Autoimun

Dorta Simamora
 Defenisi
✓ Autoimunitas → terjadi karena self antigenya dapat
menimbulkan aktivasi, proliferasi serta diferensiasi sel T
autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan
jaringan dan berbagai organ.
✓ Autoimun → Respons imun terhadap antigen jaringan sendiri
disebabkan oleh mekanisme normalnya gagal berperan untuk
mempertahankan self-tolerance Sel B, Sel T atau keduanya.
✓ Toleransi Imunologi adalah ketidakmampuan dari
sistem imunitas untuk memberikan respons (unresponsiveness)
terhadap suatu antigen dikarenakan induksi dari antigen yang
sama sebelumnya.
✓ Antigen penyebab toleransi disebut tolerogen (tolerogenic antigens).

✓ Penyakit autoimun → Setiap penyakit yang timbul dari

respon imun yang menyimpang.
• Autoantibodi : antibodi yang menyerang sel & jaringan
sehat pada individu dengan autoimunitas.
• Tes antibodi → paling umum adalah Antinuclear
Antibody Test (ANA Test)
• Autoantigen : protein yang dikenali dan dilekatkan oleh
sistem imunitas tubuh → faktor genetik dan lingkungan.
• Penyakit → manusia akibat autoantigen disebut
penyakit autoimun
Etiology of autoimmune diseases
 Etiology of autoimmune diseases

The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine 371
Journal of Internal Medicine, 2015, 278; 369–395
 Etiology of autoimmune diseases

The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine 371
Journal of Internal Medicine, 2015, 278; 369–395
Tiga fase utama penyakit autoimun
 Faktor penginisiasi autoimunitas

Menurunkan aktivasi

Mengaktivasi

Menekan
 Mekanisme yang berkontribusi
pada kegagalan self toleransi:
Model eksperimental dan studi terbatas pada manusia telah
menunjukkan :

✓ Cacat dalam penghapusan (seleksi negatif) sel T atau B atau

pengeditan reseptor dalam sel B selama maturasi sel-sel ini di
organ limfoid generatif.

✓ Fungsi limfosit T regulatornya rusak

✓ Apoptosis defektif dari limfosit matang reaktif sendiri

✓ Fungsi reseptor inhibisinya tidak memadai

 Patogenesis
Patogenesis Autoimunitas
Autoimunitas
1. Faktor genetik Hubungan faktor genetik dengan penyakit
autoimun → pengaruh MHC atau HLA

✓ Struktur molekul MHC dapat menentukan klon limfosit yang mana seleksi
negatif selama maturasi.
✓ Mulekul MHC kelas II dapat mempengaruhi aktivitas sel T regulator yang dalam
keadaan normal mencegah autoimunitas.
✓ Gen yang diasosiasikan dengan penyakit tertentu mungkin saja bukan alel HLA
tetapi suatu gen yang terletak dalam kompleks HLA.
✓ Kemiripan antara antigen mikroba dengan molekul self-MHC dapat
mengakibatkan reaksi autoimunitas setelah infeksi mikroba bersangkutan.

2. Infeksi dan kemiripan molekuler banyak infeksi menunjukkan

hubungan penyakit autoimun tertentu. Mimikri
 Patogenesis Autoimunitas
3. Sequested antigen Sequested antigen adalah antigen sendiri yang
karena letak anatominya tidak terpajan dengan sistem imun.
Pada keadaan normal, sequested antigen tidak ditemukan untuk
dikenal sistem imun → Perubahan anatomic

4. Kegagalan autoregulasi Regulasi imun berfungsi untuk

mempertahankan homeostasis.
✓ Gangguan terjadi → presentasi antigen infeksi yang
meningkatkan respon MHC, kadar sitokin rendah dan gangguan
respon terhadap IL-2.
✓ Pengawasan beberapa sel autoreaktif diduga bergantung pada sel
Ts dan Tr.
✓ Bila terjadi kegagalan sel Ts atau Tr, maka sel Th dapat dirangsang
sehingga menimbulkan autoimunitas.
Susceptibility Factors Immune regulation genes

• Increased risk associated with changes in

expression of immune regulation genes.
• Decreased expression of Fas, FasL, assoc with SLE.
• Decreased amount of Complement proteins (C1,
C2, C4) has been assoc with SLE.
 Susceptibility Factors Gender

• Increased risk associated with gender.

– e.g. Female to male ratio for
• SLE 10:1
• Multiple sklerosis 5:1
• Hashimoto's thyroiditis 4:1
• But IDDM is 1:1 and AS is 0.3:1.
 Sex-based Differences
Estrogen
✓ Causes autoimmunity (generally)
✓ Stimulates prolactin secretion (helps regulate immune
response)
✓ Stimulates the gene for CRH (corticotropin-releasing
hormone) that promotes cortisol secretion
✓ Causes more TH1-dominated immune responses
(promotes inflammation)
Testosterone
✓ can cause autoimmunity or protect against it
14
Sex and
autoimmunity
Roles of sex
hormones?

Fluctuation of hormone
levels??
Respon patologis pada autoimun → ETIOLOGY
Kronis → biasanya irreversible
Insidens: 5%-7% populasi → tertinggi pada wanita & meningkat
pada menua.

Faktor yang berkontribusi pada autoimunitas

- Internal → terkait dengan HLA, polimorfisme pada gene
sitokin, defek pada gen regulator apoptosis, polimorfisme gen
pada TCR, H immunoglobulin chains, terkait dengan
imunodefisiensi (cacat pada imunitas sistem), faktor hormonal,

- External → infeksi, stres melalui aktivasi aksis neuroendokrine,

dysbalance pada hormon, obat obatan (korticosteroid), ionisasi
dan modifikasi pada autoantigen, pengaruh lingkungan
(merokok, mikroorganisme, polutan, kimia)
AD melibatkan sel T diri reaktif
Induksi AD hampir selalu karena dipicu Sel T CD4+ autoreaktif
 Hormones
• Females are much more likely to develop
autoimmune illness
• Rise in hormones associated with pregnancy may
even cause abortion of the fetus (RSA)
• Endometriosis and preeclampsia are both thought to
be autoimmune in nature

Hypothesis: estrogen response

elements (EREs) in several genes
 Pola infeksi dan perkembangannya pada autoimun.

Abbas et al. 2018

 MOLECULAR MIMICRY
Defenisi:
Penentu agen infeksi → mimikri antigen host, dan memicu
klon sel T diri reaktif menyerang jaringan inang
Contoh:
✓ Stromal keratitis → Herpes simplex virus type I
✓ Rheumatic fever→ disebabkan kelompok A streptococcus
✓ SLE → Epstein-Barr karena reaktif silang dengan antigen
nuclear.
✓ Lyme artrhritis → Borrelia burgdorferi reaktif dengan LFA-1
(lymphocyte function antigen-1)
Rheumatic fever → contoh klasik molecular mimicry

Molekul mimicry : cross reactivity between pathogen and self antigen

 Klasifikasi penyakit autoimun
➢ Sistemik (distribusi autoantigen yang dikenali) → pada
beberapa organ jaringan.
Autoimunitas diarahkan terhadap antigen yang hadir di
banyak tempat yang berbeda dan melibatkan beberapa
organ → SLE
➢ Organ spesifik – autoimunitas diarahkan terhadap satu
organ tertentu (fungsi) → IDDM, Tiroid
➢ Organoleptik → Kedua duanya dapat tumpang tindih.
Terutama pada satu organ tapi mempengaruhi organ
yang lain → (usus besar, celiac disease, AI hepatitis,
pulmonary fibrosis)
 SYSTEMIC AUTOIMMUNE DISEASES

• Systemic lupus erythematosus

• Rheumathoid arthritis
• Sjögren‘s syndrome
• Dermatopolymyositis
• Systemic sclerosis
• Mixed connective tissue disease
• Vasculitis
 Klasifikasi penyakit autoimun
1. Antibody Mediated
Ab yang dihasilkan oleh satu sel mengikat Ag → reaksi kompleks
imun pada sel atau jaringan
• Autoimmune Hemolytic Anemia
• Myasthenia Gravis
• Graves’ Disease
• Rheumatic Fever
2. Immune-mediated → MHC
3. T-cell mediated
 Autoimmune Hemolytic Anemia
• Antigen diri : RBC
• Dapat terkait dengan SLE systemic lupus
erythematosus .
• Mekanisme antibodi memediasi destruksi
– Opsonization dan pencernaan makrofag.
– Complement cascade dan lisis pada RBC.
• Also the principal mechanism for thrombocytopenic
purpura.
 Myasthenia Gravis (MG)
• Ag diri: kehadiran Acetylcholine Receptor (AChR) pada
neuromuscular junction
• Women in late 20s / Men in their 50’s
• Prevalence in the US is estimated at 14/100,000
population, approximately 36,000 cases
• Thymus: hypertrophy, 10% → thymoma (ca Thymus)
• HLA class II
• Blood test, Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor
(edrophonium) used for diagnosis
 Miastenia Graves
• Changes in motor endplate:
– Antibodi akan berikatan dengan komplemen
– Respon inflamasi.
– Destruksi pada serabut saraf membentuk lekukan
kompleks pada terminal cabang saraf (and AChR
(reseptor asetilkolin).
– Antibodi akan memblok kation reseptor saluran
dan mencegah propagasi potensial aksi
 Graves’ Diagnosis
• Blood test:
– T3 and T4 are markedly elevated
– TSH levels are low or absent.
– Serum Ab detection
– Goiter
 Rheumatic Fever
• Self Ag: Cardiac proteins
• Infeksi pharyngeal dari kelompok A streptococci.
• Arthritis, carditis, chorea, s.c. Nodules.
– Penyebab utama kerusakan katub kronis
• Progressif penyakit jantung ditemui di banyak,
namun di negara maju → lebih rendah
• Molecular mimicry.
2. Immune-mediated inflammatory diseases

✓Penyakit kronis dengan inflamasi, sering disebabkan

oleh kegagalan dari toleransi atau regulasi.
▪ RA, IBD (Inflammatory_bowel_disease = peradangan
usus), Multiple sklerosis, Psoriasis , pada penduduk.
▪ Mempengaruhi 2-5 % dari penduduk, kejadiannya
terus meningkat.
✓Diduga disebabkan respon imun terhadap antigen
sendiri ( autoimmunity ) atau antigen mikroba →
penyakit crohn
✓Diduga disebabkan oleh sel T dan Antibodi.
✓Bisa terjadi secara sistemik atau organ-specific.
 2. Immune-mediated diseases
Penyakit imunologi cenderung kronis dan mengabadikan
diri, karena :
✓Pemicu sering tidak dapat dihilangkan. (antigen diri ,
mikroba komensalisme) .
✓Sistem kekebalan tubuh berisi banyak amplifikasi yang
membangun agar mekanisme berfungsi normal yang
bertujuan untuk mengoptimalkan kemampuan
memerangi infeksi.
✓"Epitop menyebarkan"
 2. Immune-mediated diseases

Sifat penyakit terutama ditentukan oleh respon

imunitas
✓ Respon Th 1: inflamasi, autoantibody;
menghasilkan penyakit autoimun .
✓ Respon Th 2: IgE + eosinophil-mediated →
reaksi alergi .
✓ Respon Th 17: ( akut dan kronis ? ) inflamasi
meningkatkan pengenalan dalam imunitas
mediated penyakit.
 Subsets of CD4+ T cells

✓Secara dominan sel T subset menentukan penyakit vs

proteksi.
- Banyak penyakit autoimun dan alergi berhubungan
dengan ketidakseimbangan sel T subset.
✓Sitokin dan faktor transkripsi terlibat dalam
diferensiasi sel T naif.
 Regulatory T cells

✓ Beberapa penyakit autoimun → menyebabkan

kecacatan, terjadi ketika fungsi T regs atau sel
efektornya resisten, atau terjadinya supresi oleh
T regs.

✓ Tujuan terapi: induksi selektif atau aktivasi

siklosforin berkurang dalam penyakit-penyakit
yang kebal.
Kompleks histokompatibilitas utama (MHC)
✓ HLA DR2 sangat berkorelasi positif dengan Systemic
Lupus Erythematosus , narkolepsi dan multiple
sclerosis , dan berkorelasi negatif dengan tipe DM 1.
✓ HLA DR3 berkorelasi kuat dengan sindrom Sjögren ,
myasthenia gravis , SLE , dan Jenis DM 1.
✓ HLA DR4 berkorelasi dengan asal-usul rheumatoid
arthritis , tipe 1 diabetes mellitus , dan Pemfigus
vulgaris .
✓ Yang paling menonjol dan konsisten adalah hubungan
antara HLA B27 dan ankylosing spondylitis .
 SLE
• Antigen diri: ssDNA, dsDNA, nucleohistones.
– Penyebab:
• Genetic predisposition → stres berlebihan, penggunaan obat
perubahan hormonal
• Environmental causes → sinar matahari, UV dari lampu
• Drug interactions.
• Response to nuclear proteins.
• Normal: IgM; SLE: IgG.
• Antigen seluler yang terekpose selama apoptosis akan
merangsang respon imun
– Peningkatan ekspresi Fas pada sel B atau T.
– Sinar matahari → keratinocytes.

ssDNA = single stranded, dsDNA = double stranded,

Nucleohistones → faktor penting dalam struktu kromosom dan gtranskripsi gen.
 SLE Incidence

• 1 / 1,000 white persons

• 1 / 250 black women
• Kesesuaian
– 25% monozygotic twins
– 1-2% dizygotic twins
 SLE Complications
• Musculoskeletal: osteoporosis, joint pain.
• Dermatologic : malar rash, photosensitivity.
• CNS : psychosis, kejang.
• Hematological: anemia.
• Renal failure (complex deposition).
• CV: antiphospholipid Antibodi → hypercoagulability.
– Lupus anticoagulant, anticardiolipin Antibodi.
– Thrombosis, thrombocytopenia, keguguran.
Gambaran klinis SLE
Goopasture Sindrom
Polyartritis nodosa

Bullous
Sistemik sklerosis

Multiple sclerosis

Pempigus
Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (IDDM)

• Self Antigen: insulin-secreting -islet cells of pancreas

• Type I, Juvenile-onset.
• HLA DR3 and DR4.
• Antibodi, T cells, adhesion molecules,  serum cytokine
inhibitors, ekspresi sitokin berkelanjutan.
- TNF-, IFN-, IL-1.
• Symptoms:
–  insulin → metabolisme glukosa yang abnormal →
ketoacidosis, haus, polyuria, gangguan penglihatan.
• Tahap akhir: progressive atherosclerotic vascular lesions
→ obstruksi pada arteri, gagal ginjal dan kebutaan
 3. PENYAKIT dimediasi oleh T SEL
• Sistemik penyakit autoimun
*
– Rheumatoid arthritis
*
– Sistemik sclerosis → penyakit jaringan ikat yang tidak diketahui
penyebabnya ditandai oleh fibrosis kulit & organ visceral serta
kelainan mikrovaskuler
*
– Sjogren syndrome
• Organ-spesifik penyakit autoimun
– Tipe 1 diabetes mellitus
– Multiple sclerosis → penyakit sistem saraf yang mempengaruhi
otak dan sumsum tulang
• Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksi
terhadap antigen mikroba
– Penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis)
– Inflamasi myopathies →gangguan endokrin, gangguan metabolik,
infeksi otot atau inflamasi : obat-obatan karena Mutasi dalam gen
 PENYAKIT AUTOIMUN MENURUT MEKANISME
1. Melalui autoantibodi autoantigen
Ex : AIHA, ITP, Grave, Hashimoto, miksedema primer,
miastenia gravis, seliak
2. Melalui antibodi dan sel T → terbentuk kompleks imun
Ex : RA dan LES (sistemik), Sindrome Sjogren, guillain
bare, miastenia gravis, grave, DM, hashimoto, ITP,
pemfigus, dermatomiositis (organ)
3. Melalui kompleks antigen-antibodi
Ex : LES, miastenia gravis, DM tipe I, sklerosis multipel
4. Melalui komplemen
Ex : LES
 Examples of Organ Specific
Lungs of a patient with
Goodpasture’s

Vitiligo

Hashimoto’s disease Graves-Basedow´s disease

(thyroiditis) Graves-Basedow´s disease

- hyperfunction of thyreoid,
hypofunction of thyreotoxicosis
thyreoid - autoantibodies against TSH
receptor
 HASHIMOTO’S THYROIDITIS
Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan
keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter)

a. Gbr kelenjar tiroid normal sel epitel folikularnya berbentuk seperti kubus
b. Hashimoto’s thyroiditis limfositnya mengalami infiltrasi
 Penyebab Kegagalan Imun :

▪ Genetik → HLA
▪ Defisiensi metabolisme dan biokimia
▪ Defisiensi vitamin dan mineral
▪ Gangguan embriogenesis
▪ Penyakit autoimun
▪ Defisiensi imun didapat
• Michael D. Rosenblum, Kelly A. Remedios, and
Abul K. Abbas. Mechanisms of human
autoimmunity. The Journal of Clinical
Investigation Vol/125/6 June 2015
• Abbas et al 2018. Cellular and molecular
Immunology. Elsevier
God bless You all...