Mini Review Article

131

Pharmaceutical Sciences and Research (PSR), 6(3), 2019, 131 - 141

Model Hewan Coba pada Penelitian Diabetes

Animal Model in Diabetes Research

Fauzul Husna1*, Franciscus D. Suyatna2, Wawaimuli Arozal2, Erni H. Purwaningsih3
1
Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Universitas Syiah Kuala, Aceh, Indonesia
2
Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia
3
Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

ARTICLE HISTORY
Received: February 2019
Revised: July 2019
Accepted: October 2019
Model hewan coba telah banyak memberi kontribusi terhadap penemuan ilmiah selama
bertahun-tahun. Model hewan berfungsi sebagai pengganti dan belum tentu semua model identik
dengan subjek yang dimodelkan. Oleh karena itu, pemilihan model hewan yang tepat untuk
mempelajari dan memahami pengaruh lingkungan dan gen terhadap patogenesis suatu penyakit
sangat penting. Model hewan yang ideal adalah hewan yang memiliki kesamaan dalam proses
yang ditiru, mudah dipelihara, mampu memproduksi keturunan yang banyak, biaya perawatan
murah, satu ekor dapat memberi sampel darah dan jaringan, komposisi genetiknya diketahui dan
status penyakitnya diketahui dan dapat dijelaskan.

Penelitian mengenai diabetes mellitus (DM) dan resistensi insulin terus dilakukan untuk
menemukan strategi pengobatan yang tepat dalam mencegah dan mengatasi diabetes dan
komplikasinya. Penelitian untuk menemukan strategi pengobatan harus dimulai dari uji
in vitro awal sampai uji klinik. Serangkaian penelitian in vivo menggunakan hewan coba,
sehinga diperlukan model hewan yang sesuai dengan keadaan atau penyakit pada manusia
untuk mendapatkan gambaran pola yang mirip dengan manusia. Pada artikel ini akan dibahas
mengenai berbagai jenis model hewan coba yang biasa digunakan pada penelitian DM.

Kata kunci : model hewan; diabetes; streptozotocin

ABSTRACT

The animal model has been widely used and contributed vastly to the scientific research over
the years. While it can be used as an alternate subject in a study, the selection of the animal is
crucial to assess and investigate the influence of the environment and genes on the pathogenesis
of a disease. Many factors contribute to the choosing of the animal. They can be ranged from
the similarities with the modelled object, easily looked after with less expensive cost, good
reproductive performance, ability to produce blood and tissue samples, well-known genetic
composition, and the status of the disease can be explained.

Research has been taking place to investigate and find the best approach to prevent and deal
with diabetes mellitus (DM) and insulin resistance and its complications. It starts with an initial
in vitro method and finished with a clinical trial. Similarly, a series of in vivo studies using the
animal model has been done aiming at figuring out its conditions or diseases that are identical
to that of humans. This article discusses a variety of animal models frequently used in DM
research.

Keywords: animal model; diabetes; streptozotocin

Corresponding author
*

Email: fauzul.husna@unsyiah.ac.id

PENDAHULUAN yang abnormal yang disebabkan oleh mutasi spontan.

Secara umum, model hewan coba diklasifikasikan
menjadi dua yaitu model hewan yang diinduksi spontan
atau genetik dan model hewan yang diinduksi secara
eksperimental atau non genetik. Model hewan spontan
atau genetik adalah hewan normal yang memiliki
persamaan fenotip dengan manusia atau spesies hewan
Model hewan induksi atau non genetik adalah hewan
yang diubah status fisiologis normalnya melalui
pembedahan, modifikasi genetik dan pemberian zat
kimia (Dorothy, 2012). Model non genetik lebih sering
digunakan dibandingkan model genetik karena biaya
lebih murah, ketersediaannya lebih banyak, metode
induksi dan pemeliharaan lebih mudah. Kekurangan

E-ISSN 2477-0612
132 Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019
model hewan spontan adalah perkembangannya sering
tidak dapat diprediksi (Maurer & Quimby, 2015).
Tikus merupakan hewan yang paling sering digunakan
sebagai model hewan pada penelitian biomedik dan
tingkah laku karena tikus memiliki sifat seperti masa
gestasi singkat, masa hidup relatif singkat, jinak dan
memiliki latar belakang kesehatan dan genetik yang
sudah diketahui. Selain itu, ukuran tikus juga cukup besar
untuk dilakukan pembedahan atau transplantasi organ.
Genom tikus memiliki kedekatan homologi dengan
genom manusia sehingga manipulasi pada genom tikus
dapat menghasilkan model hewan yang fenotipnya mirip
dengan penyakit pada manusia. Tikus Laboratorium
yang lazim digunakan adalah Rattus norvegicus yang
merupakan ordo Rodentia dan famili Muridae. Genus
Rattus terdiri atas 56 spesies namun dua spesies yang
digunakan untuk penelitian adalah Norway rat (Rattus
norvegicus) dan Black rat (Rattus rattus). Saat ini
Norway rat sudah secara umum digunakan (Otto et al.,
2015).
Sejarah penggunaan tikus sebagai subjek penelitian,
pertama kali tercatat pada tahun 1828 dan penelitian
yang memelihara tikus terjadi pada akhir abad ke
18. Wistar Institute, Philadelphia adalah institusi
penelitian independen tertua di US yang melakukan
penelitian menggunakan hewan coba pada tahun 1894
(Lindsey & Baker, 2006; Otto et al., 2015). Saat ini
untuk mendapatkan ijin penggunaan obat baru pada
penelitian hewan atau manusia harus sudah melakukan
uji toksisitas pada spesies hewan yang kecil (seperti
rodensia) dan satu pada kelompok hewan yang lebih
besar (seperti anjing atau non primata). Tikus telah
digunakan sebagai hewan standar pada uji toksikologi,
teratologi dan karsinogenesis bahkan saat ini tikus
juga sudah digunakan untuk penelitian tingkah laku,
neurologi, nutrisi, genetik, imunologi, penyakit infeksi
dan metabolik (Suckow et al., 2017).
Penggunaan tikus sebagai hewan coba perlu
memperhatikan beberapa standar yang telah dikeluarkan
oleh National Research Council tahun 2011 yaitu
Guide for the Care and Use of Laboratory Animal
(National Research Council, 2011). Standar yang harus
diperhatikan meliputi manajemen rumah pemeliharaan
tikus dan sifat biologi tikus. Standar manajemen rumah
pemeliharaan tikus meliputi lingkungan makro seperti
dinding, atap dan lantai pada rumah pemeliharaan tikus,
suhu ruangan, penerangan dan kandang tikus. Standar
lainnya yang harus diperhatikan adalah sifat biologi
tikus. Penelitian sebaiknya telah mengetahui gambaran
umum, organ sensorik, nilai parameter fisiologis normal,
nutrisi dan tingkah laku tikus (Otto et al., 2015). Tikus
putih (tikus Norway) memiliki telinga yang kecil dan
tebal, ekornya 85% dari panjang tubuhnya. Pertumbuhan
E-ISSN 2477-0612
Husna, et al.
bulu pada tikus muda bersiklus dan pada tikus dewasa
terjadi setiap 17 hari. Tikus betina biasanya memiliki
12 puting susu. Berat badan dan laju pertumbuhan
tergantung strain dan sumber tikus. Sprague-Dawley
lebih besar dari Wistar dan Fisher344 adalah tikus
terkecil dibanding strain tikus lainnya (Otto et al., 2015).
Parameter nilai fisiologis normal pada tikus dapat
dilihat dari Tabel 1. Nilai ini hanya akurat pada tikus
yang berasal dari sumber dan strain yang sama. Faktor-
faktor seperti usia, status patogen, metode pengumpulan
sampel dan kondisi kandang merupakan variabel
penting pada nilai normal ini (Pérez et al., 1997). Tikus
adalah omnivora dan diet yang adekuat telah tersedia
secara komersil. Aklimatisasi dan penyapihan sangat
mempengaruhi tingkah laku dan stres pada tikus (Shalev
et al., 1998). Tikus lebih aktif pada malam hari tapi
tetap makan dan bergerak sepanjang hari. Lebih aktif
pada pagi hari dibanding sore hari. Ritme sirkadian
juga perlu dipertimbangkan dalam pemeriksaan tingkah
laku (Saibaba et al., 1996). Frekuensi gentle handling
akan mempengaruhi kejinakan tikus. Semakin sering
tikus dipegang maka tikus akan semakin jinak sehingga
mengurangi kecelakaan dan stres pada tikus. Handling
yang kasar dan jarang akan mencetus ketakutan dari
tikus dan menyebabkan stres pada tikus (Hirsjarvi et al.,
1990).
Model Hewan Coba Diabetes
Model hewan untuk penelitian diabetes idealnya
mempunyai fenotip yang dapat menggambarkan semua
patogenesis DM yang sama dengan yang terjadi pada
manusia, namun saat ini belum ada satu model tunggal
yang dapat menjelaskan patofisiologi DM secara
lengkap seperti yang terjadi pada manusia. Model non
genetik menunjukkan kemiripan patogenesis dengan
keadaan pada manusia. Model hewan diabetes non
genetik adalah hewan yang dalam keadaan normal
tidak mengalami DM dan perlakuan tertentu pada
hewan tersebut menyebabkan hewan mengalami DM.
Induksi DM dilakukan dengan cara membuang sebagian
pankreas (pankreatektomi), manipulasi genetik,
memberi zat kimia tertentu atau memanipulasi diet atau
penggabungannya (Rees & Alcolado, 2005). Berbagai
modifikasi pada model hewan telah dilakukan untuk
mendapatkan gambaran klinis dan patogenesis DM
yaitu defisiensi insulin (disfungsi sel β-pankreas) dan
resistensi insulin (Dorothy, 2012; Kaplan & Wagner,
2006). Beberapa model tersebut dibahas berikut ini.
A. Model hewan coba spontan atau genetik
Salah satu cara untuk membuat model hewan DM
adalah dengan meminimalisir efek leptin dengan
cara menurunkan reseptor leptin atau produksi leptin.
Leptin berperan dalam pengaturan berbagai efek yang
menyebabkan sindrom metabolik. Reseptor leptin
Model Hewan Coba Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019 133

Tabel 1. Data fisiologis normal tikus (Otto et al., 2015)

Tikus Dewasa
Berat
Jantan 300-500 g
Betina 250-300 g
Masa Hidup 2,5 – 3 tahun
Suhu Tubuh 37,5°C
Tingkat Metabolisme Dasar (400g tikus) 35 kcal/24 jam
Jumlah Kromosom (diploid) 42
Masa Pubertas 50 ± 10 hari
Kehamilan 21 – 23 hari
Jumlah Anak 8 - 14
Berat Lahir 5–6g
Penyapihan 21 hari
Konsumsi Makanan /24 jam 5 g/100 g BB
Konsumsi Air /24 jam 8–11 ml/100 g BB

Kardiovaskular
Tekanan darah
Sistolik 116 mmHg
Diastolik 90 mmHg
Denyut Jantung 300–500 kali /menit
Curah Jantung 50 ml/menit
Volume Darah 6 ml/100 g BB

Pernafasan
Pernafasan/menit 85 kali
Volume Tidal 1,5 mL
Luas Permukaan Alveolar (400 g tikus) 7,5 m2

Ginjal
Volume Urin /24 jam 5.5 ml/100 g BB
Ekskresi Na+ /24 jam 1,63 mEq/100 g BB
Eksresi K+ /24 jam 0,83 mEq/100 g BB
Osmolaritas Urin 1659 mOsm/kgH2O
pH Urin 7,3–8,5

Analit serum
Glukosa 115 ± 16,9 mg/dL (jantan)
Kreatinin 0,70 ± 0,11 mg/dL(jantan)

E-ISSN 2477-0612
134 Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019
disebut fa. Mutasi buatan pada reseptor leptin (fa)
menurunkan fungsi reseptor dan memberi gambaran
hiperglikemia. Secara umum, pada manusia tidak terjadi
defisit reseptor leptin, sehingga model hewan DM yang
menunjukkan penurunan peran leptin kurang ideal
sebagai model untuk menunjukkkan komplikasi pada
manusia (Medical, 1991).
Contoh model hewan DM yang diinduksi secara spontan
atau genetik adalah:
1. Tikus Zucker
Tikus Zucker atau Zucker fatty rat (ZFR) dikembangkan
pertama kali pada tahun 1961 oleh Zucker. Nama lainnya
adalah (fa/fa) fatty atau obese rat (Leprfa). Model tikus
ini sangat dikenal dan digunakan secara luas sebagai
tikus yang obesitas secara genetik. Fenotipnya terjadi
melalui mutasi resesif autosomal (fa) pada kromosom
5 sehingga menyebabkan disfungsi sinyal reseptor
leptin di hipotalamus. Mutasi tersebut memperlihatkan
fenotip obesitas pada usia 3-5 minggu dan pada usia 14
minggu komposisi tubuhnya mengandung 40% lipid.
Tikus Zucker obesitas tidak menunjukkan hiperglikemia
tapi menunjukkan hiperlipidemia, hiperkolesterolemia,
hiperinsulinemia serta hipertropi dan hiperplasia
adiposit. Model tikus ini digunakan pada penelitian yang
menghubungkan antara obesitas dengan DM non insulin
dependent, penemuan obat antiobesitas dan insulin
secretagogue (Srinivasan & Ramarao, 2007).
Modifikasi tikus Zucker adalah tikus Zucker diabetic
fatty (ZDF). Tikus ini dikembangkan khusus untuk
hiperglikemia. Baik ZFR maupun ZDF digunakan
dalam penelitian sindrom metabolik dan DM tipe 2 tapi
Tikus ZDF dianggap sebagai model standar dan banyak
digunakan sebagai model sindrom metabolik dan DM
tipe 2. Tikus ZDF didapatkan dengan melakukan mutasi
lanjutan pada tikus Zucker obesitas dan menunjukkan
defisiensi reseptor leptin sehingga tikus ZDF berkembang
menjadi obesitas dan hiperglikemia pada usia 8-10
minggu. Tikus jantan lebih rentan untuk mengalami
DM pada model ini. Tikus ZDF juga memberi tanda
lipotoksisitas dan down regulation pada transporter
GLUT2 dan GLUT4, sehingga model ini dapat
digunakan untuk meneliti mekanisme resistensi insulin
dan disfungsi sel β (Srinivasan & Ramarao, 2007).
2. Tikus spontaneously diabetic Torii (SDT)
Tikus SDT adalah strain inbreed Spraque-Dawley yang
digunakan untuk model DM tipe 2 non obesitas. Tikus
SDT jantan mengalami peningkatan KGD pada usia
20 minggu disertai gangguan histopatologi pankreas.
Sebelum mengalami diabetes, tikus SDT menunjukkan
intoleransi glukosa disertai hipoinsulinemia. Tikus
E-ISSN 2477-0612
Husna, et al.
SDT juga mengalami komplikasi retinopati, nefropati
dan neuropati.(Sasase et al., 2013) Insiden terjadi DM
pada tikus jantan adalah 100% pada usia 40 minggu,
sedangkan pada tikus betina hanya 33%. Beberapa
peneliti mencoba memperpendek durasi onset DM
dengan memodifikasi mutasi fa pada tikus ZFD ke tikus
SDT sehingga memperoleh gambaran klinis obesitas,
hiperglikemia dan hiperlipidemia lebih awal (Kemmochi
et al., 2013).
3. Tikus Goto-Kakizaki (GK)
Tikus Goto-Kakizaki termasuk model hewan terbaik
untuk DM tipe 2 non obesitas karena memberikan
gambaran klinis yang biasa terjadi pada pasien
DM. Tikus GK secara spontan menjadi DM melalui
berbagai mekanisme yang memodifikasi gen, merusak
metabolisme gestasional, sehingga memicu gangguan
berbagai organ seperti pankreas dan jaringan yang
menjadi target utama insulin pada keturunannya.
B. Model hewan coba yang diinduksi atau non
genetik
Model hewan non genetik yang berkembang untuk
penelitian diabetes saat ini adalah:
1. Model aloksan atau streptozotosin pada tikus dewasa
Streptozotosin (STZ) dan aloksan merupakan zat kimia
yang sering digunakan untuk menginduksi hewan coba
menjadi DM. Goldner dan Gomori adalah peneliti yang
pertama kali menggunakan aloksan untuk menginduksi
DM pada hewan pada tahun 1943 (Goldner & Gomori,
1943). STZ atau 2-deoksi-2-(3-metil-nitrosourea)-1-D-
glukopiranosa adalah senyawa yang alami terdapat pada
bakteri Streptomyces achromogenes dan memiliki efek
antibakteri spektrum luas. Berat molekul STZ adalah
265 g/mol dan strukturnya terdiri atas gugus nitrosourea
dengan gugus metil terikat pada ujung yang satu dan
molekul glukosa terikat pada ujung lainya (Eleazu et al.,
2013). Awalnya STZ digunakan sebagai obat kemoterapi
untuk mengobati kanker pankreas yang bermetastasis
dan keganasan lainnya (Lenzen, 2008). Pada tahun 1963,
Rakieten dan temannya melaporkan bahwa STZ bersifat
diabetogenik. Sejak saat itu, STZ digunakan sebagai
salah satu obat untuk menginduksi DM pada hewan coba
(Rakieten et al., 1963).
STZ dapat menginduksi DM pada tikus, mencit, monyet,
hamster, kelinci dan guinea pig. STZ bersifat sitotoksik
terhadap sel β pankreas dan efeknya dapat terlihat 72
jam setelah pemberian STZ dan tergantung pada dosis
pemberian. Efek toksik STZ diawali dengan ambilan
STZ ke dalam sel melalui transporter glukosa-2 (GLUT2)
afinitas rendah yang terdapat di membran plasma sel β,
Model Hewan Coba
sel hepatosit dan sel tubulus ginjal. Hal ini dibuktikan
dengan penelitian pada sel yang memproduksi insulin
dan tidak mengekspresikan GLUT2 bersifat resisten
terhadap induksi dengan STZ (Elsner et al., 2000).
Efek toksiknya bersifat lebih selektif terhadap sel β
pankreas karena berdasarkan struktur kimia STZ yang
memiliki gugus glukosa sehingga mempermudah
masuknya STZ ke sel β karena sel β pankreas lebih
aktif mengambil glukosa dibanding sel lainnya. Sel lain
yang mengekspresikan GLUT2 seperti hepatosit dan sel
tubulus ginjal juga rentan terhadap induksi dengan STZ.
Hal ini yang menjelaskan tentang efek nefrotoksik dan
hepatotoksik STZ. STZ juga menyebabkan kerusakan
jantung dan jaringan lemak dan meningkatkan stres
oksidatif, inflamasi dan disfungsi endotel (Valentovic et
al., 2006).
Kematian sel yang disebabkan oleh pemberian STZ
adalah karena gugus metilnitrosourea STZ menyebabkan
metilasi DNA, terutama pada posisi O6 guanin. Hal
ini mencetuskan kerusakan DNA yang pada akhirnya
menyebabkan nekrosis sel β pankreas melalui deplesi
simpanan energi seluler. Selain itu, adanya usaha untuk
memperbaiki DNA yang rusak melalui aktivasi poli ADP
ribosa polimerase (PARP) akan semakin mengurangi
NAD+ selular (Eleazu et al., 2013).
Kematian sel yang disebabkan oleh STZ melibatkan tiga
jalur yaitu (Eleazu et al., 2013):
a. Metilasi DNA melalui pembentukan ion carbonium
(CH3+) sehingga menyebabkan aktivasi enzim
nuklear poli ADP-ribosa sintetase yang berperan
pada mekanisme perbaikan sel
b. Produksi nitrit oksida
c. Pembentukan radikal bebas seperti hidrogen
peroksida
Pemberian STZ menyebabkan peningkatan
malondialdehid secara signifikan menurunkan
Gambar 1. Mekanisme kematian sel oleh STZ (Eleazu et al., 2013)
Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019 135
aktivitas enzim antioksidan seperti katalase, glutation
peroksidase dan superoksida dismutase. Selain itu,
sel β pankreas tidak memiliki katalase dan glutation
peroksidase sehingga semakin rentan terhadap radikal
bebas (Vergani et al., 2004). Mekanisme sitotoksisitas
STZ juga melibatkan jalur sinyal yang melibatkan NF-
κB (Hunt et al., 1990; Matsuoka et al., 1997).
Senyawa lain yang sering digunakan untuk induksi
DM pada hewan coba adalah aloksan. Aloksan adalah
turunan asam urat, dapat merusak sel pankreas secara
selektif melalui mekanisme stres oksidatif. Aloksan
menyebabkan penurunan glikogen hepatik dalam 24-
72 jam dan efek sitotoksisitasnya terutama disebabkan
oleh karena konversi anion radikal yang menyebabkan
kerusakan pankreas yang akhirnya menurunan kadar
insulin (Lee et al., 2010).
Saat ini penggunaan aloksan untuk induksi DM
lebih jarang dibanding streptozotosin karena tingkat
keberhasilan aloksan kurang memuaskan dan adanya
efek nefrotoksik dan hepatotoksik pada hewan coba.
STZ diyakini lebih baik sebagai agen diabetogenik
dibanding aloksan karena lebih efektif dan lebih
reproducible. STZ juga stabil dalam larutan sebelum
dan sesudah penyuntikan pada hewan coba. Selain
itu, model hewan STZ lebih mirip dengan beberapa
komplikasi akut dan kronis yang sering dijumpai pada
penyandang DM. Model ini menunjukkan kesamaan
pada beberapa abnormalitas struktural, fungsional dan
biokimia penyakit DM sehingga lebih cocok sebagai
model untuk memeriksa mekanisme DM (Eleazu et al.,
2013; Lee et al., 2010).
Streptozotosin diinjeksi intraperioneal dengan dosis 35-
65 mg/kg BB pada tikus dan 100-200 mg/kg BB pada
mencit. Sedangkan dosis aloksan yang digunakan adalah
40-200 mg/kg.BB tikus atau mencit (Islam&Loots,
2009). Terdapat beberapa tingkatan dosis streptozotosin
E-ISSN 2477-0612
136 Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019
yang digunakan seperti injeksi tunggal streptozotosin
dosis tinggi (>65 mg/kg.BB), injeksi berulang dosis
rendah (<35 mg/kg.BB) atau kombinasi streptozotosin
dengan diet tinggi lemak. Injeksi streptozotosin dosis
tinggi (>60 mg/kg.BB) menyebabkan kerusakan sel
pankreas secara masif sehingga lebih mengarah kepada
model hewan DM tipe 1 dan streptozotosin dosis
menengah (antara 40-55 mg/kg.BB) menyebabkan
gangguan sekresi insulin parsial seperti DM tipe
2 dan dosis tunggal streptozotosin <35 mg/kg.BB
pada tikus diet normal tidak menunjukkan gambaran
hiperglikemia (Srinivasan et al., 2005).
Karakteristik model hewan dengan metode ini
adalah peningkatan kadar glukosa darah puasa atau
sewaktu, penurunan kadar insulin dan hiperglikemia.
Resistensi insulin tidak terjadi pada model ini. Karena
keterbatasan ini, model ini dianggap model yang tidak
cocok untuk DM tipe 2 tetapi masih bisa digunakan
untuk skrining obat-obat antihiperglikemia atau
insulinotropik (Dorothy, 2012).
Model induksi STZ atau aloksan juga dilakukan
pada neonatus tikus. Model ini dikembangkan sejak
pertengahan tahun 1970-an. STZ 25-90 mg/kg.BB
diinjeksikan intraperitoneal pada tikus neonatus yang
berusia 2 hari. Gambaran klinis DM mulai tampak pada
minggu keempat dimana KGD sewaktu tikus sedikit
meningkat. Pada saat tikus berusia 8-12 minggu KGD
semakin meningkat dan gambaran klinis DM tipe 2
semakin jelas (Portha et al., 1974; Portha et al., 1979).
Perbedaan gambaran klinis DM terjadi bila strain tikus
yang digunakan berbeda. Optimasi dosis STZ sangat
dibutuhkan (Shinde & Goyal, 2003). Dosis aloksan
yang digunakan adalah 200 mg/kg.BB (i.p) pada tikus
Spraque-Dawley jantan yang berusia 2, 4 atau 6 hari.
Dalam hal mempertahankan keadaan diabetik yang
lebih stabil, pemberian aloksan pada neonatus lebih
efektif dibanding pemberian streptozotosin (Kodama
et al., 1993).
Karakteristik model hewan ini adalah hiperglikemia
ringan-sedang, peningkatan HbA1C, glukosuria,
peningkatan asupan makanan (polifagia). Sebuah
penelitian menunjukkan bahwa model ini dapat
mempertahankan keadaan diabetik dalam periode
waktu yang lama (52 minggu) sehingga model ini
dapat mempelajari patogenesis beberapa komplikasi
DM (Iwase, 1991). Kekurangan metode ini adalah,
memerlukan waktu yang lama, sekurangnya 12
minggu, untuk menginduksi DM sehingga model ini
tidak cocok untuk skrining rutin obat antidiabetes
(Dorothy, 2012).
E-ISSN 2477-0612
Husna, et al.
2. Model nikotinamid-streptozotosin (STZ-NA)
Nikotinamid (NA) adalah inhibitor poli ADP ribosa
polimerase (PARP) sehingga dapat menghambat metilasi
DNA. Pemberian nikotinamid sebelum induksi dengan
STZ dapat melindungi sel pankreas dari efek toksik
STZ sehingga dapat mencegah perkembangan keadaan
diabetes (Stauffacher et al., 1970). Model ini awalnya
dikembangkan oleh Masiello dkk. Kemudian Nakamura
dkk menggunakan model ini untuk mengembangkannya
menjadi model DM tipe 2 non obesitas dan non genetik.
Dasar pengembangan model ini adalah teori bahwa
streptozotosin menyebabkan kerusakan DNA, kerusakan
DNA akan memicu mekanisme perbaikan DNA
yang membutuhkan nikotinamid adenin dinukleotida
(NAD) dalam jumlah besar. Pemberian nikotinamid
akan memproteksi sel pankreas sehingga tidak terjadi
kerusakan masif. Derajat perubahan patologis pada
hewan coba yang diinduksi dengan STZ-NA dan
nikotinamid berbeda-beda tergantung kondisi penelitian.
Kerusakan sel β pankreas pada model hewan ini hanya
sebagian, sedangkan pada model hewan yang diinduksi
dengan streptozotosin saja menunjukkan nekrosis sel β
(Szkudelski, 2012).
Masiello dkk melakukan dengan menginjeksi tikus
Wistar jantan berusia 3 bulan dengan nikotinamid 230
mg/kg.BB 15 menit sebelum injeksi streptozotosin (65
mg/kg.BB). Model ini menunjukkan gejala peningkatan
KGD sewaktu dan gangguan toleransi glukosa
(Masiello, 2006). Nakamura dkk (Nakamura et al.,
2006) menggunakan mencit C57BL/6 jantan, berusia 5-6
minggu, diberikan streptozotosin dosis 100 mg/kg.BB
dua kali dan diberikan nikotinamid (230 mg/kg.BB) 15
menit sebelum injeksi streptozotosin. Szkudelski dkk
melakukan penelitian yang komprehensif mengenai
gangguan metabolik dan sekresi insulin pada tikus yang
diinduksi dengan streptozotosin-nikotinamid, mereka
membuktikan bahwa induksi streptozotosin-NA hanya
sedikit mempengaruhi insulin, glukagon parameter
metabolik, kadar sitokin proinflamasi di darah juga tidak
berbeda dibanding kelompok kontrol. Selain itu, pada uji
in vitro didapatkan bahwa model hewan ini, ketika sel
distimulasi dengan glukosa fisiologis dan suprafisiologis,
sekresi insulin pada sel islet menurun sekitar 20%
dibanding kelompok normal. Penurunan sekresi ini
lebih rendah dibanding pada sel yang diinduksi hanya
dengan streptozotosin (Masiello et al., 1998; Szkudelski
et al., 2013). Model ini telah diujikan dengan obat anti
diabetes sehingga dapat digunakan untuk skrining obat
anti diabetes baru.
Model Hewan Coba
3. Model diet tinggi lemak
Model ini dikembangkan pada akhir tahun 1980-an
(Surwit et al., 1988). Model ini didasarkan pada fakta
bahwa obesitas merupakan salah satu faktor risiko
berkembangnya DM tipe 2. Rodensia dapat diinduksi
menjadi obesitas dengan meningkatkan asupan lemak
(40-60% dari total kalori). Kebutuhan kalori harian
tikus adalah 10-15 kcal/hari dan pakan standarnya
telah tersedia dengan komposisi 65-70% karbohidrat,
20-25% protein dan 5-12% lemak dan total kalorinya
adalah 2900 kcal/kg. Peningkatan proporsi lemak (<
85% total kalori), karbohidrat, garam dan kolesterol
dapat menginduksi model hewan untuk penelitian
obesitas, resistensi insulin, hipertensi, aterosklerosis dan
dislipidemia (Brito-Casillas et al., 2016).
Karakteristik model hewan diet tinggi lemak adalah
obesitas, toleransi glukosa terganggu dan resistensi
insulin. Beberapa penelitian yang mengembangkan
model ini pada mencit C57BL/6 menemukan tanda
resitensi insulin tapi sel pankreas tidak rusak bahkan
ditemukan proliferasi sel pankreas (Surwit et al., 1988;
Winzell & Ahrén, 2004). Tikus strain Spraque-Dawley
lebih efektif untuk model hewan diet tinggi lemak
dibanding strain tikus lainnya. Pada durasi diet yang lebih
panjang dijumpai hiperinsulinemia dan hiperlipidemia
(Dorothy, 2012).
Salah satu pertimbangan yang penting diperhitungkan
adalah usia memulai diet tinggi lemak. Diet tinggi lemak
sebaiknya dimulai pada usia tikus muda (6-8 minggu)
karena usia ini adalah usia efektif tikus berkembang
menjadi obesitas (Reuter, 2007). Derajat hiperglikemia
sangat tergantung pada jumlah lemak, tipe lemak
dan durasi diet. Meskipun manifestasi diabetik sudah
muncul setelah 4 minggu pemberian diet tinggi lemak
tetapi keadaan DM akan lebih stabil apabila durasi
diet tinggi lemaknya diperpanjang (Dorothy, 2012;
Winzell & Ahrén, 2004). Kekurangan metode ini adalah
memerlukan waktu yang relatif panjang (> 10 minggu)
untuk menginduksi model ini (Reuter, 2007).
4. Model diet lemak – streptozotosin
Model hewan ini termasuk model hewan yang sangat
berguna dan mudah untuk dilakukan. Pada mulanya,
tikus diberikan diet tinggi lemak selama periode
waktu tertentu dan ketika usia dewasa tikus diberikan
streptozotosin. Model ini sangat mirip dengan untuk
menggambarkan patogenesis DM pada manusia. Dasar
pemikiran model ini adalah pemberian diet tinggi lemak
akan menyebabkan resistensi insulin dan streptozotosin
dosis rendah akan merusak sebagian sel β pankreas
sehingga akan menghasilkan keadaan hiperglikemia
yang stabil. Model ini akan memberikan manifestasi
klinis defisiensi insulin dan resistensi insulin (Chen &
Wang, 2005).
Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019 137
Reed dkk menginduksi tikus Spraque-Dawley dengan
memberikan diet diet tinggi lemak (40% kalori) selama
2 minggu lalu dilanjutkan dengn injeksi streptozotosin
(50 mg/kg BB). Model tersebut menunjukkan
resistensi insulin, hiperglikemia, penurunan kadar
insulin plasma dan sensitif terhadap terapi metformin
dan triglitazon (Reed et al., 2000). Beberapa peneliti
lain juga menunjukkan bahwa model ini cocok untuk
menguji bahan atau obat untuk terapi DM. Zhang
dkk memodifikasi jumlah diet (30% kalori) dan dosis
streptozotosin (15 mg/kg BB) sehingga gangguan
toleransi glukosa baru terjadi setelah 2 bulan kemudian
dan hiperglikemia, hiperinsulinemia dan hiperlipidemia
baru terjadi 2 bulan berikutnya (Zhang et al., 2008).
Srinivasan dkk, memberikan diet 58% kalori selama 2
minggu sebelum menginjeksi streptozotosin dengan
dosis yang berbeda (25–55 mg/kg BB) dan tetap
diberikan diet tinggi lemak ad libitum. Berdasarkan
penelitian ini didapatkan bahwa streptozotosin 35 mg/kg
BB menunjukkan hiperglikemia, hiperkolesterolemia,
hipertrigliserida dan penurunan kadar insulin. Hal ini
menunjukkan bahwa jumlah diet dan dosis streptozotosin
dapat mempengaruhi manifestasi diabetik hewan coba
(Dorothy, 2012).
Perlu digarisbawahi bahwa beberapa literatur
menunjukkan variasi pada gambaran klinis model
hewan ini. Penelitian oleh Wang dkk dengan model diet
tinggi lemak, streptozotosin dosis rendah membuktikan
bahwa durasi diet tinggi lemak, dosis streptozotosin
dan usia tikus adalah faktor-faktor penting dalam
membuat model ini. Secara umum, diet tinggi lemak
yang digunakan mengandung 40-50% kalori dalam
bentuk lemak diberikan selama 4-8 minggu dan dosis
streptozotosin yang digunakan adalah 20-50 mg/kg.BB.
Pada salah satu penelitian dengan menggunakan tikus
Spraque-Dawley usia 12 minggu, diberikan diet tinggi
lemak selama 8 minggu lalu diberikan streptozotosin
20 mg/kg.BB menunjukkan tingkat keberhasilan yang
sangat rendah dalam menginduksi DM. Kelompok
yang diberikan streptozotosin dosis 40 mg/kg.BB
menunjukkan tingkat kematian yang sangat tinggi
setelah pemberian streptozotosin 2-4 minggu. Pada
kelompok yang diberikan dosis streptozotosin 30
mg/kg.BB menunjukkan tingkat keberhasilan 90%
dan tingkat kematian dibawah 5% dan tikus tidak
memerlukan terapi insulin untuk mempertahankan berat
badan (Yorek, 2016).
Model ini juga sensitif dengan dua obat antidiabetes
yang digunakan untuk terapi DM tipe 2 sehingga model
ini sangat cocok untuk skrining obat antihiperglikemik
baru. Tingkat keberhasilan induksi diabetes dengan
metode ini lebih tinggi dibanding model lainnya dan
merupakan pendekatan terbaik untuk menginduksi DM
tipe 2.
E-ISSN 2477-0612
138 Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019
5. Model diet fruktosa
Berbagai studi menunjukkan keunikan metabolisme
fruktosa menyebabkan fruktosa lebih hiperlipidemik
dibanding glukosa. Berdasarkan hal ini, para peneliti
mengembangkan model diet fruktosa. Terdapat beberapa
cara untuk menginduksi dengan diet fruktosa. Tikus
diberikan diet yang mengandung 35-72 % fruktosa
atau diberikan 10-15% larutan fruktosa di dalam air
minum selama 2-12 minggu. Dai dkk membuktikan
bahwa pemberian larutan fruktosa 5-10% menimbulkan
gejala polidipsia dan dalam 14 minggu tikus mengalami
kelebihan berat badan. Selain itu diet fruktosa selama 1
minggu atau lebih menyebabkan kenaikan tekanan sistol
20-25 mmHg pada tikus (Dai et al., 1994). Kekurangan
model ini adalah waktu induksi yang panjang.
6. Model pankreatektomi sebagian
Model ini dikembangkan pertama sekali oleh Paul dan
Bancroft. Pada tahun 1983 Bonner-Weir dkk meneliti
tentang efek pengurangan massa sel pankreas dengan
pembuangan 85-90% pankreas (Trent et al., 1983).
Gambaran hiperglikemia ringan-sedang diperoleh
setelah 4 hari operasi dan bertahan sampai 6 minggu.
Selama 6 minggu tersebut, tidak terdapat perbedaan
signifikan kadar insulin dan berat badan dibandingkan
dengan kelompok normal, tetapi setelah 7 minggu KGD
puasa dan kadar insulin kembali normal dan hanya
mengalami hiperglikemia post prandial atau setelah
pembebanan glukosa. Modifikasi dilakukan oleh Kurup
dan Bhonde dengan mengkombinasi pankreatektomi
50% ditambah pemberian nikotinamid 350 mg/kg
BB dan streptozotosin 200 mg/kg BB pada mencit
BALB/c. Walaupun keadaan diabetiknya lebih stabil
tapi gambaran klinis yang lebih dominan terlihat adalah
gejala DM tipe 1 (Kurup & Bhonde, 2000). Keuntungan
metode ini adalah tidak menyebabkan efek samping
pada organ lainnya dan model ini mirip dengan keadaan
defisiensi insulin. Kekurangan utama metode ini adalah
regenerasi dari sisa pankreas, teknik operasi dan
gangguan pencernaan pada tikus.
7. Model Intra Uterine Growth Retardation (IUGR)
IUGR adalah berat badan bayi rendah karena terbatasnya
sumber nutrisi fetus selama masa masa kehamilan dan
merupakan ganguan kehamilan yang sering terjadi.
Barker dkk adalah peneliti yang pertama memprediksikan
bahwa IUGR berkaitan dengan perkembangan penyakit
pada usia tua seperti obesitas, hipertensi dan DM tipe
2. Defisiensi nutrisi pada fetus menyebabkan modifikasi
ekspresi gen dan fungsi sel di pankreas, hati dan otot.
IUGR menyebabkan penurunan yang signifikan pada
massa sel β pankreas neonatus yang tidak dapat diperbaiki
pada usia tua sehingga menyebabkan gangguan toleransi
E-ISSN 2477-0612
Husna, et al.
glukosa sehingga mencetuskan DM tipe 2 (Barker et al.,
1993).
Pada tahun 2001, Simmons dkk mengembangkan model
IUGR dengan meligasi arteri uterina bilateral sehingga
meniru keadaan pada manusia dimana asupan nutrisi
fetus tidak terpenuhi sempurna. Ligasi dilakukan pada
usia kehamilan 19 hari (Simmons et al., 2001). Ketika
dilahirkan, tikus memiliki berat badan yang sangat
kurang disertai penurunan insulin. Pada usia 26 minggu
tikus IUGR terlihat obesitas disertai peningkatan
lemak sentral dan peningkatan KGD. Keuntungan
model ini adalah model ini menunjukkan resistensi
insulin, hiperglikemia, hiperinsulinemia, obesitas dan
penurunan massa sel β pankreas. Kekurangannya adalah
teknik ligasi arteri uterina harus dilakukan oleh tenaga
profesional, waktu induksi panjang (3 bulan) dan belum
terbukti efek obat anti diabetes konvensional pada model
ini (Hales CN, 1991).
KESIMPULAN
Penelitian in vivo untuk membuktikan patogenesis dan
penatalaksanaan DM memerlukan model hewan coba
yang sesuai. Saat ini belum ada model hewan coba
tunggal yang dapat menjelaskan secara keseluruhan
patogenesis DM. Pemilihan model hewan coba harus
disesuaikan dengan desain dan tujuan penelitian.
Setiap model hewan coba memiliki kelebihan dan
kekurangan. Optimasi dan penyesuaian terhadap teknik
untuk melakukan induksi sangat perlu dilakukan untuk
mengurangi variasi antar hewan sehingga memudahkan
dalam mengambil kesimpulan pada penelitian DM.
DAFTAR ACUAN
Barker DJP., & Al E (1993). Type 2 (non-
insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and
hyperlipidemia (syndrome X): relation to reduced fetal
growth. Diabetologia, 36, 62–67.
Brito-Casillas, Y., Melián, C., & Wägner, A.M. (2016).
Study of the pathogenesis and treatment of diabetes
mellitus through animal models. Endocrinología y
Nutrición, 63(7), 345–353. https://doi.org/10.1016/j.
endonu.2016.03.011
Chen, D., & Wang, M.W. (2005). Development and
application of rodent models for type 2 diabetes.
Diabetes, Obesity and Metabolism, 7(4), 307–317.
https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2004.00392.x
Cui, Z. J., Zhou, Y. D., Satoh, Y., & Habara, Y. (2003). A
physiological role for protoporphyrin IX photodynamic
action in the rat Harderian gland?. Acta Physiology
Scandinavian,179, 149–154.
Model Hewan Coba
Dai, S., Todd, M. E., Lee, S., & McNeill, J. H. (1994).
Fructose loading induces cardiovascular and metabolic
changes in nondiabetic and diabetic rats. Canadian
Journal of Physiology and Pharmacology, 72(7), 771–
781.
Dorothy, I. S. and W. R. (2012). Animal Models
in Diabetes Research. Animal Models in Diabetes
Research, 933, 219–228. https://doi.org/10.1007/978-1-
62703-068-7
Eleazu, C. O., Eleazu, K. C., Chukwuma, S., & Essien,
U. N. (2013). Review of the mechanism of cell death
resulting from streptozotocin challenge in experimental
animals, its practical use and potential risk to humans.
Journal of Diabetes and Metabolic Disorders, 12(1), 60.
https://doi.org/10.1186/2251-6581-12-60
Elsner, M., Guldbakke, B., Tiedge, M., Munday, R.,
& Lenzen, S. (2000). Relative importance of transport
and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of
streptozotocin. Diabetologia, 43(12), 1528–1533.
https://doi.org/10.1007/s001250051564
Goldner, M. G., & Gomori, g. (1943). Alloxan diabetes
in the dog1. Endocrinology, 33(5), 297–308. https://doi.
org/10.1210/endo-33-5-297
Hales CN. (1991). Fetal and infant growth and impaired
glucose tolerance at age 64. The British Medical Journal,
303, 1019–1022.
Hirsjarvi, P., Junnila, M., & Valiaho, T. (1990). Gentled
and non-handled rats in a stressful open-field situation;
differences in performance. Scandinavian Journal of
Psychology, 31, 259–265.
Hunt, J. V, Smith, C. C., & Wolff, S. P. (1990).
Autoxidative glycosylation and possible involvement
of peroxides and free radicals in LDL modification by
glucose. Diabetes, 39(11), 1420–1424.
Islam, M. S., & Loots, D. T. (2009). Experimental rodent
models of type 2 diabetes: a review. Methods and Findings
in Experimental and Clinical Pharmacology, 31(4),
249–261. https://doi.org/10.1358/mf.2009.31.4.1362513
Iwase, M. (1991). A new animal model of non-insulin-
dependent diabetes mellitus with hypertension: neonatal
streptozotocin treatment in spontaneously hypertensive
rats. Fukuoka Igaku Zasshi = Hukuoka Acta Medica,
82(7), 415–427.
Kaplan, J. R., & Wagner, J. D. (2006). Type 2 diabetes-
an introduction to the development and use of animal
models. ILAR Journal / National Research Council,
Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019 139
Institute of Laboratory Animal Resources, 47(3), 181–
185. https://doi.org/10.1093/ILAR.47.3.181
Kemmochi, Y., Fukui, K., Maki, M., Kimura, S., Ishii,
Y., Sasase, T., Ohta, T. (2013). Metabolic disorders
and diabetic complications in spontaneously diabetic
Torii Lepr fa rat: A new obese type 2 diabetic model.
Journal of Diabetes Research, 2013, 1–9. https://doi.
org/10.1155/2013/948257
Kodama, T., Iwase, M., Nunoi, K., Maki, Y., Yoshinari,
M., & Fujishima, M. (1993). A new diabetes model
induced by neonatal alloxan treatment in rats. Diabetes
Research and Clinical Practice, 20(3), 183–189.
Kurup, S., & Bhonde, R. R. (2000). Combined Effect
of Nicotinamide and Streptozotocin on Diabetic Status
in Partially Pancreatectomized Adult BALBc Mice.
Hormone and Metabolic Research, 32, 330-334.
Lee, J. H., Yang, S. H., Oh, J. M., & Lee, M. G. (2010).
Pharmacokinetics of drugs in rats with diabetes mellitus
induced by alloxan or streptozocin: comparison with
those in patients with type I diabetes mellitus. The
Journal of Pharmacy and Pharmacology, 62(1), 1–23.
https://doi.org/10.1211/jpp.62.01.0001
Lenzen, S. (2008). The mechanisms of alloxan- and
streptozotocin-induced diabetes. Diabetologia, 51(2),
216–226. https://doi.org/10.1007/s00125-007-0886-7
Lindsey, J., & Baker, H. (2006). Historical perspectives.
In: Suckow, M.A., Weisbroth, S.H., Franklin, C.L. (Eds.)
The Laboratory Rat (2nd ed.). Elsevier Boston.
Masiello, P. (2006). Animal models of type 2 diabetes
with reduced pancreatic β-cell mass. International
Journal of Biochemistry and Cell Biology, 38(5–6),
873–893. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2005.09.007
Masiello, P., Broca, C., Gross, R., Roye, M., Manteghetti,
M., Hillarire-Buys, D., Ribes, G. (1998). Development
of a new model in adult rats administered streptozotocin
and nicotinamide. Diabetes, 47(February), 224–229.
Matsuoka, T., Kajimoto, Y., Watada, H., Kaneto, H.,
Kishimoto, M., Umayahara, Y., Yamasaki, Y. (1997).
Glycation-dependent, reactive oxygen species-mediated
suppression of the insulin gene promoter activity in HIT
cells. Journal of Clinical Investigation, 99(1), 144–150.
https://doi.org/10.1172/JCI119126
Maurer, K. J., & Quimby, F. W. (2015). chapter 34 -
Animal Models in Biomedical Research. Laboratory
Animal Medicine: Third Edition (Third Edit). Elsevier
Inc.https://doi.org/10.1016/B978-0-12-409527-
4.00034-1
E-ISSN 2477-0612
140 Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019
Medical, H. (1991). Molecular Mapping of the Mouse ob
Mutation, 1062, 1054–1062.
Nakamura, T., Terajima, T., Ogata, T., Ueno, K.,
Hashimoto, N., Ono, K., & Yano, S. (2006). Establishment
and pathophysiological characterization of type 2
diabetic mouse model produced by streptozotocin and
nicotinamide. Biological & Pharmaceutical Bulletin,
29(6), 1167–1174. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1167
National Research Council. (2011). Guide for the Care
and Use of Laboratory Animal (8th ed.). Washington,
DC: The National Academic Press.
Otto, G. M., Franklin, C. L., & Clifford, C. B. (2015).
Chapter 4 - Biology and Diseases of Rats. Laboratory
Animal Medicine: Third Edition. https://doi.org/10.1016/
B978-0-12-409527-4.00004-3.
Pérez, C., Canal, J. R., Domínguez, E., Campillo, J.
E., Guillén, M., & Torres, M. D. (1997). Individual
housing influences certain biochemical parameters in
the rat. Laboratory Animals, 31(4), 357–361. https://doi.
org/10.1258/002367797780596158
Portha, B., Levacher, C., Picon, L., & Rosselin, G.
(1974). Diabetogenic effect of streptozotocin in the rat
during the perinatal period. Diabetes, 23(11), 889–895.
Portha, B., Picon, L., & Rosselin, G. (1979). Chemical
diabetes in the adult rat as the spontaneous evolution of
neonatal diabetes. Diabetologia, 17(6), 371–377.
Rakieten, N., Rakieten, M. L., & Nadkarni, M. V. (1963).
Studies on the diabetogenic action of streptozotocin
(NSC-37917). Cancer Chemotherapy Reports, 29, 91–
98.
Reed, M. J., Meszaros, K., Entes, L. J., Claypool, M.
D., Pinkett, J. G., Gadbois, T. M., & Reaven, G. M.
(2000). A new rat model of type 2 diabetes: The fat-
fed, streptozotocin-treated rat. Metabolism: Clinical
and Experimental, 49(11), 1390–1394. https://doi.
org/10.1053/meta.2000.17721
Rees, D. A., & Alcolado, J. C. (2005). Animal models
of diabetes mellitus. Diabetic Medicine : A Journal of
the British Diabetic Association, 22(4), 359–370. https://
doi.org/10.1111/j.1464-5491.2005.01499.x
Reuter, T. Y. (2007). Diet-induced models for obesity and
type 2 diabetes. Drug Discovery Today: Disease Models,
4(1), 3–8. https://doi.org/10.1016/j.ddmod.2007.09.004
Saibaba, P., Sales, G. D., Stodulski, G., & Hau, J. (1996).
Behaviour of rats in their home cages: daytime variations
E-ISSN 2477-0612
Husna, et al.
and effects of routine husbandry procedures analysed by
time sampling techniques. Laboratory Animals, 30(1),
13–21. https://doi.org/10.1258/002367796780744875
Sasase, T., Ohta, T., Masuyama, T., Yokoi, N., Kakehashi,
A., & Shinohara, M. (2013). The Spontaneously
Diabetic Torii Rat: An Animal Model of Nonobese
Type 2 Diabetes with Severe Diabetic Complications.
Journal of Diabetes Research, 2013, 1–12. https://doi.
org/10.1155/2013/976209
Shalev, U., Feldon, J., & Weiner, I. (1998). Gender-
and age-dependent differences in latent inhibition
following pre-weaning non-handling: implications for
a neurodevelopmental animal model of schizophrenia.
International Journal of Developmental Neuroscience :
The Official Journal of the International Society for
Developmental Neuroscience, 16(3–4), 279–288.
Shinde, U. A., & Goyal, R. K. (2003). Effect of
chromium picolinate on histopathological alterations in
STZ and neonatal STZ diabetic rats. Journal of Cellular
and Molecular Medicine, 7(3), 322–329.
Simmons, R. A., Templeton, L. J., & Gertz, S. J.
(2001). Intrauterine Growth Retardation Leads to the
Development of Type 2 Diabetes in the Rat. Diabetes,
50, 2279-2286.
Srinivasan, K., & Ramarao, P. (2007). Animal models
in type 2 diabetes research: an overview. The Indian
Journal of Medical Research, 125(3), 451–472.
Srinivasan, K., Viswanad, B., Asrat, L., Kaul, C. L.,
& Ramarao, P. (2005). Combination of high-fat diet-
fed and low-dose streptozotocin-treated rat: A model
for type 2 diabetes and pharmacological screening.
Pharmacological Research, 52(4), 313–320. https://doi.
org/10.1016/j.phrs.2005.05.004
Stauffacher, W., Burr, I., Gutzeit, A., Beaven, D.,
Veleminsky, J., & Renold, A. E. (1970). Streptozotocin
diabetes: time course of irreversible B-cell damage;
further observations on prevention by nicotinamide.
Experimental Biology and Medicine, 133(1), 194–200.
https://doi.org/10.3181/00379727-133-34439
Suckow, M. A., Stewart, K. L., Hickman, D. L., Johnson,
J., Vemulapalli, T. H., Crisler, J. R., & Shepherd, R.
(2017). Chapter 7 – Commonly Used Animal Models.
Principles of Animal Research. Elsevier Inc. https://doi.
org/10.1016/B978-0-12-802151-4.00007-4
Surwit, R. S., Kuhn, C. M., Cochrane, C., McCubbin,
J. A., & Feinglos, M. N. (1988). Diet-induced type II
diabetes in C57BL/6J mice. Diabetes, 37(9), 1163–1167.
Model Hewan Coba
Szkudelski, T. (2012). Streptozotocin-nicotinamide-
induced diabetes in the rat. Characteristics of the
experimental model. Experimental Biology and
Medicine, 237(5), 481–490. https://doi.org/10.1258/
ebm.2012.011372
Szkudelski, T., Zywert, A., & Szkudelska, K. (2013).
Metabolic disturbances and defects in insulin secretion in
rats with streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes.
Physiological Research, 62(6), 663–670.
Trent, D. F., Weir, G. C., & Division, E. (1983). Partial
pancreatectomy in the rat and subsequent defect in
glucose-induced insulin release. Journal of Clinical
Investigation, 71, 1544-1553.
Valentovic, M. A., Alejandro, N., Betts Carpenter, A.,
Brown, P. I., & Ramos, K. (2006). Streptozotocin (STZ)
diabetes enhances benzo(alpha)pyrene induced renal
injury in Sprague Dawley rats. Toxicology Letters, 164(3),
214–220. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2005.12.009
Pharm Sci Res, Vol 6 No 3, 2019 141
Vergani, L., Floreani, M., Russell, A., Ceccon, M.,
Napoli, E., Cabrelle, A., Dabbeni-Sala, F. (2004).
Antioxidant defences and homeostasis of reactive
oxygen species in different human mitochondrial DNA-
depleted cell lines. European Journal of Biochemistry,
271(18), 3646–3656. https://doi.org/10.1111/j.1432-
1033.2004.04298.x
Winzell, M. S., & Ahrén, B. (2004). The high-fat diet-fed
mouse: a model for studying mechanisms and treatment
of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes.
Diabetes, 53 Suppl 3, S215-9.
Yorek, M. A. (2016). Alternatives to the Streptozotocin-
Diabetic Rodent. International Review of Neurobiology
(1st ed., Vol. 127). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/
bs.irn.2016.03.002
Zhang, M., Lv, X.-Y., Li, J., Xu, Z.-G., & Chen, L.
(2008). The Characterization of High-Fat Diet and
Multiple Low-Dose Streptozotocin Induced Type 2
Diabetes Rat Model. Experimental Diabetes Research,
2008, 1–9. https://doi.org/10.1155/2008/704045
E-ISSN 2477-0612