TinjauPasal 

disfungsi sistempencernaan pada cystic fibrosis: Tantangan untuk terapi nutrisi 

Li Liseorang,Shawn Somerset b,* 
Sekolah Kedokteran, Griffith Institute Kesehatan, Griffith University, Brisbane, Queensland, Australia b School of Allied Health, Fakultas Ilmu Kesehatan, Australian Catholic University, Brisbane, Australia 

articleinfo 

Pasal sejarah: Diterima 17 April 2014 Diterima 28 Juni 2014 Tersedia online 19 Juli 2014 

Kata kunci: Cystic fibrosis Gut mikrobiota Malabsorpsi pencernaan yang buruk 
abstrak 

Cystic fibrosis dapat mempengaruhi pencernaan makanan dan penyerapan nutrisi. Mutasi yang mendasari gen cystic fibrosis regulator trans-membran
menghabiskannya cystic fibrosis regulator trans-membran fungsional pada permukaan sel epitel yang melapisi saluran pencernaan dan organ terkait, di mana Cl -
sekresi dan sub- sequently sekresi air dan ion lain yang terganggu . Hal ini mengubah sekresi pH dan dehidrasi yang mengendapkan dan menghalangi lumen,
menyebabkan peradangan dan akhirnya degradasi pankreas, hati, kantong empedu dan usus. Kondisi terkait termasuk insufisiensi eksokrin pankreas, gangguan sekresi
bikarbonat dan asam empedu dan pembentukan lendir yang menyimpang, umumnya mengarah pada pencernaan dan malabsorpsi, khususnya lemak dan vitamin yang
larut dalam lemak. Terapi penggantian enzim pankreas digunakan untuk mengatasi kekurangan ini. Kerentanan lipase pankreas terhadap inaktivasi asam dan
enzimatik dan penurunan ketersediaan empedu sering menghambat kemanjurannya. Sikat aktivitas enzim pencernaan perbatasan dan penyerapan disakarida dan asam
amino tertentu menunggu klarifikasi. Komplikasi lain yang dapat berkontribusi pada pencernaan / malabsorpsi termasuk pertumbuhan bakteri usus kecil, disfungsi
otot melingkar enterik, lendir usus abnormal, dan radang usus. Namun, ada beberapa bukti bahwa enzim pencernaan lambung, mikroflora kolon, koreksi kelainan
asam lemak menggunakan diet n - 3 suplementasi asam lemak tak jenuh ganda dan biomarker usus yang muncul dapat melengkapi manajemen nutrisi pada fibrosis
kistik. 
© 2014 Editrice Gastroenterologica Italiana Srl Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang. 

1. Pendahuluan 

Cystic fibrosis (CF) adalah kondisi resesif autosom yang disebabkan oleh mutasi gen cystic fibrosis trans-membrane regulator (CFTR).
Konsekuensinya adalah defisiensi atau tidak adanya protein CFTR fungsional pada membran apikal sekretori dan sel epitel serap dalam beberapa
organ di seluruh sistem pencernaan [1]. Tidak adanya protein CFTR fungsional menonaktifkan gerakan trans-epitel Cl- ion melalui Cl CFTR
terkait- saluran, yang biasanya mendorong sekresi ion cairan dan lainnya [2].Dehidrasi berbagai sekresi (misalnya lendir) di lokasi yang terkena
dampak terjadi, sehingga terjadi pengendapan sekresi dan penyumbatan intra-duktus, peradangan, fibrosis dan akhirnya kerusakan pada organ,
terutama di hadapan enzim pencernaan 

∗ Penulis yang sesuai di: School of Allied Health, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Katolik Australia, Brisbane, 1100 Nudgee Road, Banyo, Queensland 4014, Australia. Tel .: +61 7 3623 7183. 
Alamat email: li.li14@griffithuni.edu.au (L. Li), shawn.somerset@acu.edu.au (S. Somerset). 
[3]. Meskipun manifestasi yang tepat adalah spesifik-situs, patofisiologi umum dijelaskan di atas. 
Sejumlah penelitian tentang tantangan tunggal atau ganda dalam sistem pencernaan CF telah dipublikasikan. Ulasan ini bertujuan untuk
mengintegrasikan manifestasi dan komplikasi CF di seluruh sistem pencernaan dan perubahan dalam pencernaan makanan dan penyerapan nutrisi
untuk menyoroti potensi dampak pada akuisisi nutrisi dan status gizi pada CF. 

2. Faktor-faktor yang mempengaruhi pencernaan dan penyerapan 

2.1. Manifestasi pankreas CF dan maldigestion lipid dan malabsorpsi. 

Meskipun lokasi anatomis exo-gastrointestinal, pankreas adalah organ utama yang bertanggung jawab untuk pencernaan karbohidrat, protein dan
lipid melalui sekresi berbagai enzim pencernaan ke dalam duodenum [4]. Enzim ini terutama termasuk amilase pankreas, protease, lipase dan
colipase. Sel asinar pankreas mengeluarkan enzim pencernaan pankreas yang tidak aktif ke dalam asinar lumen, yang meluas ke saluran pankreas
[3,5]. 

http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2014.06.011 1590-8658 / © 2014 Editrice Gastroenterologica Italiana Srl Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang. 
jou rnal h om epage: www.elsevier.com/locate/dld 
Penyakit Pencernaan dan Hati 46 (2014) 865–874 

Daftar isi tersedia di ScienceDirect 

Digestive dan Penyakit Hati 

866 L. Li, S. Somerset / Pencernaan dan Penyakit Hati 46 ( 2014) 865–874 

Duktus terdiri dari sel duktus yang menghasilkan bikarbonat (HCO3-) yang diinduksi oleh cAMP untuk membuat basa dan melarutkan sekresi asinar
dan menetralkan asam lambung dalam lumen duodenum [6,7]. 
Cystic fibrosis regulator trans-membran biasanya sangat diekspresikan di pankreas, terutama di saluran interkalasi kecil yang menghubungkan
asinus [7]. Defisiensi CFTR fungsional dalam CF dengan demikian menyebabkan penurunan sekresi sel duktus Cl -, air dan HCO3-, yang juga menurunkan pH
[3,5]. Sekresi terkonsentrasi menyebabkan pelebaran dan obstruksi saluran, terutama di hadapan makromolekul [3] seperti enzim pencernaan tidak aktif.
Pencernaan dan netralisasi kandungan duodenum yang asam terhalang oleh sekresi ditekan dari enzim pencernaan pankreas dan HCO3-. PH duktal lebih
rendah juga dapat merusak pancre- ATIC epitel [4,8].Bentuk tidak aktif trypsin (trypsinogen) tetap tidak aktif hanya dalam lingkungan alkali normal dari saluran
pankreas. Sekresi duktus HCO3- berkurang dengan adanya trypsin [8]. Kerusakan ireversibel pada sel asinar dan fibrosis yang timbul dari obstruksi luminal
dan aktivasi prematur protease pankreas karena menurunkan pH semakin mengurangi sintesis dan eksositosis enzim pencernaan pankreas dan
HCO3- [9]. Resultaninsufisiensi eksokrin pankreas (PI) adalah penyebab utama dari pencernaan dan malabsorpsi di CF(Gambar.1) [10].Manestasi
klinis PI terjadi ketika kurang dari 5-10% dari enzim prandial normal diproduksi [4,9,10]. Pelepasan enzim pankreas sebagai respons terhadap
nutrisi (khususnya trigliserida yang tidak tercerna) dapat terjadi pada PI sedang [10]. Namun, prevalensi PI dalam CF masih mendekati 85-90% di
seluruh dunia, sebuah insiden yang meningkat dengan usia [3,5,11-13]. 
Faktor-faktor lain yang berkontribusi terhadap PI juga telah dilaporkan (Gbr. 1). Korelasi dengan mutasi CF50 F508 sangat kuat [5].
Ketidakseimbangan membran fosfolipid dalam sel pankreas juga dapat berkontribusi terhadap patogenesis [5]. Model murine dari CF telah
didemonstrasikan asam arakhidonat (AA) tingkat membran-terikat meningkat pada pankreas dibandingkan dengan kontrol [14,15].Tingkat asam
docosahexaenoic (DHA) yang terikat membran mungkin meningkat atau tidak berubah. Penggabungan berlebihan AA bukan DHA ke fosfolipid
membran dapat mempengaruhi fluiditas membran dan dengan demikian permeabilitas terhadap ion seperti Cl- dan HCO3- dan air [5]. Mengurangi produksi
DHA dan meningkatkan sintesis docosapentaenoate, prekursor DHA, telah diamati dalam fosfolipid pankreas total dalam model murine CFTR-
knockout [16]. Profil abnormal asam lemak esensial (EFA) telah diindikasikan dalam jaringan manusia CF dan plasma [15,17]. Namun, relevansi
penyelidikan sampai saat ini tetap tidak pasti karena profil asam lemak dapat bervariasi antara spesies fosfolipid yang berbeda terkait dengan
domain membran spesifik [16,18]. Juga, aktivitas 5 desaturase, penting dalam sintesis AA, lebih tinggi pada murine daripada pada model manusia
[18]. Latar belakang genetik, diet, usia dan jenis kelamin model CF CF juga dapat mempengaruhi status EFA dalam jaringan, termasuk pankreas
[17,19]. Dengan demikian, hubungan antara membran fosfolipid dan PI [5] perlu diselidiki lebih lanjut. 
Dampak PI pada pencernaan dan penyerapan bervariasi sesuai dengan makronutrien [4]. Individu dengan pankreatitis kronis (dan berkurangnya
output enzim pankreas akibatnya) dapat menyerap sekitar 90% dari beban karbohidrat dibandingkan dengan 80% pada partikel sehat dengan
amilase yang dinonaktifkan [4], menyiratkan bahwa pencernaan karbohidrat dan penyerapan mencapai tingkat yang wajar dalam CF dengan PI
[4].Namun, karena produk fermentasi mikroba karbohidrat-drate mengerahkan tekanan osmotik yang lebih tinggi, gejala seperti distensi perut,
perut kembung dan diare dapat hadir karena kelebihan karbohidrat yang tidak tercerna, bersama dengan perubahan status gizi [4]. Pencernaan
protein juga tampaknya cukup dikompensasi, baik dalam model babi dan pada manusia dengan PI [4]. Sebaliknya, pencernaan lipid terganggu
secara signifikan pada CF dengan PI, menyebabkan steatorrhoea pada pasien yang tidak diobati. Masalah yang terakhir ini disebabkan oleh
kerentanan lipase pankreas terhadap 
pH rendah, kadar asam empedu yang rendah dan proteolisis oleh chrymycrypsin pankreas [5,10,20]. Selain itu, lipase lambung tampaknya hanya
mampu membebaskan 10-30% asam lemak dari emulsi lemak [4]. Dengan demikian, pencernaan dan malabsorpsi terjadi terutama dengan lipid
diet dan karenanya vitamin yang larut dalam lemak pada sebagian besar individu dengan CF jika tidak diobati. Oleh karena itu adalah praktik
umum untuk melengkapi individu dengan CF dan PI dengan enzim pankreas eksogen, yang disebut terapi penggantian enzim pankreas (PERT),
dan dosisnya disesuaikan dengan kadar lemak makanan atau makanan enteral daripada protein atau karbohidrat [9, 12,21-23]. 

2.2. FAKTOR-FAKTOR 

YANG MEMPENGARUHI KESEHATAN PERTANYAAN Tujuan dari PERT adalah untuk mengkompensasi maldigestion dan mal-
penyerapan nutrisi dalam duodenum dengan pengiriman enzim pankreas aktif yang cukup ke dalam duodenum dengan makanan yang dikonsumsi
[21]. Meskipun ada banyak pilihan perawatan yang tersedia [24], hasil klinis dari PERT dapat dikompromikan [12] karena faktor-faktor seperti
pelepasan enzim dari lapisan enterik tahan asam mereka yang tidak bersamaan dengan kedatangan chyme di usus kecil. - tine (SI) [9]. Variasi
komposisi dalam persiapan dan pelapisan enzim, ukuran partikel enzim, GI transit, dan rasio enzim untuk konten lemak makanan dapat semua
berkontribusi [9,10,12].Faktor-faktor lain termasuk hyperacidity di perut / SI dan motilitas GI abnormal (Gbr. 1). 
Pada pH di bawah 6,0, enzim PERT tetap tidak aktif karena lapisan tahan asam yang mencegah enzim dari denaturasi [25]. PH lambung dan SI
sangat penting dalam waktu dan lokasi pelepasan enzim [25]. Dampak CF terhadap pH lambung masih belum jelas. Berbagai karakteristik telah
diamati, termasuk peningkatan basal dan / atau sekresi asam lambung yang diinduksi secretagog [26] dan pra dan pascaprandial [25], serta gas
interdigestive, pH [27], mirip dengan kontrol sehat . Tingkat keparahan penyakit paru-paru atau steatorrhoea dan tingkat sekresi asam tampaknya
tidak berkorelasi [26]. Status berat pasien CF dapat menjelaskan beberapa ketidakpastian ini, karena tingkat sekresi asam dihitung relatif terhadap
berat badan [25]. Demikian pula, peran CFTR dalam sekresi asam lambung tidak sepenuhnya jelas. Sekresi asam lambung yang diinduksi
Secretagogue dalam model murine CF dapat sangat ditekan oleh inhibitor spesifik CFTR [28,29], menyiratkan bahwa saluran CFTR berperan
dalam sekresi asam lambung dengan mengganggu saluran ion atau transporter lainnya [28]. Ini sejajar dengan pengamatan awal bahwa ekspresi
CFTR sepanjang saluran GI pada manusia dewasa rendah di seluruh mukosa lambung, termasuk sel parietal [7]. Oleh karena itu, CFTR mungkin
tidak dominan Cl- channel yang terlibat dalam sekresi asam lambung, meskipun peran regulasi dalam sekresi lambung tidak dapat diabaikan.
Selain itu, sekresi lambung HCO3-, yang mungkin mempengaruhi pH lambung, jarang diselidiki. Sebuah studi tunggal melaporkan lambung
HCO3- sekresi CF sebanding dengansehat kontrol [27]. Dengan demikian, pH lambung mungkin normal dan mungkin tidak mempengaruhi pelepasan enzim
PERT dalam SI. Namun, investigasi lebih lanjut untuk mengkonfirmasi status pH lambung dan mengklarifikasi peran CFTR dalam sekresi asam
lambung dalam CF lebih lanjut dapat membantu meningkatkan kemanjuran PERT. Memang, meningkatkan pH dalam SI proksimal dengan
menekan sekresi asam lambung atau pemberian HCO3- dengan PERT telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian untuk meningkatkan efikasi PERT
[21,30-33]. 
Hiperasiditas pada SI dapat berhubungan dengan berkurangnya HCO3- sekresi mukosa usus, pankreas, hati dan kandung empedu di mana CFTR
fungsional tidak ada. Pengosongan isi lambung ke dalam duodenum [34] menstimulasi HCO3- sekresi dari kelenjar sub-duodenum mukosa(Brunner), epitel crypt
epitel usus dan sistem duktus hati dan pankreas [35]. Alkali HCO3- sekresi kaya menetralkan chyme asam di duode- num [34].Mengumpulkan bukti menunjukkan
bahwa CFTR terlibat dalam Cl-/ HCO3- pertukaran dan karenanya HCO3- sekresi di duode- num [36,37],pankreas [5,6] dan hati [38].Ini juga didukung oleh 
Gambar. 1. Representasi skematis dari insufisiensi pankreas dan faktor-faktor yang mempengaruhi terapi penggantian enzim pankreas dan pencernaan dan penyerapan lipid.
CFTR: regulator trans-membran fibrosis kistik; PERT: terapi penggantian enzim pankreas; PI: insufisiensi eksokrin pankreas; SI: usus halus. 

distribusi CFTR ke seluruh sistem pencernaan yang terungkap dalam biopsi tikus dan manusia [7,39]. Lokasi yang relevan termasuk kelenjar
duodenum Brunner, sel crypt, sel duktus di pankreas dan hati, dan sel epitel sepanjang lumen kandung empedu yang mengeluarkan HCO3-. Akibatnya,
di CF mana CFTR fungsional tidak ada, HCO3- konten dalam duodenum berkurang dan mungkin gagal untuk menetralkan kandungan asam lambung [40,41].Ini dianggap
bertanggung jawab atas pH yang lebih rendah dalam duodenum CF dibandingkan dengan kontrol yang sehat [42,43]. Di hati dan kantong
empedu, HCO3- dan cairan disekresi melalui atau dimediasi oleh CFTR untuk membuat basa dan hidrat empedu [7,38,44]. Modifikasi empedu ini
terhambat dalam 
CF, kemungkinan dimediasi oleh ATP, yang biasanya diatur oleh CFTR fungsional [38,44,45]. Selanjutnya, volume dan pH aliran empedu
berkurang, menambah hiperasiditas duodenum. Memang, pH duodenum basal pada CF sekitar 5,0 (lih. 6,0 pada kontrol sehat) [25].
Perbedaannya bahkan lebih besar pascabencana (rata-rata pH 3,6, lih. 5-7).Hiperasiditas dalam duodenum menghambat efikasi PERT dengan menghambat pelepasan dan / atau
aktivitas enzim pankreas [42]. Lapisan enterik memungkinkan pelepasan enzim pada pH> 5,0 [9,25,46]. PH duodenum rendah cenderung
menghambat pembubaran lapisan tahan asam dan akibatnya menunda atau bahkan menghambat 

L. Li, S. Somerset / Penyakit Pencernaan dan Hati 46 (2014) 865-874 867 

868 868 L. Li, S. Somerset / Penyakit Pencernaan dan Hati 46 (2014) 865-874 

pelepasan enzim sampai chyme telah melewati situs-situs penyerapan utama dalam duodenum dan jejunum [42,46]. Lingkungan asam juga secara
nyata mengurangi aktivitas PERT (kisaran pH optimal 7-9) [9,47-49]. Akibatnya, pH rendah dalam duodenum CF mengurangi nilai terapeutik
dari PERT dalam memperbaiki pencernaan dan mal-absorpsi. 
Status pH dan karenanya tindakan PERT dalam jejunum CF kurang jelas. Meskipun nilai pH jejunal normal (5,5-6,5) telah diamati, nilai pH <5
juga telah dilaporkan [25,50], menunjukkan bahwa efikasi PERT dapat dikompromikan dalam beberapa kasus meskipun ekspresi CFTR jejunal
yang relatif normal dalam CF [7]. 
Di ileum, status pH mungkin tidak berubah dalam CF [25,50], tetapi pengaruhnya terhadap efikasi PERT masih belum jelas. Pola ekspresi CFTR
ileum menyerupai duodenum dan jejunum, selain mamadai distribusi terisolasi dari sel dengan ekspresi CFTR tinggi [7].Namun, relevansinya
dengan status pH ileum pada CF menunggu investigasi. PH rata-rata 7,23 di terminal CF ileum telah dilaporkan [25,50], dalam kisaran pH
optimal untuk pelepasan dan aktivasi enzim PERT. CF ileum Status pH tersebut dapat dijelaskan secara in vitro di mana HCO3- sekresi tampaknya dimediasi
oleh Cl-/ HCO3- exchang-, ers  selain CFTR [51].Namun, pengaruh status pH ileum pada khasiat PERT serta pencernaan dan penyerapan dalam CF
memerlukan evaluasi. 
Motilitas gastrointestinal juga dapat diubah dalam CF, mempengaruhi efikasi PERT [42]. Investigasi ke motilitas puasa dari IG atas pada CF
telah menunjukkan hasil yang bervariasi [27,52]. Tingkat pengosongan lambung post-prandial dapat meningkat [53,54] atau terganggu pada CF
[52,55]. Satu studi mengamati pengosongan lambung tertunda pada sepertiga orang dewasa dengan CF [55]. Berbagai perbedaan ini mungkin
disebabkan oleh variasi metodologis. Sebagai contoh, peningkatan tingkat pengosongan lambung terdeteksi dalam penelitian yang menggunakan
skintigrafi [53,54], sedangkan penurunan tingkat diamati dalam studi menggunakan pendekatan pengukuran lain [52,55]. Kandungan makronutri
dari makanan, khususnya kadar lemak, juga dapat memodulasi fungsi motorik gastrointestinal termasuk pengosongan lambung [56]. Namun,
kandungan kalori dan makronutrien dari makanan uji sering tidak ditentukan dalam penelitian ini. Pengosongan lambung yang tertunda dapat
berkorelasi dengan paparan empedu total esofagus yang tinggi [55], yang dapat terjadi pada CF [57]. Motilitas lambung juga dapat dipengaruhi
oleh sekresi gas total, yang dapat dikurangi dalam CF [27,58], sehingga meningkatkan viskositas dan konsentrasi elektrolit [58]. Peningkatan
viskositas CF musin lambung muncul dari peningkatan kadar asam lemak terkait dan kovalen [59]. Viskositas total konten lambung dapat
mengubah motilitas lambung dan tingkat pengosongan, yang mempengaruhi pengiriman PERT dan karenanya pencernaan dan penyerapan nutrisi
dalam CF dengan PI [42]. Dengan demikian, perubahan motilitas lambung, dikombinasikan dengan hiperakiditas menentukan efikasi PERT. Ini
pada gilirannya memiliki konsekuensi penting untuk pencernaan dan penyerapan CF, khususnya lemak dan vitamin yang larut dalam lemak. 

2.3. Faktor-faktor lain yang mempengaruhi pencernaan dan penyerapan lipid. 

Hiperasiditas dalam duodenum CF dapat memperburuk peradangan pankreas [35] dan karenanya PI. Hiperasiditas duodenum menyebabkan
HCOpankreas yang berlebihan3- sekresi pada tikus KO CFTR, yang mengarah pada pengaturan stres pankreas dan gen inflamasi [35]. Ekspresi CFTR di usus
proksimal lebih tinggi pada murine daripada pada tikus atau model manusia [60], sedangkan yang sebaliknya terlihat pada pankreas [7,35]. Jadi,
apakah hiperasiditas duodenum memperburuk peradangan pankreas dan berkontribusi terhadap PI pada CF manusia perlu diklarifikasi. 
Hiperasiditas dalam duodenum CF juga dapat memicu empedu [61]. Ini dapat menghambat pembentukan misel, dan karenanya penyerapan lipid
oleh mukosa usus [62], ketika konsentrasi asam empedu duodenum turun di bawah konsentrasi misel kritis [61]. Pra-presipitasi garam empedu
juga dapat mengurangi total empedu [61] ketika hati 
tidak dapat sepenuhnya mengkompensasi kehilangan berlebihan melalui sirkulasi enterohepatik [62]. Kehilangan ini diperburuk ketika protein
yang tidak diserap dan lipid netral mengikat garam empedu. Akibatnya, pencernaan dan malabsorpsi lipid diperburuk oleh hiperasiditas pada
duodenum CF dan oleh kurangnya lipase karena PI (Gambar 1). 
Pencernaan dan penyerapan lipid dalam CF dapat dihambat oleh berkurangnya resorpsi asam empedu (Gbr. 1). Sebagai situs utama untuk tion
empedu garam resorp-, terminal ileum memiliki aktif Na-empedu sistem garam co-transport yang sangat efisien [62].Tingkat sintesis garam
empedu harian adalah 0,2-0,4 g. Oleh karena itu, setiap kehilangan kronis yang melebihi jumlah ini dapat menguras kolam garam empedu,
menghambat pembentukan misel dan secara substansial berkontribusi pada pencernaan lemak dan malabsorpsi [63] terlepas dari fungsi pankreas
eksokrin. Hingga 50% lemak makanan bisa hilang dalam feses tanpa adanya empedu. Dalam CF, pengurangan penyerapan asam empedu sering
terjadi. Penyebabnya tampaknya multifakto, termasuk defek primer pada mukosa ileum CF [64] dan peningkatan pembentukan misel karena
adanya lipid yang tidak tercerna dan tidak terserap dalam ileum [65]. Satu studi pada orang dewasa dengan CF, bagaimanapun,
mengesampingkan peran lemak intraluminal, bersama dengan pertumbuhan bakteri usus kecil [66]. Korelasi antara ekskresi asam empedu (dan
karenanya resorpsi garam empedu) dan kadar lemak tinja (mewakili kadar lemak luminal) serta ekskresi nafas hidrogen (menunjukkan
pertumbuhan bakteri usus kecil) belum diamati. Sebagai gantinya, defek mukosa karena lendir yang menebal dan peran regulasi negatif CFTR
dalam resorpsi asam empedu ileal telah diusulkan [67]. Kerusakan mukosa sekunder akibat penuaan dapat menekan penyerapan asam empedu
[63]. Meskipun bayi dengan CF memiliki tingkat penyerapan asam empedu yang mirip dengan bayi non-CF, usia yang lebih tua dari kontrol
mungkin telah mempengaruhi hasil, karena model hewan menyiratkan bahwa penyerapan asam empedu meningkat dengan usia selama masa bayi
[63]. Meskipun mekanisme yang belum dikonfirmasi, penyerapan asam empedu dalam CF tampaknya terganggu di ileum, di mana sebagian
besar asam empedu harus diserap kembali dan didaur ulang ke kolam garam empedu. Peningkatan kehilangan feses garam empedu juga telah
dianggap berasal dari pH menurunkan aliran empedu akibat penurunan HCO 3- sekresi [45].Namun, kehilangan empedu feses mungkin tidak terkait dengan
malabsorpsi lemak pada model CF murine [68]. Sejauh mana gangguan penyerapan dan peningkatan kehilangan empedu pada CF memiliki
dampak pada pencernaan lipid pada manusia dengan CF sehingga memerlukan penyelidikan lebih lanjut. 
Faktor lain yang dapat berkontribusi terhadap malabsorpsi lipid pada CF adalah gangguan pemrosesan lipid intra-enterosit (Gbr. 1) [69]. Biopsi
duodenum CF telah menunjukkan penurunan esterifikasi dan sekresi lipid dan penurunan signifikan sintesis lipid dan apolipoprotein, meskipun
tingkat aktivitas protein transfer normal. Ini menyiratkan bahwa pemrosesan lipid intra-enterosit yang berubah sebagian dapat menyebabkan
malabsorpsi lemak persisten pada individu-individu dengan CF pada PERT dalam duodenum. Masih belum jelas apakah ini juga terjadi di usus
bagian bawah. 

2.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi pencernaan dan penyerapan nutrisi lain 

Dalam duodenum, produk pemecahan protein dan karbohidrat pankreas selanjutnya dihidrolisis menjadi monomer oleh glikosidase batas sikat
usus [34] dan peptidase, dan oleh peptidase sel mukosa intraseluler [62,70]. Proses pencernaan terminal ini terjadi di sepanjang SI, tetapi
duodenum dan jejunum adalah situs utama untuk pencernaan dan penyerapan. Ileum memainkan peran utama dalam pencernaan terminal
oligosakarida dan peptida, yang tercermin dari distribusi maltase yang tinggi dan beberapa peptidase [71-73]. Enzim pencernaan batas sikat
tampaknya didistribusikan secara tidak merata di sepanjang segmen SI [72,73]. 
Meskipun pencernaan dan penyerapan karbohidrat dan protein tampaknya kurang terpengaruh pada CF, beberapa bukti menunjukkan perubahan
untuk menyikat aktivitas enzim pencernaan perbatasan dan penyerapan produk pencernaan akhir (Gbr. 2). Dalam CF, aktivitas ini perbatasan
sikat 

Gambar. 2. Representasi skematis faktor yang mempengaruhi pencernaan dan penyerapan nutrisi selain lemak dan vitamin yang larut dalam lemak. AP: alkaline phosphatase;
CFTR: regulator trans-membran fibrosis kistik; JIKA: faktor intrinsik. 
Enzim pencernaan bervariasi sesuai dengan enzim spesifik [74-77]. Aktivitas maltase dan sukrase pada CF tampaknya tidak terpengaruh [77],
tetapi aktivitas lase dapat lebih rendah pada mukosa CF [74,76,77]. Jumlah laktase dalam CF juga dapat ditekan, tergantung pada genotipe [78].
Di sisi lain, frekuensi yang lebih tinggi dari kecenderungan genetik penekanan laktase di antara F508 homozigot dapat menjamin pemantauan
intoleransi laktosa dalam kelompok ini. Kemungkinan defisiensi laktase akibat kerusakan mukosa CF, seperti yang terjadi pada penyakit celiac,
dan pengaruh CFTR pada ekspresi gen lacase masih menunggu konfirmasi. Intoleransi laktosa adalah faktor risiko independen untuk kepadatan
mineral tulang yang rendah (BMD) pada anak-anak dengan CF [79]. Gejala klinis seperti perut kembung, nyeri perut dan diare berkorelasi
dengan berkurangnya asupan kalsium dan BMD [80], berkontribusi terhadap gangguan kesehatan tulang pada CF [81]. Pemahaman yang lebih
baik tentang dinamika aktivitas laktase dalam CF akan membantu dalam mengatasi masalah kesehatan tulang dalam kondisi ini. 
Mengurangi aktivitas hidrolisis peptida dan penyerapan beberapa asam amino oleh usus telah dilaporkan dalam biopsi jejunal dari anak-anak
dengan CF [76]. Meskipun ekspresi CFTR tinggi dalam sel mukosa terisolasi di seluruh kriptus dan vili [7,39], tidak jelas apakah tidak adanya
CFTR fungsional mempengaruhi sekresi enzim perbatasan semak. Pemahaman yang lebih baik tentang aktivitas enzim border brush SI batas
dalam CF akan berpotensi menginformasikan rekomendasi klinis pada jenis karbohidrat dan protein spesifik yang dipengaruhi dalam CF. 
Menambah makronutrien dan vitamin yang larut dalam lemak, vitamin B12 dan akuisisi kalsium juga dapat terhambat di CF. Sel-sel parietal
mensekresikan faktor intrinsik (IF), yang menjadi perantara port trans pencernaan dan penyerapan vitamin B12 [88].Peningkatan sekresi IF pada
stimulasi oleh pentagastrin dilaporkan dalam sebuah studi kecil anak-anak dengan CF [89]. Aktivitas biologis IF yang tidak berubah diamati pada
kelompok CF pediatrik lain, tetapi komposisi karbohidrat IF muncul berubah [90]. Namun, makanan yang diturunkan B12 asimilasi mungkin tidak
sangat dipengaruhi di CF [89],dengan hanya laporan sesekalivitamin defisiensiB12 [91].Berbeda dengan pengamatan pada manusia, penurunan
penyerapan vitamin B12 telah dibuktikan dalam model murine CF, di mana gen kode untuk reseptor endocytic untuk penyerapan IF-vitamin B12
kompleks down-diatur [92].Luasnya dampak CF pada vitamin B12 asimilasi pada manusia membutuhkan klarifikasi. Sementara itu, berkurangnya
aktivitas brush border alkaline phosphatase [93], yang menekan penyerapan kalsium usus yang disebabkan oleh konsentrasi kalsium luminal yang
tinggi [94], mungkin terkait dengan penyerapan kalsium dan kesehatan tulang dalam CF, selain potensi intoleransi laktosa. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menilai pengaruhnya pada penyerapan kalsium, karena penyakit tulang telah muncul sebagai komorbiditas umum dengan
meningkatnya harapan hidup pada populasi CF [95]. 

Komplikasi lain dalam usus halus CF yang dapat berkontribusi pada maldigestion dan malabsorpsi termasuk pertumbuhan berlebih bakteri usus
kecil (SIBO), disfungsi otot melingkar enterik, lendir usus abnormal, peradangan SI dan penurunan waktu transit gas-usus (Gbr. 3). Prevalensi
SIBO berdasarkan hasil tes napas adalah 30-50% di antara pasien CF [96]. Pertumbuhan berlebih bakteri dapat bersaing untuk mencerna nutrisi,
mengganggu pencernaan dan penyerapan. Bakteri tertentu seperti Clostridium perfringens menghasilkan hidrolase yang dapat menonaktifkan
asam empedu [97], yang menyebabkan gangguan pembentukan misel dan akibatnya gangguan pencernaan dan penyerapan lipid. Sekitar 6% dari
pertumbuhan berlebih bakteri dalam SI model CF KO murine terdiri dari C. perfringens [98]. Kenaikan berat badan yang signifikan telah diamati
pada tikus CF yang SIBOnya dieliminasi menggunakan antibiotik, menyiratkan bahwa SIBO dapat merusak akuisisi nutrisi dalam CF. Transit SI
yang tertunda dapat menghambat pencernaan dan penyerapan CF secara tidak langsung dengan mengganggu kompleks motor migrasi
interdigestive, yang membantu untuk meminimalkan beban bakteri di SI antara waktu makan [99]. Disfungsional otot polos melingkar telah
diamati di CF murine SI [100].Disfungsi ini berkaitan dengan kadar prostaglandin yang dimodulasi oleh bakteri usus seperti Escherichia coli dan
Enterobacteriacea, yang mendominasi dalam mikrobiota SIBO. Transit SI yang berkepanjangan juga dapat disebabkan oleh lipid yang tidak
tercerna karena bentuk asam empedu yang tidak mencukupi, yang menyebabkan aktivasi rem ileum, yang memperlambat transit SI [96].
Distribusi 

L. Li, S. Somerset / Penyakit Pencernaan dan Hati 46 (2014) 865-874 869 

Penyerapan beberapa asam amino dapat diubah dalam CF. Meskipun pengambilan glukosa dapat ditingkatkan, karena baik penurunan hambatan
perfusi sekunder untuk lendir abnormal [82] atau peningkatan transportasi nutrisi yang ditambah Na dari potensi membran mukosa meningkat
karenaClcacat- transportasi [83], ini tampaknya tidak menjadi kasus untuk asam amino. Beberapa penelitian menemukan peningkatan penyerapan
asam amino, sementara yang lain mengamati pengurangan atau penyerapan normal [83], khususnya asam amino netral dan dipeptida masing-
masing [84]. Konsekuensi gizi yang tepat dari malabsorpsi tersebut tidak jelas. Namun, secara signifikan meningkatkan kehilangan nitrogen tinja
pada anak-anak CF dan dewasa muda, sebagian disebabkan oleh hilangnya asam amino tinja yang berlebihan, telah didokumentasikan [85,86].
Model CF murine telah menyoroti bahwa faktor genetik selain mutasi CFTR dapat berdampak pada penyerapan nutrisi dalam jejunum CF [87].
Investigasi lebih lanjut ke dalam penyerapan asam amino dan dipidida pada manusia dengan CF diperlukan. 
2.5. Kontributor lain dari maldigestion dan malabsorpsi 
870 L. Li, S. Somerset / Digestive and Liver Disease 46 (2014) 865-874 

Gambar 3. Representasi skematik dari faktor-faktor lain yang mempengaruhi pencernaan dan penyerapan pada fibrosis kistik. CFTR: regulator trans-membran fibrosis kistik; SI:
usus kecil; SIBO: pertumbuhan berlebihan bakteri usus kecil. 

dan komponen-komponen enterosit dengan ekspresi CFTR yang sangat tinggi dalam SI hewan pengerat menyiratkan peran penting untuk sel-sel
ini dalam membersihkan lendir yang melekat dari epitel untuk penyerapan nutrisi yang efektif oleh sekresi volume cairan yang tinggi [101].
Dengan demikian, penyerapan lemak dan vitamin yang larut dalam lemak dapat terdistorsi oleh mukosa SI abnormal [42], karena difusi misel
melintasi lapisan air yang tidak menebal yang mengalami dehidrasi dan kurang efisien mungkin kurang efisien [11]. Model CF Murine juga
menunjukkan lendir usus asam dan sulfat lemah yang dapat mengubah fungsi SI dan difusi nutrisi [42]. Kelas rendah SI peradangan, ditemukan
di kedua murine dan model CF manusia [42,92,102],juga dapat menghambat fungsi mukosa, lanjut merusak lemak dan, mungkin, vitamin
B12,penyerapan [11].Selain itu, percepatan transit gastrointestinal karena output enzim menyimpang dalam CF dengan PI, terlepas dari PI etiologi,
juga dapat menghambat pencernaan dan penyerapan [9]. 
Selama proses pencernaan dan absorpsi, karbohidrat dan protein dicerna oleh enzim yang dikeluarkan oleh kelenjar ludah, lambung, pankreas,
dan usus. Therefore, pro- tein and carbohydrate digestion is substantially maintained in the absence of pancreatic proteases and amylase and
thereby in CF with PI [10]. Conversely, the major enzymes responsible for lipid digestion are secreted by the pancreas. Decreased pH secondary
to impaired HCO3− secretion by the pancreas, duodenum, liver and gallbladder due to defective or absent CFTR can affect PERT effi- cacy, despite adjunct therapy.
This is likely exacerbated by the susceptibility of pancreatic lipase to proteolysis. Consequently, maldigestion and malabsorption, particularly of
dietary fat and 
Fig. 4. Potential enhancers of and associated barriers to nutrition therapy. MCFA: medium chain fatty acid; SCFA: short chain fatty acid; PERT: pancreatic enzyme replacement
therapy. 

fat-soluble vitamins, is common and remains a priority for nutrition therapy in CF [68]. 

3. Potential enhancers of nutrient and energy acquisition 

While CF manifestations and complications in the digestive sys- tem can impede nutrient acquisition, other aspects of the digestive system in CF
may potentially enhance energy and nutrient acqui- sition (Fig. 4). 
Salivary amylase and gastric lipase and pepsin may compen- sate for the maldigestion and malabsorption in CF due to PI. Similar salivary
amylase activity levels have been found in CF children and controls [103]. Several small studies have highlighted the poten- tial value of lingual
lipase for lipid digestion in CF [104–106]. Subsequently, gastric lipase was found to account for almost all pre-duodenal lipase activity in
humans, with limited lingual lipase contribution [107]. Indeed, studies on gastric lipase and protease have reported more promising findings.
Gastric lipase and protease (pepsin) are secreted by chief cells in the stomach [34,108], which also express CFTR [7]. Intriguingly, one paediatric
CF study showed that the basal and postprandial output and activity of these two enzymes are similar to, if not higher than, normal adult
references [109]. These results are likely to be relevant to adults with CF, since CFTR functions in foetal and adult digestive tracts are compara-
ble, unlike those in the respiratory system [7]. In addition, gastric 

L. Li, S. Somerset / Digestive and Liver Disease 46 (2014) 865–874 871 

lipase, with an optimal pH of 5.4 [110], seems to have a higher activity in the acidic CF duodenum [111], in contrast to PERT lipase. Thus, the
acidic duodenal environment may extend the activity of gastric lipase and partially compensate for fat maldigestion in PI. These two enzymes
may partially alleviate maldigestion and malabsorption due to PI in CF [108,111]. Notably, gastric lipase accounts for up to 90% of total
postprandial lipase activity in the upper small intestine in patients with CF and PI [109]. Despite this, exogenous enzyme supplementation still
seems necessary, partic- ularly for the high fat diet commonly recommended for individuals with CF and PI [112]. This is because the output and
activity levels of gastric lipase and pepsin in participants with CF do not seem to increase with dietary fat content [109]. Moreover, most stud- ies
investigating the efficacy of gastric lipase in CF engaged only small samples and are somewhat dated. Even fewer studies have examined the
efficacy of pepsin in CF. Further studies with larger samples are needed to evaluate the potential therapeutic value of these enzymes to
complement PERT, which has shown variable efficacy in CF [68,112]. 
Apart from PERT usage, the large intestine and its microbiota may offer the potential to increase energy harvest in CF [113]. Only small amounts
of the nutrients not absorbed in the upper GI tract can be salvaged by the colonocytes alone [34]. These are mainly water and electrolytes, the
majority of which have already been absorbed in the jejunum and proximal ileum [11]. How- ever, CF murine models have demonstrated that
medium chain fatty acids, C18 in particular, can also be absorbed in the colon [114,115]. Microbial metabolites of nutrients that have escaped
absorption in the upper GI tract (eg short chain fatty acids [SCFA]) are also absorbed here [34]. In humans with intestines of normal length and
function, approximately 5–10% of energy requirements are derived from the colonic microbial fermentation of undigested and/or unabsorbed
food components [116]. In patients with sub- stantial intestinal resection, colonic fermentation can provide up to 1000 kcal/day [117]. Absorption
of SCFAs may be enhanced in CF [118], although major SCFA species can stimulate glucagon-like peptide 1 production [119] and intestinal
gluconeogenesis [120] associated with reduced weight and adiposity. Further research is warranted to evaluate the therapeutic potential of the
colonic microbiota in rescuing energy lost in the upper GI tract due to PI and other GI manifestations of CF. 
Abnormal colonic mucosa may also have an impact upon energy harvest in CF. Increased accumulation of insoluble mucus in the CF colon,
together with other abnormalities in mucus quantity and thickness [121] may relate to abnormal transport of Na+ and possi- bly HCO3−. Since normal
mucins trap and bind bacteria [121], such mucosal abnormalities may affect the energy harvest from SCFA and potentially energy compensation by gut bacteria in
CF. Fur- thermore, the microbiota may be altered in inflammatory bowel disease, particularly Crohn's disease [122]. A CF knockout murine
model has indicated altered expression of genetic factors involved in the development of colitis or Crohn's disease [123]. In CF, altered gut
microbiota has also been reported [124–126]. The extent to which bowel inflammation can affect the gut microbial community and its capacity to
rescue energy in health and CF await inves- tigation. The extent of the influence of mucus abnormalities on potential colonic energy harvest in
CF is undetermined and the therapeutic value of colonic energy harvested from SCFA also needs further analysis. A CFTR-knockout murine
model has also implied the potential absorption capacity of fat soluble vitamin E in the CF colon [115]. This requires investigation so that
supplementation regimens for fat-soluble vitamins including vitamin E in CF can be optimised. 
Alleviation of an abnormal EFA profile using n-3 polyunsat- urated fatty acid (PUFA) supplementation may also potentially improve digestion
and contribute to nutritional management in 
CF owing to its anti-inflammatory [127] and anti-bacterial effect [128]. Although publications on the efficacy of dietary n − 3 PUFA
supplementation in improving digestive functions (including the pancreas and intestine) in CF are lacking, improved EFA profiles in the CF
intestine [129,130] and blood (serum and red blood cells) [129–132] in vivo and in the respiratory tract in vitro [133,134] post-supplementation
have been reported. Despite controversies [129,130,132], improved lung function, inflammatory markers and nutritional status have been
reported after one-year oral supple- mentation of mixed n − 3 PUFA [131]. However, the different supplementation regimes and study designs
have not allowed the Cochrane Systematic Review to confirm the efficacy of n − 3 PUFA supplementation in CF management [127]. In fact, the
influence of dysfunctional digestion and absorption in CF on the uptake of n − 3 PUFA has not been reported. The efficacy and effectiveness of
such dietary supplementation in improving the digestive function in CF require evaluation, as abnormal EFA metabolism in CF may be indirectly
linked to dysfunctional CFTR by activation of a pro- tein kinase-regulating lipid metabolism via abnormal cellular Ca2+ metabolism [135]. 
Interestingly, abnormalities in the CF intestine may serve as biomarkers to complement CF diagnosis, particularly in cases of 'non-classic CF',
and/or indicate clinical outcomes for trials of CF therapeutics [136], thus paving the way for more efficient CF man- agement including digestive
health. Examples are the intestinal current measurement [137,138] and faecal fat tests [139]. Protein biomarkers constitute another such group,
which can potentially be identified using various proteomic techniques [140] adapted for use in the CF context [136]. Faecal calprotectin is such
an example, which can be used to indicate intestinal inflammation [124]. 

4. Conclusion 

In summary, it seems that a variety of manifestations of CF and associated complications contribute to maldigestion and malab- sorption,
affecting nutritional status in the long-term. Acquisition of fat and fat-soluble vitamins remains the major nutritional chal- lenge in CF owing to
the susceptibility of pancreatic enzymes and variable efficacy of PERT in individuals with CF and PI. Nutritional status of vitamin B 12 and
calcium also requires regular monitor- ing for individuals with specific GI complications. Gastric digestive enzymes and gut microbial bacteria
may have the therapeutic potential to complement current PERT and dietary therapies to improve nutritional status and hence survival in CF.
Correction of EFA abnormalities in the CF digestive system using dietary n − 3 PUFA supplementation has shown some promise, and the use of
intestinal biomarkers has shown potential in the diagnosis of CF and/or evaluation of CF therapeutics. Future investigation is required to evaluate
the feasibility and efficacy of these approaches to further improve CF management. 

Conflict of interest None declared.