BAB III

PEMBAHASAN

3.1. Monografi Amlodipin Besilat

Sinonim 3-Etil5-metil()-2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(o-klorofenil)-
1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat, monobenzen
sulfonat
Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih
Kelarutan Mudah larut dalam metanol; agak sukar larut dalam etanol;
sukar larut dalam 2-propanol dan dalam air.
Struktur Kimia

Rumus molekul C20H25ClN2O5.C6H6O3S

Berat molekul 567,05 g/mol.
Ketentuan Amlodipin Besilat mengandung tidak kurang dari 97,0% dan
tidak lebih dari 102,0%, C20H25ClN2O5. C6H6O3S, dihitung
terhadap zat anhidrat.
Sisa pemijaran Tidak lebih dari 0,2%
Identifikasi Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam
minyak mineral P menunjukkan maksimum hanya pada
bilangan gelombang yang sama seperti pada Amlodipin
Besilat BPFI.

Wadah dan Dalam wadah tertutup rapat dan terlindung cahaya. Simpan
Penyimpanan dalam suhu ruang.
Sumber Farmakope Indonesia Edisi VI, hlm. 122
3.2. Protokol Pengujian (Active Pharmaceutical Ingredient/API)
3.2.1. General
Parameter pengujian API :
 1. Deskripsi/penampilan
2. Identifikasi
3. Produk degradasi
4. Sisa pemijaran
5. Kadar

3.2.2. Stress Testing

Pengujian menggunakan satu batch API
Kondisi pengujian : 50oC / 75% RH

3.2.3. Pemilihan Batch

Pengujian menggunakan 3 batch API dengan skala pilot

3.2.4. Sistem Penutupan Kontainer

Pengujian menggunakan API yang dikemas dalam kontainer botol amber glass

3.2.5. Spesifikasi

No Parameter
1 Deskripsi/penampilan
2 Identifikasi
3 Produk degradasi
4 Sisa pemijaran
5 Kadar
Spesifikasi
Amlodipin Besilat berbentuk serbuk
berwarna putih sampai hampir putih
Menunjukkan waktu retensi pada 5,83,
tailing factor pada 1,39, factor asimetri
pada 1,60, jumlah theoretical plates 4638,
dan factor kapasitas 2,87 menggunakan
RP-HPLC
Tidak lebih dari 1,043%
Tidak lebih dari 0,2%
97,0%-102,0%

3.2.6. Testing Frequency

 Frekuensi Pengujian (Bulan)

Kondisi Penyimpanan

0 3 6 9 12 18 24 36

Long Term
X X X X X
o o
30 C ± 2 C / 75% ± 5% RH

Accelerated
X X X
o o
40 C ± 2 C / 75% ± 5% RH

3.2.7. Kondisi Penyimpanan

Jangka waktu minimum yang

Studi Kondisi Penyimpanan dicakup oleh data pada saat
pengiriman
o o
Long Term 30 C ± 2 C / 75% ± 5% RH 12 bulan
Accelerated 40oC ± 2oC / 75% ± 5% RH 6 bulan
3.2.8. Komitmen Stabilitas
Pengujian ulang yang diusulkan dilakukan dengan komitmen jumlah batch sesuai
dengan yang ditentukan dalam 3.2.3.

3.2.9. Evaluasi
 Evaluasi dilakukan pada jumlah batch yang ditentukan dalam 3.2.3 dengan kondisi
penyimpanan sesuai dengan 3.2.6.
Evaluasi fisika Deskripsi atau penampilan
Evaluasi kimia Identifikasi, kadar, produk degradasi, dan
sisa pemijaran

 Pengujian ulang dilakukan dengan komitmen stabilitas yan telah ditentukan

pada 3.2.8.
Evaluasi fisika Deskripsi atau penampilan
Evaluasi kimia Identifikasi, kadar, produk degradasi, dan
sisa pemijaran

3.2.10. Statements and Labelling

Kondisi Pengujian Statements and Labelling

30oC / 75% RH Jangan simpan diatas 30oC
40oC / 75% RH Lindungi dari cahaya

3.2.11. Ongoing Stability Studies

Ongoing stability studies dilakukan menggunakan 1 batch produksi API setiap tahun.
Pemantauan stabilitas dilakukan pada :
 parameter yang sesuai pada 3.2.1.
 spesifikasi yang sesuai pada 3.2.5.
 deskripsi sistem penutupan kontainer yang sesuai pada 3.2.4.
  testing frequency yang sesuai pada 3.2.6.
 kondisi penyimpanan pengujian jangka panjang yang sesuai pada 3.2.7.

3.3. Pembahasan
Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes yang dilakukan untuk mendapatkan
jaminan stabilitas, dalam hal ini dari bahan obat (drug substance). Studi stabilitas
menggunakan WHO guideline untuk active pharmaceutical ingredients atau API.
Pembahasan ini memuat monografi API Amlodipin Besilat yang dikutip dari
Farmakope Indonesia Edisi VI halaman 122, dan protokol pengujian stabilitas.
Protokol pengujian mengikuti sub bab guideline, antara lain general, stress testing,
pemilihan batch, sistem penutupan kontainer, spesifikasi, testing frequency, kondisi
penyimpanan, komitmen stabilitas, evaluasi, statements and labelling, serta ongoing
stability studies.
Protokol general memuat atribut yang akan diujikan terhadap API Amlodipin
Besilat selama studi stabilitas. Parameter yang dimuat pada general, antara lain
deskripsi atau penampilan, identifikasi, produk degradasi, sisa pemijaran, dan kadar.
Perubahan stabilitas pada API dapat dideteksi salah satunya dengan adanya
perubahan penampilan dari API. Perubahan kadar dari API juga dapat dipengaruhi
oleh degradasi yang terjadi selama studi stabilitas berlangsung. Stress testing
dilakukan pada kondisi pengujian 50oC / 75% RH untuk melihat apakah API
terdegradasi akibat temperature dan kelembaban. Kondisi pengujian stress testing
menggunakan suhu yang lebih tinggi dari kondisi accelerated test, dimana guideline
menyarankan peningkatan suhu sebesar 10oC diatas accelerated test.
Pengujian stabilitas dilakukan dengan 3 batch dari skala pilot. Batch skala pilot
yang digunakan juga harus representatif dari batch yang digunakan pada skala
produksi, dimana kualitas material API yang digunakan harus representatif terhadap
kualitas bahan yang digunakan dalam skala produksi dan skala pilot memiliki rute
sintesis dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang sama dengan skala
produksi.
 Sistem penutupan kontainer menjelaskan bahwa kontainer yang akan digunakan
sebagai pengemas API selama studi stabilitas harus sama atau mensimulasikan
kemasan atau kontainer yang diusulkan selama penyimpanan dan distribusi API.
Sistem penutupan container yang digunakan berupa botol amber glass yang
direkomendasikan untuk API yang harus dilindungi dari cahaya. Protokol spesifikasi
menjelaskan batas spesifik dari parameter yang tercantum pada protokol general.
Apabila pengujian yang dilakukan memiliki hasil diluar dari spesifikasi yang telah
ditentukan, maka pengujian tidak memenuhi spesifikasi parameter uji.
Spesifikasi parameter deskripsi atau penampilan API, sisa pemijaran dan kadar
didasarkan pada Farmakope Indonesia Edisi VI, sedangkan spesifikasi produk
degradasi mengikuti metode pada literasi lain yang sudah divalidasi terlebih dahulu.
Spesifikasi yang dicantumkan pada parameter produk degradasi didasarkan pada
stress testing yang diajukan. Batas spesifikasi parameter produk degradasi yang
tertera merupakan batas produk degradasi yang terdeteksi akibat pemberian suhu atau
temperatur.
Protokol testing frequency merupakan frekuensi pengujian API pada kondisi
studi jangka panjang atau long term dan studi dipercepat atau accelerated. Frekuensi
pengujian yang dilakukan untuk studi jangka panjang dilakukan minimal 12 bulan.
Frekuensi pengujian pada kondisi long term biasanya setiap 3 bulan pada tahun
pertama, setiap enam bulan pada tahun kedua, dan setelahnya setiap tahun selama
periode pengujian stabilitas yang diusulkan. Sedangkan pada kondisi dipercepat,
minimal digunakan 3 titik waktu, termasuk titik awal dan akhir dari studi selama
6 bulan. Pada protocol ini digunakan frekuensi pengujian dipercepat selama 0,3, dan
6 bulan.
API akan disimpan pada negara Indonesia yang termasuk dalam Regional Office
for South-East Asia (SEARO) yang tercantum pada annex 1 pada WHO Guideline.
Kondisi pengujian jangka panjang atau long term yang dikonfirmasi untuk Indonesia
adalah 30oC / 75% RH. Kondisi penyimpanan pada kasus umum yang ada pada
guideline merekomendasikan suhu dan kelembaban 30oC ± 2oC / 75% ± 5% RH
untuk studi long term atau jangka panjang dan 40oC ± 2oC / 75% ± 5% RH untuk
studi dipercepat atau accelerated. Peralatan yang digunakan selama studi stabilitas
berlangsung harus mampu mengontrol kondisi penyimpanan dalam kisaran suhu dan
kelembaban yang telah ditentukan tersebut. Kondisi penyimpanan juga harus selalu
dipantau dan dicatat.
API Amlodipin Besilat memiliki gugus 1,4 dihidropirin dan substitusi cincin
lipofilik pada posisi 4 , rantai alkil pendek pada posisi 2 dan 6, gugus ester dengan
rantai panjang alkoksi pada posisi 3 dan 5. Keberadaan gugus ini diprediksi membuat
Amlodipin Besilat sebagi senyawa yang tidak stabil (Alvarez-Lueje dkk., 2008)
sehingga memungkinkan banyak terdapat variabilitas hasil pengujian akibat
terbentuknya produk degradasi. Kondisi penyimpanan yang tidak dipertahankan,
misalnya karena membuka pintu fasilitas penyimpanan terlalu lama atau kunjungan
yang melebihi toleransi yang ditetapkan dapat mempengaruhi penilaian hasil
pengujian stabilitas. Pengujian ulang dapat diajukan apabila terdapat data-data yang
dinilai tidak valid dengan komitmen stabilitas bahwa pengujian ulang harus dilakukan
pada keadaan yang sama dengan batch yang telah ditentukan pada protokol
pengujian.
Berdasarkan protokol evaluasi, pengujian stabilitas dilakukan pada jumlah batch
dan kondisi pengujian yang telah ditetapkan. Evaluasi fisik meliputi deskripsi atau
penampilan dari API sedangkan evaluasi kimia meliputi identifikasi, kadar, produk
degradasi, dan sisa pemijaran. Data hasil evaluasi mungkin akan menunjukkan sedikit
variabilitas dan degradasi sehingga pengujian ulang dapat diajukan dengan
memberikan pembenaran untuk kelalaian yang mempengaruhi hasil data. Apabila
mengajukan pengujian ulang, maka evaluasi tetap dilaksanakan sesuai dengan jumlah
batch dan kondisi pengujian yang telah ditetapkan.
Statements and labelling yang direkomendasikan oleh WHO guideline terdapat
pada annex 3. Statements and labelling yang direkomendasikan untuk API pada
kondisi pengujian 30oC / 75% RH (jangka Panjang) dan 40oC / 75% RH (dipercepat)
adalah “jangan simpan diatas 30oC”, pernyataan lainnya yang digunakan adalah
“lindungi dari cahaya” (berdasarkan monografi Amlodipin Besilat pada Framakope
Indonesia Edisi VI).
 Stabilitas API harus dipantau secara berkelanjutan untuk menentukan bahwa API
tetap dalam spesifikasi yang diharapkan dibawah kondisi yang dicantumkan pada
label. Ongoing stability studies dilakukan setiap tahun setidaknya dalam 1 batch
produksi untuk memastikan stabilitasnya. Jumlah batch dapat ditambahkan apabila
setelah perubahan signifikan pada proses pembuatan atau sistem penutupan kontainer
berdampak pada stabilitas API. Pemantauan stabilitas ini dilakukan pada parameter,
spesifikasi, deskripsi sistem penutupan kontainer, testing frequency, dan kondisi
penyimpanan pengujian jangka panjang yang sudah ditetapkan pada protokol.
 BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1 Kesimpulan
1. Active Pharmaceutical Ingredients atau API merupakan setiap zat atau
kombinasi zat yang digunakan dalam farmasi menjadi produk jadi
untuk memberikan aktivitas farmakologis, penyembuhan, mitigasi,
pengobatan dan memperbaiki atau memodifikasi fungsi fisiologis
pada manusia.
2. Pengujian stabilitas terhadap API adalah untuk mendapatkan jaminan
stabilitas dari suatu bahan aktif farmasi.
3. Protokol pengujian stabilitas API menurut WHO meliputi general, stress
testing, pemilihan batch, sistem penutupan kontainer, spesifikasi, testing
frequency, kondisi penyimpanan, komitmen stabilitas, evaluasi, statements
and labelling, serta ongoing stability studies.
4. Pengujian stabilitas API perlu dilakukan hal ini dikarenakan dengan menguji
stabilitas API dapat menentukan umur simpan, menghindari degradasi yang
menyebabkan munculnya zat beracun, dan kriteria obat dapat diterima.
5. Berdasarkan jurnal yang dibahas, API amlodipin besilat diuji stabilitasnya
pada kondisi jangka panjang dan dipercepat.
6. Kondisi penyimpanan yang digunakan pada uji jangka panjang adalah 30oC ±
2oC / 75% ± 5% RH dan 40oC ± 2oC / 75% ± 5% RH untuk uji dipercepat,
sesuai dengan rekomendasi WHO Guideline untuk negara Indonesia.
7. Evaluasi stabilitas yang dilakukan terhadap API amlodipine besilat berupa
evaluasi fisik dan kimia.
4.2 Saran
 Dalam penelitian selanjutnya, disarankan untuk dilakukannya penelitian lebih
lanjut mengenai stress testing terhadap asam, basa, dan fotolisis. Hal ini agar dapat
mengetahui pengaruh degradasi terhadap amlodipine. Selain itu untuk memberikan
hasil yang lebih valid. Oleh karena itu, saran dan kritik pembaca diperlukan untuk
memperbaiki kekurangan dari makalah ini.