Easterling dkk.

Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290

https://doi.org/10.1186/s12884-018-1919-6

ARTIKEL PENELITIAN Akses terbuka

Uji coba acak yang membandingkan

farmakologi magnesium sulfat bila
digunakan untuk mengobati preeklamsia
berat dengan bolus intravena serial versus
infus intravena kontinyu
Thomas Easterling 1 *, Mary Hebert 2, Hillary Bracken 3, Emad Darwish 4, Mohamed Cherine Ramadan 5,
Salwa Shaarawy 4, Dyanna Charles 3, Penjinak Abdel-Aziz 4, Ahmed Shokry Nasr 5, Sherif Mohamed Safwal 5
dan Beverly Winikoff 3

Abstrak
Latar Belakang: Magnesium sulfat adalah intervensi farmakologis pilihan untuk pencegahan dan pengobatan kejang eklampsia pada
kehamilan. Nyeri yang terkait dengan suntikan intramuskular dan kebutuhan akan pompa infus elektronik untuk digunakan secara
intravena merupakan hambatan yang signifikan untuk pemanfaatan yang lebih luas. Kami berhipotesis bahwa rejimen alternatif
berdasarkan bolus intravena serial (IV) dapat menghasilkan konsentrasi serum yang sebanding dengan yang dihasilkan oleh infus
kontinyu.

Metode: Uji coba acak label terbuka dilakukan di dua rumah sakit di Mesir. Wanita dengan preeklamsia berat memenuhi syarat dan
terdaftar antara Januari 2015 dan Februari 2016. Dua ratus subjek diacak dengan nomor acak yang dibuat secara terpusat di blok
yang berbeda dan dikelompokkan berdasarkan lokasi penelitian. Mereka ditempatkan pada kelompok infus kontinyu, (dosis
pengisian 4 g dengan infus kontinyu 1 g / jam) atau lengan bolus IV serial, (dosis pengisian 6 g dengan 2 g bolus setiap 2 jam
menggunakan pompa Springfusor®). Konsentrasi serum magnesium sampel yang jarang dikumpulkan, pemodelan efek campuran
nonlinier dilakukan dan simulasi Monte Carlo digunakan untuk menghasilkan 200 subjek simulasi di setiap kelompok perlakuan.
Populasi yang disimulasikan digunakan untuk menentukan area di bawah kurva waktu konsentrasi (AUC) sebagai ukuran paparan
obat total dan dibandingkan.

Hasil: Area simulasi di bawah kurva waktu konsentrasi serum magnesium secara signifikan lebih tinggi pada lengan bolus IV serial
daripada di lengan infus kontinu (1107 ± 461 mmol). • min / L vs. 1010 ± 398 mmol • min / L, ( P = 0,02)). Empat persen wanita dalam
kelompok serial bolus menganggap pengobatan tidak dapat diterima atau sangat tidak dapat diterima dibandingkan dengan 2%
pada kelompok infus kontinu, ( P = 0.68).
Kesimpulan: Bolus IV serial mencapai konsentrasi magnesium serum secara statistik lebih tinggi tetapi secara klinis
sebanding dengan yang dicapai dengan infus kontinyu dan menawarkan pilihan ketiga untuk administrasi
dari MgSO 4 untuk wanita dengan preeklamsia yang dapat mengurangi hambatan pemanfaatan.

Pendaftaran percobaan: Percobaan no. NCT02091401, 17 Maret 2014.

Kata kunci: Preeklamsia, Magnesium sulfat, Farmakokinetik

* Korespondensi: easter@uw.edu
1 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington, 1959

Pacific Street NE, Box 356460, Seattle, WA 98195, AS

Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© Penulis. 2018 Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4
), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tidak terbatas dalam media apa pun, asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai
kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan menunjukkan apakah ada perubahan. Pengabaian
Dedikasi Domain Publik Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) berlaku untuk data yang tersedia dalam artikel
ini, kecuali dinyatakan lain.
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290
Latar Belakang
Magnesium sulfat (MgSO 4), intervensi farmakologis pilihan
untuk pengobatan kejang eklampsia,
telah terbukti memiliki khasiat yang lebih besar dan komplikasi yang lebih IV dibandingkan dengan lengan IM. [ 6 ] Setelah memodelkan
sedikit dibandingkan pengobatan dengan diazepam atau fenitoin.
[ 1 ] MgSO 4 juga lebih unggul dari plasebo dan nimodipine untuk
pencegahan eklamsia pada wanita yang didiagnosis dengan
preeklamsia. [ 2 , 3 ] Dalam Uji Coba MAGPIE [ 2 ] kejadian
eklamsia berkurang pada wanita dengan preeklamsia: RR
0,42; 95% CI (0,29 - 0,60). Tren yang kuat menuju
penurunan kematian ibu juga diamati: RR 0,55; CI (0,26 - 1.14).yang diharapkan akan sebanding dengan konsentrasi dari
Subjek penelitian diobati dengan rejimen intramuskular
(IM) atau intravena (IV). Rute pemberian tidak terbukti
mempengaruhi efektivitas obat.
Meskipun kemanjuran mapan, pemanfaatan MgSO 4 tetap
terbatas. Hambatan untuk digunakan meliputi: ketersediaan
MgSO 4, sikap penyedia yang gigih mengenai keamanan dan kemanjuran,
kurangnya ketersediaan pompa infus untuk keamanan
pemberian intravena (IV), dan nyeri yang berhubungan dengan pemberian
intramuskular (IM). Dalam uji coba acak yang membandingkan pemberian IM vs IV,
kami menemukan bahwa 45% dari
wanita yang menerima IM MgSO 4 menganggap nyeri yang terkait
dengan suntikan tidak dapat diterima atau sangat tidak dapat diterima
dibandingkan dengan hanya 2% yang dirawat secara intravena. [ 4 ]
Nyeri yang berhubungan dengan IM MgSO 4 merupakan penghalang yang cukup
besar untuk digunakan dan berpotensi dapat diatasi.
Kami berhipotesis bahwa dengan pemberian intravena serial
(IV) bolus MgSO 4 setelah dosis pemuatan alih-alih infus
kontinu atau suntikan IM, kami bisa mencapai
konsentrasi magnesium serum yang sebanding. Dosis pemuatan
dan bolus IV serial dapat diberikan sebagai dorongan manual oleh
penyedia layanan kesehatan atau dengan pompa intravena
terkontrol aliran mekanis sederhana (Springfusor®). Penggunaan
bolus serial IV akan menghilangkan kemungkinan
ent overdosis dari MgSO yang berjalan bebas 4 Infus IV dan
menghindari kebutuhan akan infus elektronik yang mahal
pompa di lingkungan yang miskin sumber daya. Jika diberikan
dengan pompa Springfusor®, satu set tabung kontrol aliran akan
dibutuhkan daripada satu untuk bolus IV dan satu detik untuk
infus kontinu. Ini akan mengurangi biaya serta menghilangkan
potensi penggunaan yang tidak disengaja dari tabung kontrol
aliran yang salah. Pemberian IV secara signifikan akan
mengurangi nyeri ibu sebagai penghalang perawatan.
Dapatkah bolus IV serial mempertahankan konsentrasi magnesium serum
yang cukup? Abadde dkk. administrasi teruji
dari MgSO 4 secara serial IV bolus dibandingkan dengan infus
kontinyu dalam uji coba secara acak dari 30 wanita dengan
eklamsia atau eklamsia. [ 5 Mereka menemukan bahwa serum
magnesium AUC di lengan bolus serial IV secara signifikan
lebih rendah daripada AUC di lengan infus kontinu dan
menyimpulkan bahwa penggunaan rejimen bolus serial IV
alternatif dapat mengakibatkan peningkatan risiko kejang dan
tidak boleh digunakan.
Halaman 2 dari 10
Menggunakan pemodelan dan simulasi PK populasi dari
data dalam uji coba Springfusor kami, kami menemukan
bahwa kadar magnesium serum ibu lebih rendah pada lengan
data, kami menyarankan bahwa penggunaan dosis muat 6 g
daripada dosis muat 4 g dalam rejimen IV akan menghasilkan
konsentrasi serum yang sebanding dengan yang dicapai
dengan rejimen IM. Kami kemudian mengevaluasi efek dosis
pemuatan 6 g dengan rejimen menggunakan bolus IV serial
melalui simulasi dan menemukan bahwa konsentrasi serum
lengan IM dan IV dari percobaan Springfusor. Dalam
penelitian ini, kami menguji penggunaan dosis muat 6 g
diikuti dengan bolus 2 g IV setiap 2 jam dalam uji coba acak
dibandingkan dengan infus kontinyu.
Metode
Uji coba acak label terbuka dilakukan
menggunakan dua regimen pemberian MgS0 4 untuk
wanita dengan preeklamsia parah yang dianggap mungkin
manfaat dengan pengurangan risiko kejang eklampsia,
(percobaan no. NCT02091401). Percobaan membandingkan
konsentrasi magnesium serum ibu yang dicapai oleh setiap
rejimen melalui analisis farmakokinetik populasi. Penelitian
dilakukan di dua rumah sakit perawatan tersier di Mesir:
Rumah Sakit Pendidikan El Galaa di Kairo dan Rumah Sakit
Bersalin Shatby di Alexandria. Di Rumah Sakit El Galaa
16.000 kelahiran lahir per tahun. Tingkat eklamsia kira-kira
0,5%. Di Rumah Sakit Shatby kira-kira
16.000 kelahiran lahir per tahun, dan angka preeklamsia
adalah 6,1%. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik
Fakultas Kedokteran - Universitas Alexandria dan Komite
Etik Rumah Sakit Pendidikan Bersalin El Galaa. Persetujuan
tertulis diperoleh dari setiap peserta studi.
Untuk memenuhi syarat, wanita diharuskan memiliki
tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg atau tekanan darah
diastolik ≥ 110 mmHg pada dua kali selama 30 menit dan ≥ 1
+ proteinuria. (Tekanan tunggal yang lebih tinggi dapat menjadi
kecuali jika tim klinis merasakan bahwa MgSO 4 harus dimulai
tanpa menunggu selama 30 menit.) Wanita yang memenuhi syarat
sedang hamil atau ≤ 24 jam pascapersalinan dan dianggap oleh dokter
yang menerima mendapat manfaat dari pengobatan dengan
MgSO 4. Wanita setuju untuk mematuhi prosedur studi.
Wanita dikeluarkan jika mereka pernah mengalaminya
kejang eklampsia, telah menerima MgSO 4 dalam 24 jam setelah pendaftaran
penelitian, atau memiliki kreatinin serum>
106 μ mol / L (1,2 mg / dL) pada saat pendaftaran. Subjek
memberikan persetujuan tertulis. Setelah informed
consent, sebuah amplop buram bernomor urut, tertutup
rapat, berisi peserta ' Tugas kelompok dibuka oleh staf
peneliti. Amplop tersebut dibuat oleh staf Proyek
Kesehatan Gynuity menggunakan pengacakan
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290
kode berdasarkan generator nomor pseudo-acak
terkomputerisasi. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan
pusat. Sebagai studi PK populasi, ukuran sampel ( n = 100 per
grup) dan sampel per subjek ( n = 7) dipilih untuk secara ketat
mengkarakterisasi distribusi dan eliminasi magnesium pada
kedua kondisi tersebut. Dari karakterisasi tersebut selanjutnya
dapat dilakukan pemodelan PK populasi. Sampel besar dipilih
karena ketidakpastian yang diantisipasi mengenai variabilitas
dalam populasi penelitian. Tidak ada analisis tengah semester
yang dilakukan untuk penilaian keselamatan.
Pada lengan bolus serial IV, magnesium diberikan
sebagai 50% magnesium sulfat heptahidrat (MgSO 4 • 7H2O)
[Hospira]. Pada lengan infus kontinu, 10% magne-
sium sulfate heptahydrate [Perusahaan Industri Farmasi
Internasional Mesir] digunakan, standar komunitas.
Wanita diacak untuk menerima salah satu dari dua
rejimen. LENGAN INFUS TERUS MENERUS adalah standar
komunitas di setiap rumah sakit. A 4 g intravena
dosis muatan 10% MgSO 4 diberikan secara manual selama kurang
lebih 20 menit seperti yang dilakukan dalam Percobaan MAGPIE.
[ 2 ] Pada akhir dosis pemuatan, masukan terus menerus
fusi MgSO 4 pada 1 g / jam dengan mini-drip dimulai
(standar komunitas). Di ARM BOLUS SERIAL IV,
50% MgSO 4 dikelola oleh pompa beban pegas
Springfusor®, (GoMedical, Subiaco, Australia), melalui
tabung kontrol aliran dirancang untuk menghasilkan 10 mL larutan garam
selama 5 menit dan dikalibrasi untuk menghasilkan cairan kental 50%
MgSO 4 solusi untuk persyaratan studi. Dosis pemuatan
intravena 6 g (12 mL) diberikan lebih dari
mately 30 menit. Selanjutnya, bolus IV 2 g (4 mL) diberikan
selama 10 menit setiap 2 jam. Perawatan klinis dikelola
dengan standar lokal. Dosis pemuatan dan bolus IV
selanjutnya dikirim melalui port samping infus IV dengan
kecepatan 100-150 ml per jam untuk mencapai
pengenceran larutan 50% yang memadai. Pengiriman
larutan 50% hanya 4 ml per menit.
Sampel serum ibu dikumpulkan selama periode infus 12
jam.
Setiap subjek memiliki garis dasar dan 6 sampel darah yang diambil
secara strategis selama masa studi untuk pengukuran konsentrasi
magnesium. Sampel didistribusikan menjadi informatif untuk analisis
farmakokinetik populasi (PK). Waktu pengumpulan sampel terkait
dengan akhir dosis pemuatan. Subjek dalam kelompok infus kontinu
ditugaskan ke salah satu dari tiga kelompok untuk waktu
pengumpulan sampel. Continuous Infusion Group-1 ( n = 33)
mengumpulkan sampel pada waktu Baseline, 20, 80, 160, 280, 500 dan
740 menit. Continuous Infusion Group-2 (n = 33) mengumpulkan
sampel pada waktu Baseline, 60, 120, 240, 420, 580 dan 740 menit.
Continuous Infusion Group-3 ( n = 34) sampel yang dikumpulkan pada
waktu Baseline, 40, 100, 200, 340, 660 dan 740 menit. Subjek di lengan
bolus serial IV juga dimasukkan ke salah satu
Halaman 3 dari 10
tiga kelompok untuk waktu pengambilan sampel. Serial Bolus
Group-1 (n = 33) mengumpulkan sampel pada waktu Baseline, 20,
100, 200, 380, 660 dan 750 menit. Serial Bolus Grup-2 (n =
33) sampel yang dikumpulkan pada waktu Baseline, 40, 140, 300,
400, 500 dan 600 menit. Serial Bolus Group-3 (n = 34)
mengumpulkan sampel pada waktu Baseline, 60, 160, 260, 340,
440 dan 620 menit. Pemberian obat yang sebenarnya dan waktu
pengambilan sampel digunakan dalam analisis. Tingkat kreatinin
serum diambil pada awal dan pada akhir masa studi. Di rumah
sakit Shatby, kadar magnesium diukur di laboratorium rumah
sakit dengan sistem Cobass 501 menggunakan metode titik akhir
kolorimetri ( Roche Diagnostics). Di Rumah Sakit El Galaa, kadar
magnesium diukur di laboratorium rumah sakit dengan
autoanalyzer BT-3500 menggunakan metode titik akhir
kolorometrik, ( Instrumen Biotecnia SpA).
Di akhir pengobatan dengan MgSO 4, subjek diwawancarai dan
diminta untuk menilai efek samping ringan,
sedang atau berat. Mereka juga diminta untuk menilai
keseluruhan penerimaan efek samping sebagai “ sangat dapat
diterima, "" dapat diterima, "" netral, "" tidak bisa diterima ” atau “ sangat
tidak bisa diterima ". ( Pendekatan ini, meski digunakan secara
luas, belum divalidasi untuk reproduktifitas di tangan kami).
Konsentrasi magnesium serum dianalisis dengan model efek
campuran nonlinier menggunakan NONMEM (versi
7.3.0). [ 7 ] Model satu dan dua kompartemen dengan
eliminasi urutan pertama dievaluasi untuk diagnostik yang
sesuai. Perkiraan parameter populasi kemungkinan
maksimum ditentukan untuk pembersihan (CL), volume
distribusi (V) dan konsentrasi magnesium kondisi-mapan
(BL) dasar. Magnesium yang diberikan dimodelkan sebagai
aditif untuk BL. Data gabungan serta data infus kontinu
dan data infus pendek dimodelkan untuk kesesuaian. Data
gabungan digunakan untuk model akhir.
Setelah penentuan model dasar, usia ibu, berat badan
aktual, berat badan ideal, tinggi badan, usia kehamilan,
kreatinin serum pada awal studi PK, kreatinin serum pada
akhir studi PK, klirens kreatinin pada awal studi Studi PK,
klirens kreatinin di akhir studi PK dan jumlah janin diuji
sebagai kovariat model linier, aditif, eksponensial,
proporsional, dan kekuatan yang sesuai untuk potensi
inklusi dalam model akhir. Bersihan kreatinin ditentukan
dengan menggunakan persamaan Cockcroft dan Gault. [ 8 ]
Penyesuaian berat badan dinormalisasi untuk rata-rata
berat badan dalam penelitian ini (90,54 kg). Penyertaan
model akhir kovariat didasarkan pada signifikansi statistik
dengan penurunan fungsi tujuan minimal> 3,84 ( P < 0,05).
Setelah penentuan model akhir, simulasi Monte Carlo
digunakan untuk menghasilkan populasi infus kontinu
dengan 200 subjek dan populasi bolus serial IV dengan
200 subjek menerima dosis untuk desain studi asli seperti
dijelaskan di atas. Simulasi menggunakan parameter
model populasi akhir
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290
perkiraan efek tetap serta variabilitas acak inter-individu
dan residual. Berat badan divariasikan dalam kisaran ±
30% dari berat badan rata-rata. Area 12 jam dan 20 menit
di bawah kurva konsentrasi-waktu diperkirakan untuk
setiap kelompok menggunakan aturan trapesium linier.
Studi ini didanai oleh Merck for Mothers yang tidak memiliki
peran dalam desain studi, pengumpulan data, analisis data,
interpretasi data, atau penulisan laporan. Penulis terkait
memiliki akses penuh ke semua data dalam studi dan memiliki
tanggung jawab akhir atas keputusan untuk menyerahkan
publikasi.
Hasil
Dua ratus wanita terdaftar dalam penelitian ini, 100 dari
Rumah Sakit Pendidikan El Galaa di Kairo dan 100 dari Rumah
Sakit Bersalin Shatby di Alexandria antara Januari 2015 -
Februari 2016. Diagram Selir ditampilkan pada Gambar. 1 .
Gambar 1 Diagram Selir
Halaman 4 dari 10
Meja 1 menggambarkan karakteristik ibu. Hanya kejadian
primigraviditas yang tampak berbeda antar kelompok. Meja 2 menggambarkan
hasil ibu yang serupa antar kelompok. Tidak ada hasil ibu yang
merugikan seperti eklamsia, kematian ibu, atau kebutuhan akan
transfusi yang dialami. Pada lengan bolus serial IV, 8 wanita
menghentikan pengobatan lebih awal karena efek samping ( n = 4),
tanda-tanda toksisitas ( n = 2), gawat janin ( n = 1) atau kesalahan
penyedia ( n = 1). Dalam kasus di mana pengobatan dihentikan
lebih awal karena tanda-tanda toksisitas (bradikardia, penurunan
laju pernapasan, atau tidak adanya refleks), kalsium glukonat
diberikan, wanita pulih sepenuhnya dan tidak diperlukan
perawatan di ICU. Pada kelompok infus berkelanjutan, 6 wanita
menghentikan pengobatan lebih awal karena persalinan ( n = 3),
output urin rendah ( n = 2) atau permintaan penyedia ( n = 1). Meja 3
menggambarkan hasil neonatal yang serupa antar kelompok.
Komplikasi sebagian besar terkait dengan kelahiran prematur.
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290 Halaman 5 dari 10

Tabel 1 Karakteristik Ibu

Serial IV Bolus Infus Kontinyu

( n = 100) ( n = 100)

Rata-rata usia ibu (tahun) ± SD 29 ± 6 29 ± 6

Berat (kg) rata-rata ± SD 91,4 ± 17,2 89.6 ± 14.8

Rata-rata Usia Kehamilan (minggu) ± SD 35,7 ± 2,8 35.2 ± 3.3

Primigravid - N (%) 46 (46%) 24 (24%)

Kehamilan Ganda - N (%) 5 (5%) 4 (4%)

Pendaftaran pascapersalinan- N (%) 0 (0%) 2 (2%)

Rata-rata TD Sistolik (mmHg) ± SD TD 167 ± 10.9 165 ± 7.7

Diastolik (mmHg) rata-rata ± SD 113 ± 7.7 113 ± 5.9

Proteinuria - N (%) <1+ 0 0

1+ 10 (10%) 17 (17%)

≥ 2+ 90 (90%) 83 (83%)

Kreatinin serum

Awal ( μ perempuan jalang) rata-rata ± SD 66,3 ± 15,9 66,3 ± 15,9

jarak 26.5 - 106 26.5 - 106

(mg / dL) rata-rata ± SD 0,75 ± 0,18 0,75 ± 0,18

jarak 0.3 - 1.2 0.3 - 1.2

Terakhir ( μ perempuan jalang) rata-rata ± SD 73,4 ± 15,9 74,3 ± 16,8

jarak 44.2 - 133 26.5 - 141

(mg / dL) rata-rata ± SD 0,83 ± 0,18 0,84 ± 0,19

jarak 0,50 - 1.5 0.30 - 1.6

Dari 200 subjek penelitian, diperoleh 1347 konsentrasi magnesium.
Dari jumlah tersebut, 16 dikeluarkan dari analisis karena salah satu
dari dua alasan: 1) konsentrasi tampaknya terkontaminasi oleh infus
magnesium atau 2) konsentrasi pada waktu nol lebih tinggi daripada
semua konsentrasi lain selama penelitian menunjukkan sampel salah
label atau terkontaminasi dengan infus. Model eliminasi linier satu
kompartemen memberikan data yang paling sesuai. Menggunakan
bobot (eksponensial) sebagai a
kovariat untuk volume dan kreatinin serum pada awal penelitian (linier)
sebagai kovariat untuk pembersihan memberikan penurunan terbesar
dalam fungsi tujuan dan digunakan dalam model akhir. Ara. 2A menggambarkan
sebaran konsentrasi magnesium yang diamati versus populasi model yang
diprediksi konsentrasi magnesium untuk model akhir. Ara.
2B menggambarkan diagram sebar dari konsentrasi magnesium yang
diamati versus konsentrasi magnesium yang diprediksi oleh model
individual. Ara. 2C menggambarkan residual berbobot versus

Meja 2 Hasil Ibu

Serial IV Bolus Infus Kontinyu

( n = 100) ( n = 100)

Dibuang sebelum pengiriman - N (%) 0 6 (6%)

Data Hilang 1 3
( n = 99) ( n = 91)

Diinduksi persalinan - N 17 (17,2%) 10 (11%)

(%) Cara persalinan Vagina- N (%) 22 (22,2%) 15 (16,5%)

Tang - N (%) 1 (1,0%) 3 (3.2)

Sesar - N (%) 76 (76,8%) 73 (80,2%)

Perdarahan Postpartum - N (%) Produk 1 (1,0%) 0

darah setelah entri percobaan - N (%) 0 0
Kejang - N (%) 0 0
Kematian Ibu - N (%) 0 0
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290 Halaman 6 dari 10

Tabel 3 Hasil Neonatal

Serial IV Bolus Infus Kontinyu
Sebuah

Konsentrasi Magnesium (mg / dL)

Para ibu terdaftar n = 100 n = 100 10
4
Postpartum terdaftar 0 2
Dipulangkan sebelum melahirkan 0 6
8
3
Bayi Kembar 6 2

Teramati
6
Data hilang 1 2
Bayi baru lahir dievaluasi n = 105 n = 92
2
4
Kelahiran Hidup- N (%) 105 (100%) 91 (98,9%)

Lahir Mati- N (%) 0 1 (1,1%) 1

2
Diintubasi saat melahirkan - N (%) 6 (5,7%) 6 (6,5%)

Ventilasi Mekanis - N (%) 3 (2,8%) 6 (6,5%)

Bradikardia <110 / menit - N (%) 2 (1,9%) 4 (4,3%)

2.5 3.0 3.5 4.0
Populasi Diprediksi
Perawatan Khusus Pembibitan - N 25 (23,8%) 26 (28,2%)
Konsentrasi Magnesium (mg / dL)
(%) Kematian Neonatal - N (%) 2 (1,9%) 3 (3,2%)

Konsentrasi Magnesium (mmol / L)

Prematuritas 0 1
10

Konsentrasi Magnesium (mg / dL)

4
Tidak diketahui 2 2

8
3
model memperkirakan konsentrasi yang menunjukkan distribusi yang
Teramati

cukup simetris. Membandingkan plot diagnostik untuk model dasar 6

dan model akhir menunjukkan bahwa penyertaan berat sebagai
2
kovariat untuk volume dan kreatinin serum sebagai kovariat untuk
4
pembersihan secara substansial meningkatkan prediksi konsentrasi
magnesium. Namun, variabilitas klinis yang tidak dapat dijelaskan 1
2
dalam konsentrasi magnesium masih terlihat (data tidak ditampilkan).

Parameter farmakokinetik yang diperkirakan dari subjek 1 2 3 4 5 6 7

infus kontinu saja dan subjek bolus serial IV saja sebanding Prediksi Individu
dengan parameter yang diperkirakan menggunakan semua Konsentrasi Magnesium (mg / dL)
data yang digabungkan (data tidak ditampilkan), oleh karena
itu semua data yang digabungkan digunakan dalam model 8 c
akhir. Meja 4 melaporkan perkiraan pembersihan rata-rata, 3
volume distribusi dan konsentrasi magnesium dasar dari 6
analisis populasi. Juga dilaporkan efek berat pada volume 2
4
Sisa Tertimbang

magnesium dan kreatinin serum pada awal penelitian tentang

bersihan magnesium. Angka 3 menggambarkan konsentrasi 1
2
magnesium individu aktual yang diplot vs. waktu di mana
waktu nol berada pada permulaan dosis pemuatan. Titik biru
0 0
mewakili subjek yang menerima bolus IV serial dan titik merah
mewakili subjek yang menerima infus kontinu. (Grafik ini -2
-1
mengecualikan satu subjek yang memiliki penyimpangan dari
protokol penelitian yang menghasilkan sampel yang diperoleh -4
jauh melampaui akhir periode penelitian. Data dimasukkan 2.5 3.0 3.5 4.0
dalam analisis PK). Grafik menunjukkan tumpang tindih yang Prediksi Populasi
luas dalam konsentrasi magnesium di kedua kelompok Gambar 2 Konsentrasi magnesium yang diamati vs. yang diprediksi dalam
perlakuan. model akhir. Garis MERAH mewakili hasil regresi. Garis HITAM adalah

Angka 4 mendemonstrasikan kesesuaian model dalam garis persatuan dimana X = Y

mendeskripsikan data. Angka 4A menggambarkan profil

waktu konsentrasi magnesium simulasi median untuk
lengan infus kontinu (garis hitam) dan konsentrasi
magnesium yang diamati (titik merah). Ara. 4B
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290
Tabel 4 Parameter model farmakokinetik populasi -
rata-rata ± SE
Jarak bebas (mL / menit)
Volume distribusi (L)
Konsentrasi Mg dasar (mmol / L)
(mg / dL)
Efek berat pada volume eksponensial ( θ 1)
Efek kreatinin serum pada eksponensial ( θ 1)
Variabilitas sisa
menggambarkan profil waktu konsentrasi magnesium
simulasi median untuk lengan bolus IV serial (garis hitam)
dan konsentrasi magnesium yang diamati (titik biru).
Angka 5 menggambarkan kurva waktu konsentrasi
magnesium median untuk populasi simulasi infus kontinu
(garis merah, n = 200) dan populasi simulasi bolus serial IV
(garis biru, n = 200). Rata-rata (± SD) yang disimulasikan 12
jam dan 20 menit magnesium AUC adalah 1010 ± 398
mmol • min / L, (2458 ± 969 mg • min / dL), untuk lengan
infus kontinu dan 1107 ± 461 mmol • min / L, (2694 ± 1123
mg • min / dL), untuk lengan bolus serial IV ( P = 0,02).
Konsentrasi serum magnesium rata-rata diperoleh dengan
membagi AUC dengan total waktu. Konsentrasi rata-rata
pada lengan bolus serial IV adalah 1,49 mmol / L (3,62 mg
/ dL) dibandingkan dengan 1,36 mmol / L (3,32 mg / dL)
pada kelompok infus kontinu.
Meja 5 menjelaskan efek samping ibu dan penerimaan pengobatan yang
terkait dengan masing-masing kelompok pengobatan. Wanita yang
menerima bolus IV serial melaporkan nyeri yang lebih ringan sampai
sedang, sebagian besar di tempat infus selama bolus, ( P < 0,05). Ada juga
kecenderungan kemerahan pada kelompok bolus serial IV. Hanya kecil
10
8
Konsentrasi Magnesium (mg / dL)
2
0 0
0 2
Gambar 3 Konsentrasi magnesium individu dari waktu ke waktu. Infus A-Kontinyu. B-Serial IV Bolus
Halaman 7 dari 10
jumlah subjek di setiap kelompok menilai perlakuan sebagai tidak dapat
diterima atau sangat tidak dapat diterima.
56,3 ± 12,7
65.3 ± 13.1 Diskusi
0,925 ± 0,037 Kami menemukan bahwa magnesium sulfat yang diberikan oleh
bolus serial IV mencapai konsentrasi magnesium serum secara
2,25 ± 0,09
signifikan lebih tinggi tetapi secara klinis setara dengan yang
- 0,426 ± 0,196
dicapai dengan infus kontinyu yang menawarkan pilihan ketiga
0,553 ± 0,138 untuk pengobatan wanita dengan preeklamsia. Magnesium sulfat
0,0387 ± 0,0013 adalah pengobatan yang disukai untuk kejang eklampsia dan
untuk pencegahan kejang pada wanita dengan preeklamsia.
Tujuan kami adalah untuk mengurangi hambatan
pengobatan dengan MgSO 4 dengan mengembangkan rejimen alternatif yang akan
menghindari rasa sakit dan kurangnya penerimaan
suntikan intramuskular dan kebutuhan akan pompa
elektronik untuk mengatur infus intravena dengan aman.
Uji klinis berdasarkan kejadian kejang dianggap tidak
layak. Untuk menguji potensi peningkatan 50% dalam
kejadian eklamsia dari 0,8% yang dilaporkan
di MgSO 4 lengan Percobaan MAGPIE menjadi 1,2% akan membutuhkan
ukuran sampel lebih dari 9000 mata pelajaran di masing-masing
lengan. Oleh karena itu kami memilih untuk menguji ekivalensi
farmakologis dengan membandingkan AUC serum yang dicapai oleh
setiap rejimen.
Kami menemukan bahwa model eliminasi linier satu kompartemen
memberikan data yang paling sesuai, mirip dengan penelitian sebelumnya. [ 6
, 9 ] Berat badan dan kreatinin serum meningkatkan model fit seperti yang
dijelaskan sebelumnya. [ 6 ] Perkiraan pembersihan kami, 56,3 mL / menit,
serupa dengan yang dilaporkan sebelumnya oleh Brookfield et al., (66,3 mL /
menit), Salinger et al., (80,1 mL / menit), dan Chuan et al., (71,3 mL) / menit) [ 6
, 9 , 10 ]. Namun, volume distribusi kami, (65,5 L), dan berat badan, (90,5 kg),
lebih tinggi
4
3
Konsentrasi Magnesium (mmol / L)
1
4 6 8 10 12
Waktu (jam)
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290 Halaman 8 dari 10

10 Sebuah
4 10 b 4

8 8

Konsentrasi Magnesium (mmol / L)

Konsentrasi Magnesium (mg / dL)

Konsentrasi Magnesium (mg / dL)

3 3

6 6

2 2
4 4

1 1
2 2

0 0 0 0
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Waktu (jam) Waktu (jam)

Gambar 4 Konsentrasi magnesium simulasi median dari waktu ke waktu dengan konsentrasi magnesium yang diamati. Infus A-Kontinyu. B-Serial IV Bolus

daripada yang dilaporkan sebelumnya oleh Brookfield et al. (22,5 L;
87,5 kg), Salinger dkk. (15,6 L; 57,3 kg), Lu et al. (49 L; 68
kg) dan Chuan et al. (32,3 L; 65 kg, pra-kehamilan) [ 6 , 9 - 11 ]. yang tepat - tidak terlalu rendah atau terlalu tinggi - dengan
Derajat variabilitas dijelaskan pada Gambar. 3 setan-
menyatakan tantangan mendasar untuk dosis MgSO 4 secara
empiris tanpa mengacu pada magnesium serum individu
konsentrasi. Namun demikian, ini adalah satu-satunya pendekatan
yang layak di rangkaian sumber daya rendah. Kami sebelumnya
telah melaporkan variabilitas serupa pada kohort wanita India. [ 6 Variabilitas
residual dalam model yang tidak dapat dijelaskan oleh berat
badan ibu atau fungsi ginjal kemungkinan disebabkan oleh
perbedaan volume distribusi yang terkait dengan perbedaan
cairan ekstraseluler termasuk volume plasma dan edema. Setiap
perbedaan dalam paparan magnesium yang terkait dengan
rejimen yang berbeda harus diinterpretasikan
2.5
6
Konsentrasi Magnesium (mg / dL)
konteks variabilitas latar belakang. Variabilitas yang diamati
menimbulkan tantangan yang melekat dalam mencapai dosis
strategi dosis yang seragam.
Total paparan magnesium, yang diukur dengan AUC,
menggunakan populasi simulasi lebih tinggi pada kelompok
bolus serial IV, (Gbr. 5 ). Konsentrasi puncak yang lebih tinggi
terkait dengan serial IV bolus diimbangi oleh konsentrasi
palung yang lebih rendah. Meskipun AUC secara signifikan
lebih tinggi pada lengan bolus IV serial, perbedaan rata-rata
mungkin tidak signifikan secara klinis dalam konteks
variabilitas yang diamati. Apakah AUC yang lebih tinggi pada
lengan bolus serial IV menunjukkan kemanjuran yang setara
atau lebih tinggi meskipun konsentrasi palung lebih rendah?
Mengingat kurangnya pemahaman tentang mekanisme
pencegahan kejang yang berhubungan dengan magnesium,
pertanyaan ini sulit dijawab namun patut untuk
dipertimbangkan. Jika mekanisme kerja disebabkan oleh
relaksasi vasomotor yang ditunjukkan oleh pembilasan
pasien, bolus IV serial bisa lebih efektif. Jika tempat aksi
berada di luar aliran darah, kadar serum yang tinggi selama
Konsentrasi Magnesium (mmol / L)

5
bolus IV akan mendorong redistribusi lebih cepat ke jaringan
2.0
dan mungkin lebih efektif. Sebagai alternatif, jika kemanjuran
4 tergantung pada konsentrasi serum yang stabil, rejimen bolus
1.5 serial IV mungkin kurang efektif. Seperti yang telah dibahas
3 sebelumnya, besarnya variabilitas antara subjek mungkin
1.0
melebihi argumen ini.
2 Studi ini tidak didukung untuk mendeteksi perbedaan
hasil ibu dan bayi. Kami tidak menemukan saran tentang
0,5 hasil yang lebih buruk untuk ibu yang menerima bolus
1
serial IV. Meskipun bolus IV serial menghasilkan AUC yang
0 0 lebih tinggi, besarnya perbedaan ini kecil dalam konteks
0 2 4 6 8 10 12
variabilitas kadar serum. Kadar serum tinggi yang diamati,
Waktu (jam)
pada pemeriksaan, distribusi
Gambar 5 Konsentrasi magnesium simulasi median dari waktu ke waktu. Infus
digunakan secara sebanding di seluruh kelompok studi. MgSO 4 infus
Kontinu Merah. Bolus IV Serial Biru
dihentikan lebih awal pada 8% wanita dalam serial IV
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290 Halaman 9 dari 10

Tabel 5 Efek samping ketersediaan sistem pompa Springfusor®, akan mendorong

Serial IV Bolus Infus Kontinyu pengambilan keputusan lokal.

n = 98 n = 98 Beberapa wanita di kedua lengan menemukan pengobatan tidak

Muala- N (%) 10 (10,2%) 8 (8,2%) dapat diterima atau sangat tidak dapat diterima meskipun wanita
dalam seri IV bolus melaporkan nyeri lebih, umumnya ringan sampai
Ringan 6 6
sedang. Nyeri ada di tempat infus. Nyeri yang tidak dapat diterima atau
Moderat 3 2
nyeri yang sangat tidak dapat diterima (4,0%) jauh lebih sedikit
Berat 1 0 daripada yang kami laporkan dengan penggunaan IM MgSO4 (29,4%). [ 4
Muntah - N (%) 5 (5,1%) 2 (2,0%) ] Meskipun penyertaan lidokain dengan IM MgSO4 dapat
Ringan 1 0 meningkatkan penerimaan di atas yang terlihat pada percobaan kami

Moderat 3 2 sebelumnya, ini tidak mungkin mempengaruhi rasa sakit dari injeksi itu
sendiri. Ada juga kecenderungan untuk melaporkan lebih banyak
Berat 1 0
pembilasan. Dengan menurunkan laju infus dengan tabung pengatur
Pembilasan - N (%) 18 (18,4%) 9 (9,2%)
aliran yang lebih lambat, kita mungkin dapat mengurangi rasa sakit di
Ringan 16 9 tempat infus dan pembilasan. Strategi ini juga akan menurunkan
Moderat 0 0 konsentrasi puncak yang terkait dengan setiap bolus IV tanpa
Berat 2 0 mempengaruhi paparan magnesium total. Meningkatkan kecepatan

Mengantuk - N (%) 15 (15,3%) 13 (13,2%) infus pada back-up IV juga akan mengurangi nyeri dengan infus.

Ringan 11
Moderat 3 6
Berat 1 0
Nyeri - N (%) 28 (28,6%)
Ringan 20
Moderat 7 0
Berat 1 0
Dapat diterima / Sangat dapat diterima 88 (89,8%)
Netral 6 (6,1%)
Tidak dapat diterima / Sangat tidak dapat diterima 4 (4,0%)
lengan bolus dibandingkan dengan 6% pada lengan infus
kontinyu. Ini sebanding dengan tingkat penghentian 16%
pada kelompok pengobatan MAGPIE Trial. [ 2 Insiden neonatus
yang membutuhkan ventilasi mekanis pada lengan bolus IV
serial, (2,8%) lebih rendah dibandingkan pada kelompok infus
kontinu (6,5%). Insiden bradikardia pada lengan bolus serial IV
(1,9%) lebih rendah dibandingkan pada kelompok infus
kontinyu (4,3%). Hasil ini menunjukkan bahwa peningkatan
kejadian hasil yang merugikan dengan menggunakan bolus IV
serial tidak mungkin terjadi.
Pompa Springfusor® digunakan untuk mencapai kecepatan
infus standar di lengan bolus serial IV. Tabung pengatur aliran
secara efektif mencegah infus cepat yang tidak disengaja dan
tidak memerlukan perhatian staf yang konstan. Bolus serial IV
dapat dilakukan secara manual dengan kecepatan yang sama oleh
penyedia layanan kesehatan jika tidak ada pompa Springfusor®
tetapi akan tergantung pada variabilitas kecepatan infus dan akan
membutuhkan penggunaan sumber daya penyedia yang lebih
besar. Bisa jadi pendekatan bolus serial IV
disesuaikan dengan konsentrasi MgSO 4 digunakan di situs
tertentu dan metode lokal yang digunakan untuk mengelola file
Dosis pemuatan IV. Kondisi lokal, menyeimbangkan biaya dan
ketersediaan petugas kesehatan terhadap biaya dan
7
Studi ini dilakukan di rangkaian sumber daya yang lebih
rendah, situs tujuan penggunaan potensial, yang dapat
menimbulkan tantangan yang melekat dalam melakukan studi
9 (9,2%) (P <0,05) 9 farmakokinetik. Beberapa sampel serum individu dikeluarkan
karena apa yang tampak sebagai pelanggaran protokol dan
mungkin karena kurangnya perhatian yang tepat pada
pengambilan darah pada awal protokol. Ini hanya
mempengaruhi 1,1% dari total sampel.
94 (95,9%)
Kami telah menunjukkan bahwa bolus serial IV mewakili
2 (2,0%) opsi ketiga untuk administrasi MgSO 4 untuk wanita
2 (2,0%) dengan preeklamsia. Bolus IV serial mencapai mag serum
konsentrasi nesium secara signifikan lebih tinggi tetapi secara
klinis setara dengan yang dicapai dengan infus kontinu. Strategi
ini menghindari hambatan perawatan yang terkait dengan
suntikan IM yang menyakitkan dan kebutuhan akan pompa infus
kontinu elektronik, yang tidak tersedia di rangkaian sumber daya
rendah. Ini juga dapat dimulai sebelum pemindahan pasien ke
tingkat perawatan yang lebih tinggi tanpa perlu perawatan selama
pemindahan. Penggunaan pompa Springfusor®, meskipun pada
dasarnya tidak diperlukan, menjamin konsistensi laju infus dan
mencegah infus manual yang terlalu cepat jika diberikan oleh
penyedia.
Kesimpulan
Bolus serial IV dapat digunakan untuk mengelola MgSO 4 untuk
wanita hamil yang berisiko mengalami eklamsia. Adopsi ini
strategi dapat mengatasi hambatan yang terkait dengan
suntikan IM dan infus terus menerus.
Singkatan
AUC: area di bawah kurva; BL: dasar; CL: izin; dL: desiliter; g: gram;
jam: jam; IM: intramuskular; IV: intravena; MgSO 4: magnesium sulfat;
MgSO4 • 7H20: magnesium sulfat heptahidrat; min: menit; mL: mililiter;
mmHg: milimeter merkuri; mmol: milimol; PK: farmakokinetik; V:
volume distribusi; μ mol: mikromol
Easterling dkk. Kehamilan dan Melahirkan BMC ( 2018) 18: 290 Halaman 10 dari 10

Ucapan Terima Kasih Diterima: 2 Juni 2017 Diterima: 26 Juni 2018

Dr. Sherif Mohamed Safwal, Dr. Ahmed Shokry Nasr dan Dr. Tamer AbdelAziz
membantu koordinasi studi di lokasi studi. Miral Breebaart dan Roxanne Martin
membantu mengelola, membersihkan, dan memasukkan data. Referensi
1. Grup Kolaborasi Percobaan Eclampsia. Antikonvulsan mana untuk wanita
penderita eklamsia? Bukti dari uji coba kolaboratif Eklampsia. Lanset. 1995;
Pendanaan 345: 1455 - 63.
Studi ini didanai oleh Merck for Mothers yang tidak memiliki peran dalam desain studi, 2. Grup Kolaborasi Percobaan Murai. Apakah wanita penderita pre-eklamsia dan
pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. bayinya mendapat manfaat dari magnesium sulfat? The Magpie Trial: uji coba
terkontrol plasebo secara acak. Lanset. 2002; 359: 1877 - 90.
3. Belfort M, Anthony J, Saade G, Allen J. Perbandingan magnesium sulfat
Ketersediaan data dan bahan dan nimodipine untuk pencegahan eklamsia. N Engl J Med. 2003; 348:
Dataset yang digunakan dan / atau dianalisis selama penelitian ini 304 - 11.
tersedia dari penulis terkait atas permintaan yang wajar. 4. Mundle S, Regi A, Easterling T, Biswas B, Bracken H, Khedekar V, dkk.
Pendekatan pengobatan untuk preeklamsia di pengaturan sumber daya
rendah: uji coba secara acak dari pompa Springfusor untuk pengiriman
Penulis ' kontribusi
magnesium sulfat. Hipertensi Kehamilan. 2012; 2:32 - 8.
TE berkolaborasi dalam desain studi, berpartisipasi dalam inisiasi studi di Mesir,
5. Abbade J, Costa R, Martins A, Borges V, Rudge M, Peraçoli J.
dan menulis draf pertama. MH melakukan analisis PK populasi, membantu
Zuspan ' Skema versus skema magnesium sulfat alternatif: uji klinis
penyusunan naskah, dan mereview serta berkontribusi pada naskah akhir. HB
acak konsentrasi serum magnesium. Hipertensi dalam
berkolaborasi dalam desain studi, berpartisipasi dalam inisiasi studi di Mesir,
Kehamilan. 2010; 29: 82 - 92.
mengawasi studi di Mesir, membantu penyusunan naskah, dan meninjau serta
6. Salinger D, Mundle S, Regi A, Bracken H, Winikoff B, Vicini P, dkk.
berkontribusi pada naskah akhir. ED berpartisipasi dalam desain penelitian untuk
Magnesium sulfat untuk pencegahan eklampsia: apakah rejimen
memenuhi kondisi lokal, memulai penelitian di Mesir, mengarahkan penelitian di
intramuskular dan intravena setara? Sebuah studi farmakokinetik
lapangan di Mesir dan meninjau naskah akhir. MR berpartisipasi dalam desain
populasi. BJOG. 2013; 120: 894 - 900.
penelitian untuk memenuhi kondisi lokal, memulai penelitian di Mesir,
7. Beal S, Sheiner LB, Boeckmann A, Bauer RJ. Panduan Pengguna NONMEM. Ellicott
mengarahkan penelitian di lapangan di Mesir dan meninjau serta berkontribusi
City, MD, AS: Solusi pengembangan ikon; 2009.
pada naskah akhir. SS berpartisipasi dalam desain penelitian untuk memenuhi
8. Cockcroft D, Gault M. Prediksi pembersihan kreatinin dari kreatinin
kondisi lokal, memulai penelitian di Mesir, mengarahkan penelitian di lapangan di
serum. Nefron. 1976; 16:31 - 41.
Mesir dan meninjau serta berkontribusi pada naskah akhir. DC berpartisipasi
9. Chuan F, Charles B, Boyle R, Rasiah R.Farmakokinetik populasi
dalam desain penelitian untuk memenuhi kondisi lokal, memulai penelitian di
magnesium di preeklamsia. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: 593 - 9.
Mesir, memantau kemajuan penelitian di lapangan di Mesir dan meninjau serta
10. Brookfield K, Su F, Elkomy M, Drover D, Lyell D, Carvalho B. Am J Obstet
berkontribusi pada naskah akhir. Pendaftaran studi terkoordinasi TA dan tinjauan
Gynecol. 2016; 214: 737 - 9.
data dan kontrol kualitas di rumah sakit Shatby dan meninjau dan berkontribusi
11. Lu J, Pfister M, Ferrari P, Chen G, Sheiner L. Pemodelan
pada naskah akhir. Pendaftaran studi terkoordinasi dan tinjauan data dan kontrol
farmakokinetik-farmakodinamik konsentrasi plasma magnesium dan tekanan
kualitas di rumah sakit El Galaa dan meninjau dan berkontribusi pada naskah
darah pada wanita preeklamsia. Clin Pharmacokinet. 2002; 41: 1105 - 13.
akhir. Pendaftaran studi terkoordinasi SMS dan tinjauan data dan kontrol kualitas
di rumah sakit El Galaa dan meninjau dan berkontribusi pada naskah akhir. BW
berkolaborasi dalam desain studi dan meninjau serta berkontribusi pada naskah
akhir. Setiap penulis cukup berpartisipasi dalam pekerjaan untuk mengambil
tanggung jawab publik atas bagian konten yang sesuai, setuju untuk bertanggung
jawab atas semua aspek pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang
terkait dengan keakuratan atau integritas bagian mana pun dari karya tersebut
diselidiki dan diselesaikan dengan tepat, dan membaca serta menyetujui naskah
akhir.

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran - Universitas
Alexandria dan Komite Etik Rumah Sakit Pendidikan Bersalin El
Galaa. Persetujuan tertulis diperoleh dari setiap subjek.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Minat yang bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.

Penerbit ' s Catatan

Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta
yang dipublikasikan dan afiliasi kelembagaan.

Detail penulis
1 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Universitas Washington, 1959 Pacific
Street NE, Box 356460, Seattle, WA 98195, AS. 2 Sekolah Farmasi, Universitas
Washington, Seattle, WA, AS. 3 Proyek Kesehatan Gynuity, New York, NY, AS. 4 Rumah
Sakit Bersalin Shatby, Universitas Alexandria, Alexandria, Mesir. 5 Rumah Sakit
Pendidikan El Galaa, Kairo, Mesir.