KIMIA MEDISINAL P10 P11

P10 10 Des 2020, Ibu Rina

Materi : Hubungan Struktur dan Aktivitas dengan Farmakokinetikanya

PENDAHULUAN + Review

- Reseptor adalah protein, protein tersusun atas asam amino. Asam amino terdiri dari gugus karboksilat
ex amina. Amina terdiri dari gugus-gugus rantai c dsb. (campuran struktur protein atau jenis asam anino)

Contoh asam amino : glisin (struktur)

Reseptor : binding site (sisi tempat ligan masuk), didalam binding site terdapat bindig group yaitu gugus
yang ada didalam bidnig site yg bisa berinteraksi dengan ligan.

Ex yang masuk pada binding site : glisin

- Interaksiada dua

o Inter molekul
o Antarmolekoul : interaksi obat dan reseptor. Missal interaksi hidrogen.

Syarat tejadi ikatan hydrogen : ada jaraknya ada aturannya.

Misalnya: jadi membuat senyawa baru dengan memperpanjang rantai h nya/ c nya untuk
memepersempit jarak.

Interaksi hidrofobik : semua gugus yang bereaksi gugus c nya atau gugus nonpolar, dan bisa berinteraksi
saat jaraknya dekat.

Interaksi vanderwalls : tidak ada muatan, namun jaraknya berdekatan sehingga berinteraksi dan juga
gugusnya bukan gugus hidrofobik

Hidorgen fanderwall dan hidofobik : umum pada interksiobat

Semakin banyak jumlah ikatan, interaksi/ikatannya semakin kuat, semakin besar afinitas senyawa obat
dengan reseptor semakin tinggi e
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITAS DENGAN FARMAKOKINETIKA

- 3 fase aksi obat dlam tubun (oral)

1. Fase Farmasetikal : ketersediaan obat untuk dabsorpsi. Terjadi proses

penghancuran/disintegrasi.

Faktor yang mempengaruhu : bentuk sediaan, formulasi

2. Fase Faramakokinetika : apa yang dilakukan tubuh thd obat. Fase ADME

3. Fase Farmakodinamik : apa yang dilakukan obat thd tubuh -> memastikan obat berinteraksi
dengan reseptor.

- Kandidat obat memperhatikan : Interaksi obat dg reseptor – dilihat aspek farmakokinetik (ADME)

Sebab : Obat yg berinteraksi dg reseptor, belum tentu baik dalam proses ADME

Pengemabangan obat ada 2 : pengembangan kimia medisinal dan pengembangan bentuk sediaan.

ABSORPSI OBAT

- Absorpsi Obat : Rute yang dilalui obat mencapai aliran darah. Penting untuk obat-obat oral, harus stabil
dalam lambung dan stabil dalam proses metabolisme thd enzim2 dalam tubuh.
- Rancangan Obat Oral: Kepolaran baik = larut dalam GI dan darah, Lipofil = menembus membrane sel
Kecuali : ada obat yang sangat polar dengan syarat ukuran molekul kecil -> masuk ke protein
pembawa -> masuk ke dalam darah (mekanisme Pinositosis)
Pinositosis :
“LIPINSKI’S RULE OF FIVE”
- Rule of Five : Aturan praktis untuk memprediksi kandidat obat karena interaksinya baik dg reseptor
dengan memeperhatikan sifat fisika dan kimianya. Rule ini menjadi parameter dalam pengembangan
sediaan obat oral (dapat memprediksikan)
- Isi, sebagian besar obat harus :
1. Donor H tidak > 5
2. Akseptor H tidak > 10
Donor H dan Akseptor H mempengaruhi ikatan dg Reseptor -> meningktakan aktivitas
farmakologis. Jika jumlahnya berlebih -> H bersipat polar -> sangat polar -> sulit diabsorpsi
3. Berat Molekuk tidak > 500
Semakin besar BM -> sulit menembus membrane. Ideal : 100-500
4. Log P tidak > 5
Semakin besar log P -> semakin lipofilik -> absorpsi bagus, kelarutan rendah
Donor H : bermuatan (-), memberikan e
Akseptor H : bermuatan (+), menarik e
Contoh obat : tiostrepton, paromomicin, eritromicin

DISTRIBUSI OBAT

- Distrubusi obat dalam darah sangat cepat, namun dapat terhalang protein plasma.

- Obat ketika diabsorpsi bertemu albumin / protein plasma, obat menjadi tidak aktif. Obat dg keadaan
bebas bisa berinteraksi dg reseptor. Jadi ikatan obat dengan protein plasma hrs dihindari.

- Obat hancur -> menembus membrane sel diusus/ lambung -> masuk ke dalam darah -> berikatan
dengan protein plasma atau bebas -> obat bebas masuk ke dalam sel, bertemu target/reseptornya.

- Rancangan obat : tidak boleh 100% terikat protein plasma / terikat seluruhnya.. Ex. 95% terikat, 5%
bebas = bisa digunakan.

- Obat masuk ke SSP melewati sawar otak. Obat polar tidak dapat melewati sawar otak kecuali dibawa
protein plasma melalui pinositosis. Contoh : insulin, analgetik opiat

METABOLISME OBAT

- Rancangan Obat : Dapat dimetabolisme tubuh, hasil metabolisme (metabolit) tdk aktif, tdk toksik
(bioinfaktivasi dan detoksifikasi), dan lebih polar.

- Tujuan Metabolisme :

- Proses metabolisme dalam tubuh

a. M F 1 : Fungsionalisasi gugus / gugus fungsi berubah pd obat sehingga terbentuk metabolit yang
lebih polar dari senyawa induknya. Produknya menjadi substrat untuk M F 2

Reaksi : oksidasi reduksi dan hidrolis, enzimatis

b. M F 2 : Proses Konjugasi / terbentuknya kompleks konjugasi senyawa metabolit MF 1 dgn

senyawa endogen dalam tubuh (sulfat, glukoronat, asam amino, glutation, metil, asetil, air), u/
membentuk senyawa lebih polar.

Contoh bioaktivasi dan bioinativasi :

P11 17 Des 2020

Metabolisme Fase 1

- 3 mekanisme rekasi : Oksidasi, Reduksi, Hidrolisis

1. OKSIDASI : sebagain besar senyawa termasuk makanan memgalami metabolisme melalui oksidasi
- Proses oksidasi dibantu enzim (dikatalis), ada 3 jenis b/d enzim yg mengkatalisnya :

1. Oksidasi dikatalis en. Sitokrom P450

2. Oksidasi oleh flavin-containing monooksgenase.

3. Oleh enzim lain yang tdk spesifik

1. Oksidasi oleh Sitokrom P450

- Okisdasi : bil.oks naik, mengikat oksigen

- Sitokrom P450 : protein pemindah electron, mengandung gugus haem sbg gugus prostetik.
Bertanggung jawab besar pd metabolisme oksidatif sejumlah obat dan senyawa aktif dalam tubuh /
xenobiotic.

- Sitokrom P450 : saat tereduksi dan terpapar CO2, menghasilka senyawa yg memperlihatkan pita pada
l lambda 450 nm

- Mekanisme : enz cyp450 memindahkan atom O molecular ke molekul obat. (Drug H -> Drug OH)

- Gugus yang mengalami okisidasi : alkil, keton, etena (karbon jenuh), heteroatom dan inti karbon tidak
jenuh

Ex : Alkil -> alkohol -> aldehid -> asam karboksilat (lebih polar)

Polar : terjadi perbedaan momen dipol. Semakin besar perbedaanya, semakin polar. Momen dipol
dipengaruhi oleh electron bebas.

- Contoh obat : Kodein dioksidasi jadi morfin + fromaldehid.

Fenasetin diokasodasi menjadi asetaminofen + asetaldehid.

6 Metil tiopurin dioksidasi menjadi 6 merkaptopurin (prodrug antikanker)

FYI : kodein dalam dosis yg tepat sbg obat batuk, dalam dosis berlebih akan teroksidasi menjadi morfin
(lebih polar) yg efeknya berpengaruh pada kesadaran.

2. Oksidasi katalis oleh Flavin-containing monooksidase

- Monooksigenase mengandung flavin.

- Bertanggung jawab pada oksidasi gugus : nukleofilik (N), sulfur, fosfor, bukan pada atom C

3. Oksidasi oleh enzim-enzim lain

- Biasanya bekerja spesifik (thd senyawa tertentu)

- Contoh :

a. monoamine oksidase : Proses deaminasi katekolamin

b. e.dehidrogenase alkohol dan e.dehidrogenase aldehid

2. REDUKSI : hanya terjadi pada senyawa yg bergugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo.

Oot : aldehid bisa mengalami oksidasi maupun reduksi

- Gugus karbonil -> turunan alkohol

- Gugus nitro dan azo -> amin

- Gugus alkohol dan amin menjadi lebih hidrofilik

- Reduksi membutuhkan enzim kofaktor/katalis NADPH DAN NADPH

- Enzim SP450 mungkin mengkatalis beberapa reaksi reduksi

Contoh : warfarin, metronidazole

3. HIDROLISIS : golongan ester dan amida

- Dikatalis oleh : Enzim hidrolitik, peptidase, esterase, epoksida hydrolase.

- Amida terhidrolisis lebih lambat dari ester

- Ester terhidrolisi -> gol. Karboksilat + alkohol

- Amida terhidrolisis ->gol karboksilat + amina

Metabolisme Fase 2

- Senyawa hasil MF1 belum bisa dikeluarkan tubuh. Ada kemungkinan : senyawa lebih aktif (first pass
effect, prodrug), inaktif, atau menjadi toksik

- MF2 : tubuh menyempurnakan tugasnya untuk mengeluarkan senyawa tsb.

- Senyawa yang mengalami MF2 adalah metabolit hasil MF1 atau senyawa aslinya, seperti parasetamol
jika tidak teroksidasi di MF1 akan di metabolisme di MF2.

- MF2 : Reaksi konjugasi senyawa induk/senyawa asal, atau senyawa hasil metabolit MF 1 dengan
senyawa endogen tubuh (polar) spt :glukoronat, sulfat, asam amino, glutation, metil, asetil dan air,
menjadi lebih polar dan tidak toksik

- FYI : Boleh tidak mengonsumsi suplemen setiap hari? Tidak, sebab tubuh mempunyai kemampuan
metabolisme tertentu.

a) REAKSI KONJUGASI GLUKORONAT

- Reaksi konjugasi yang paling umum terjadi
- Gugus yang mengalami : Fenol, Alkohol, hidroksilamin, asam karboksilat
- Hasil : O-Glukoneida (konjugat glukoronat yg sangat polar dan tidak toksik)
- Melalui reaksi dengan UDFB
- Jalur eksresi : urin atau empedu (BM>300)
- Contoh obat : parasetamol, aspirin, kumarin, asam nicotinic, klofibrat, dapson,
b) REAKSI KONJUGASI SULFAT
- Gugus yang mengalami : fenol, alkohol, arylamin, N-hidroksi
- Reakasi : Dikatalis oleh sulfotransferase dg kofaktor 3 fosfoadenosin 5
fosfosulfat
- Hasil : - Amin primer sekunder, alkohol senkunder, fenol -> konjugat stabil
- Alkohol primer -> konjugat sulfat reaktif, toksik
- Hidroksiamina dan hidroksiamida aromatic -> konjugat tidak stabil, beracun

c) REAKSI KONJUGASI ASAM AMINO

- Gugus yang mengalami : asam karboksilat
- Reaksi : berkonjugasi dengan asam amino dg pebentukan peptide, melibatkan
glisin dan glutamin

d) REAKSI KONJUGASI GLUTATION

- Gugus yang mengalami : elektrofilik seperti epoksida, alkil halide, sulfonat, disulfida, spesies
radikal, tiol nukleofilik (gugus SH) dr glutation peptida
- Hasil : Konjugat glutation, diubah menjadi asam merkapturik
- Berperan penting dalam mendetoksifikasi racun
- Konjugat merkaptopurik cenderung nonpolar -> di ubah diempedu (emulsifikasi) -> polar
- GSH = glutation

e) REAKSI METILASI DAN ALKILASI (penambahan metil / alkil)

- Membuat senyawa memjadi ‘nonpolar’
- Gugus yang mengalami : fenol, amina, dan tiol
- Enzim yang terlibat : S adenosil metionin, asetil SCoA, ezim metil transferase-

EKSRESI OBAT
- Rute : keringat, udara (bernafas), ASI, empedu, ginjal (paling banyak)
-