Stability Study

8/18/2014 1
P d h l
Pendahuluan

2
 Stabilitas dan Registrasi
Stabilitas dan Registrasi
D
Data Q, S, E  dan A
Q S E d A
• Data Quality : 
Data Quality :
¾Informasi produk
¾Proses pembuatan Î menciptakan mutu
¾Proses pembuatan Î menciptakan mutu
¾Pemeriksaan Î membuktikan mutu dan
¾Kestabilan Produk Î pembuktian mutu 
¾Kestabilan Produk Î pembuktian mutu
dalam jangka panjang
Drug Substance  dan Drug Product
g g

ÎValidasi Proses, Metoda Analisis, 
ÎUji Stabilitas
8/18/2014 3
 TUJUAN
• Meneliti bagaimana mutu bahan atau  produk obat 
li i b i b h d k b
berubah dengan waktu oleh pengaruh faktor lingkungan: 
suhu, kelembaban dan cahaya
suhu, kelembaban dan cahaya

• Menentukan
Menentukan masa uji ulang bahan obat atau masa edar 
masa uji ulang bahan obat atau masa edar
produk obat, yakni lama penyimpanan di mana obat 
tersebut masih memenuhi spesifikasi 

• Memberikan rekomendasi untuk kondisi pemrosesan, 
pengangkutan dan penyimpanan
k t d i

8/18/2014 4
 STABILITAS dan 
dan MUTU

• Stabilitas merupakan faktor esensial mutu, keamanan 
dan khasiat produk obat
dan khasiat produk obat

• D
Dapat terjadi perubahan:
j di b h
‐ fisik (disolusi dsb)
‐ kimia (hasil urai dsb)
‐ mikrobiologi (misalnya bagi
produk steril)   

8/18/2014 5
 Pengujian Stabilitas
Pengujian Stabilitas

• Merupakan suatu rangkaian pengujian untuk 
memperoleh kepastian mengenai stabilitas 
p ,y
suatu produk obat, yakni 
– kemampuannya untuk  mempertahankan 
spesifikasi apabila
spesifikasi, apabila 
– dikemas dalam kemasan tertentu serta 
– disimpan dalam kondisi
di i d l k di i tertentu selama waktu
l k
yang telah ditetapkan

8/18/2014 6
 Rancangan
Uji stabilitas 
• Harus
Harus berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku dan 
berdasarkan pengetahuan mengenai perilaku dan
sifat‐sifat bahan baku obat serta bentuk sediaan

• Rancangan Produk 
– bentuk sediaan 
– formulasi, 
– proses 
– sistem wadah dan tutup 
i d hd
yang diusulkan untuk keperluan pemasaran

8/18/2014 7
 Sistem
Wadah dan Tutup (1)
d hd ( )

• Uji Stabilitas dilakukan terhadap bentuk sediaan yang dikemas 
dalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perlu
dalam kemasan primer untuk pemasaran (kalau perlu 
termasuk kemasan sekunder serta label wadah)

• Setiap pengujian produk di luar wadah dapat merupakan 
bagian dari Uji Stress bentuk sediaan atau dapat dianggap 
informasi penunjang, misalnya untuk menetapkan waktu 
simpan produk sebelum dikemas dalam kemasan primernya

8/18/2014 8
 Sistem
Wadah dan Tutup (2)
• Kemasan primer 
Bagian kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan baku atau 
g y g g g g
produk obat dan termasuk label apabila sesuai

• Kemasan sekunder
Kemasan sekunder
Bagian kemasan yang tidak bersentuhan langsung dengan produk, 
misalnya karton

• Kemasan pemasaran
Kombinasi kemasan primer dan kemasan sekunder dan lainnya seperti 
p y p
leaflet dsb

8/18/2014 9
 P ilih b t (1)
Pemilihan bets (1)
• Untuk bentuk sediaan yang konvensional : 2 bets
– misalnya larutan 
– serta diketahui bahwa bahan bakunya stabil, 
Î data stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot , 
data stabilitas untuk sedikitnya 2 bets skala pilot “primary
primary scale
scale”,  skala produksi atau 
skala produksi atau
kombinasinya cukup memadai

• Untuk bentuk sediaan yang kritis : 3 bets
– misalnya sediaan lepas lambat atau 
– diketahui bahwa bahan baku obatnya tidak stabil, 
Î diperlukan data stabilitas untuk 3 bets primer:  2 bets skala pilot, bets ketiga dapat  
lebih kecil (atau lebih besar)
lebih kecil (atau lebih besar).

• Proses manufaktur yang digunakan untuk bets primer harus merupakan
– simulasi proses manufaktur bets produksi
p p
– memenuhi persyaratan spesifikasi yang sama 
– menghasilkan produk dengan kualitas yang sama 
dengan produk yang akan dipasarkan

8/18/2014 10
 B t Sk l Pil t
Bets Skala Pilot

• Bets produk obat yang dibuat menggunakan prosedur 
yang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasi
yang sepenuhnya mewakili serta merupakan simulasi 
prosedur yang dipakai untuk produksi bets skala 
p
produksi penuh.
p

• Untuk sediaan oral padat, pada umumnya 
– bets skala pilot sedikitnya 1/10 skala produksi atau 100 000 
tablet atau kapsul, 
– tergantung mana yang lebih besar, kecuali kalau ada justifikasi 
tergantung mana yang lebih besar kecuali kalau ada justifikasi
lain.

8/18/2014 11
 Bets Primer
i
• Bets produk obat yang digunakan dalam suatu studi 
stabilitas yang datanya diserahkan pada waktu
stabilitas, yang datanya diserahkan pada waktu 
registrasi dengan maksud untuk menetapkan masa edar. 

• Dua di antara ketiga bets tersebut sedikitnya harus 
b t k l il t b t k ti d
bets skala pilot, bets ketiga dapat berukuran lebih kecil  
tb k l bih k il
Jika bersifat mewakili dalam hal tahap manufaktur yang 
kritis. 
kritis

• Bets primer mungkin merupakan bets produksi
Bets primer mungkin merupakan bets produksi
8/18/2014 12
 Kondisi Penyimpanan (1)
Kondisi Penyimpanan (1)

Zone Iklim‐WHO Berdasarkan kondisi iklim tahunannya

D i digolongkan
Dunia di l k kek dalam
d l empat zone:

Zone I : sedang
Zone II : subtropik, kemungkinan kelembaban tinggi
Zone III : panas dan kering
Zone IV (A dan B) : panas dan lembab

8/18/2014 13
 Kondisi Penyimpanan (2)
Kondisi Penyimpanan (2)
• Menguji:
‐ stabilitas terhadap panas (thermal)
‐kepekaan terhadap air (jika perlu)
‐kemungkinan pelarut menguap (jika perlu)

• Kondisi penyimpanan dan lama penelitian mencakup:
‐penyimpanan
‐pengangkutan
‐penggunaan, termasuk rekonstitusi dan
k k i id
pengenceran sesuai label 

8/18/2014 14
 Kondisi Penyimpanan (3)
Kondisi Penyimpanan (3)
• Pengujian jangka panjang: 
30oC + 2oC dan RH 75% + 5%  selama 12 bulan

• Pengujian dipercepat:
40oC +
C + 2oC and RH 75% +
C and RH 75% + 5% selama 6  bulan
5% selama 6 bulan

• Uji jangka panjang dilanjutkan sampai waktu daluarsa

• Data uji dipercepat dapat digunakan untuk evaluasi 
efek suhu tinggi melampaui kondisi yang tercantum 
gg p y g
pada label selama waktu yang singkat (misalnya pada 
saat pengangkutan)

8/18/2014 15
 Summary of Current ICH ASEAN WHO
Summary of Current ICH, ASEAN, WHO

Temperature / Humidity
Temperature / Humidity
ASEAN
Stability Study
Generic, 
Generic, ICH WHO
NCE
MaV/MiV*)
Real Time (Long Term)
Zone I & II ‐ ‐ 25°C ± 2°C 25°C ± 2%
Zone III ‐ ‐ 60% + 5% 60% + 5% 

Accelerated 40°C ± 2°C 40°C ± 2°C 40°C ± 2°C 40°C + 2°C

75% ± 5%
75% ± 75 % ± 5%
75 % ± 75% ± 5%
75% ± 75% 5% 
75% + 5%

Real Time (Long Term) 30°C ± 2°C 30°C ± 2°C 30°C ± 2°C 30°C ± 2°C

Z
Zone IVa/b **)
IV /b **) 75% ± 5% 75% ± 5%
75% ± 65% ± 5% 65/75% ± 5%
65/75% ±
Alternative 40°C – 50°C
‐ 75% Rh ‐ ‐

* MaV : Major Variation; MiV : Minor Variation; NCE : New Chemical Entity **) WHO
8/18/2014 16
 Kondisi Penyimpanan lain:

• Produk Obat yang peka terhadap panas harus disimpan pada 
suhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Uji
suhu lebih rendah yang menjadi suhu penyimpanan untuk Uji 
Jangka Panjang

• Produk yang mengandung:
* zat aktif kurang stabil
zat aktif kurang stabil
* formulasi yang tak dapat diuji pada suhu lebih tinggi
(misalnya suppositoria) 
memerlukan uji jangka panjang yang lebih ekstensif

8/18/2014 17
 P d k Ob t NCE
Produk  Obat NCE
Jenis Kondisi  Durasi Jumlah bets
Pengujian Penyimpanan (Bulan)

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 12 Min. 3 

75% ± 5% RH

Dipercepat
i 40oC ± 2oC 6 Min. 3
i 3
75% ± 5% RH

8/18/2014 18
 P d k Ob t C
Produk  Obat Copy
Jenis Kondisi  Durasi Jumlah
Pengujian Penyimpanan (Bulan) bets*))

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 2

75% ± 5% RH

Dipercepat
i 40oC ± 2oC 6 Min. 2
i 2
75% ± 5% RH

*) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances

8/18/2014 19
 M j
Major – Mi
Minor Variations
V i ti
Jenis Kondisi  Durasi Jumlah
Pengujian Penyimpanan (Bulan) bets*))
MaV MiV
Jangka Panjang 30oC ±
C ± 2oC Min 6 Min. 3
Min. 6 Min 3 Min 2
Min. 2
75% ± 5% RH

Dipercepat 40oC ± 2oC 6 3 Min. 2

75% ± 5% RH
75% ± 5% RH

*)) Min 3 for critical dosage form or unstable drug substances and
6 M for MiV critical dosage form or unstable drug substances

8/18/2014 20
 Produk  Obat 
Disimpan di Lemari Es
Jenis Kondisi  Durasi Jumlah
Pengujian Penyimpanan (bulan) bets

JJangka 
k 5oC ±
C ± 3oC Mi 12
Min. 12 Mi 2
Min. 2
Panjang

Dipercepat 25oC ± 2oC 6 Min. 2

60% ± 5% RH

8/18/2014 21
 Produk Obat untuk
disimpan dalam freezer:
Uji Stabilitas Kondisi Waktu Minimum

Uji Jangka Panjang ‐200C + 50C 6 ‐ 12 bulan

• Masa edar harus berdasar data yang diperoleh dari Uji

Stabilitas Jangka Panjang
• Untuk mengetahui efek jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan sesuai label hendaknya
label hendaknya dilakukan pengujian
terhadap 1 bets pada suhu lebih tinggi (misalnya 50 + 30C 
atau 250C  +
C + 20C) untuk
C) untuk periode waktu yang sesuai
yang sesuai
8/18/2014 22
 P d k TMHS
Produk  TMHS
Jenis Kondisi  Durasi Jumlah bets
Pengujian Penyimpanan (Bulan)

Jangka Panjang 30oC ± 2oC Min. 6 Min. 2 

75% ± 5% RH

Dipercepat
i 40oC ± 2oC 6 Min. 2
i 2
75% ± 5% RH

8/18/2014 23
 Uji Jangka Panjang Pada Suhu Yang Lebih 
Rendah
• M
Masa edar
d awall yang disetujui
di t j i tidak
tid k
melebihi 2/3 masa edar yang dikalkulasi
pada suhu tersebut

• Jika ada data yang menunjang

data yang menunjang masa daluwarsa
yang diusulkan, maka hal tersebut dapat
dipertimbangkan

8/18/2014 24
 P
Prosedur Analitik
d A li ik
• Harus tervalidasi atau terverifikasi dengan lengkap
• Stability
Stability indicating
indicating method, harus memberikan 
harus memberikan
petunjuk stabilitas, artinya mampu membedakan 
molekul yang masih utuh dari hasil uraiannya

• Sensitif untuk dapat mendeteksi kadar hasil urai yang 
rendah

8/18/2014 25
 S ifik i (
Spesifikasi (parameter uji)
t ji)

• Hendaknya dilakukan evaluasi terhadap 
penetapan kadar dan hasil penguraian untuk
penetapan kadar dan hasil penguraian untuk 
setiap bentuk sediaan 

• Daftar parameter untuk tiap bentuk sediaan 
p p
berikut dapat dijadikan pedoman tipe 
p g j y g
pengujian yang tercakup dalam suatu studi 
p
stabilitas

8/18/2014 26
 Parameter Uji Sediaan Padat (1)
Parameter Uji Sediaan Padat (1)
Parameter/Spesifikasi Tablet Tablet  Kapsul  Kapsul 
salut keras lunak
Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √

Hasil penguraian √ √ √ √

Disolusi √ √ √ √

Kadar air √ √ √ √

Friabilitas √ √ √ √

C
Cemaran mikroba
ik b ‐ ‐ √ √

8/18/2014 27
 Parameter Uji Sediaan Padat (2)
Parameter Uji Sediaan Padat (2)
Parameter/Spesifikasi
Pemerian
Bau
Warna
Lama rekonstitusi
Kadar bahan aktif
pH
Kadar air
Hasil penguraian
Viskositas
Kadar bahan pengawet
Ukuran partikel tersuspensi
Benda partikulat
Cemaran mikroba / Sterilitas
8/18/2014Pyrogenitas
Serbuk Oral
b k l Serbuk Injeksi
b k k
Sebelum  Sesudah  Sebelum  Sesudah
rekonstitusi rekonstitusi rekonstitusi rekonstitusi
√ √ √ √
√ √ √ √
√ √ √ √
√ ‐ √ ‐
‐ √ ‐ √
‐ √ ‐ √
‐ √ √ √
‐ √ ‐ √
‐ √ ‐ ‐
‐ √ ‐ √
‐ √ ‐ ‐
‐ ‐ ‐ √
‐ √ ‐ √
‐ ‐ ‐ √ 28
 Parameter Uji Sediaan Cair 
Parameter/Spesifikasi Larutan  Emulsi Infus Sirup/ Emulsi Suspensi Tetes  Tetes  Tetes 
Injeksi Injeksi Drops Telinga Hidung Mata
Pemerian √ √ √ √ √ √ √ √ √

Bau ‐ ‐ ‐ √ √ √ √ √ √

Warna Kejernihan *)
Warna – Kejernihan *) √ √ √ √ ‐ ‐ √ √ √

Redispersibilitas ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √ √ √

pH √ √ √ √ √ √ √ √ √

Pemisahan fase ‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐

Sifat rheologi ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐

Hasil penguraian
Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √ √ √

Viskositas ‐ √ ‐ √ √ √ ‐ ‐ ‐

Volume √ √ √ √ √ √ √ √ √

Kadar bahan penga et

Kadar bahan pengawet √ √ √ √ √ √ √ √ √

Ukuran rata‐rata dan distribusi  ‐ √ ‐ ‐ √ √ ‐ ‐ ‐
partikel/globul
Benda partikulat √ √ √ ‐ ‐ ‐ √ √ √

Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √ √ √

Pyrogenitas √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐
8/18/2014 29
 Parameter Uji Sediaan Semi 
Padat dan Inhalasi‐Aerosol (1)
Parameter/Spesifikasi Krim/
i / Pasta// i
Lotio Semprot  Inhalasi 
h l i Aerosoll b
Kasa Obat 
Salep Gel hidung DT nasal steril

Pemerian √ √ √ √ √ √ √
Bau ‐ √ √ √ √ √ √
Rasa ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
j
Warna ‐ kejernihan √ √ √ √ √ √ √
Redispersibilitas ‐ resuspendabilitas ‐ ‐ √ ‐ ‐ ‐ ‐
Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √ √
pH √ √ √ √ √ √ ‐
Kadar air ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Homogenitas √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐
Hasil penguraian √ √ √ √ √ √ √
Viskositas ‐ konsistensi √ √ √ ‐ ‐ ‐ ‐
Shot weight
Shot weight ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Kadar bahan pengawet‐antioksidan √ √ √ √ √ √ √
8/18/2014 30
 Parameter Uji Sediaan Semi 
Padat dan Inhalasi‐Aerosol (2)
Parameter/Spesifikasi
/ fk Krim/
K i / Pasta/
P t / L ti
Lotio SSemprot 
t IInhalasi 
h l i Aerosol
A l Kasa Obat 
K Ob t
Salep Gel hidung DT nasal steril

Ukuran rata‐rata dan distribusi  √ ∗) √∗) √ √ √ √ ‐
partikel/globul/tetesan
Evaluasi mikroskopik ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Benda partikulat ‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √ √ √ √
Keseragaman kandungan tiap  ‐ ‐ ‐ √ √ √ ‐
unit semprotan/per dosis

Bahan tersektraksi dari  ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
komponen plastik dan elastomer

Kadar co‐solvent (bila dapat 
Kadar co solvent (bila dapat ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
diterapkan)
Laju kebocoran ‐ ‐ ‐ ‐ √ √ ‐
Kehilangan bobot (bila sesuai)
Kehilangan bobot (bila sesuai) √ √ ‐ √ ‐ ‐ ‐

8/18/2014 31
 Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(1)
Parameter/ Oral  Tablet/ Pill/ Kapsul Kapsul
Spesifikasi Powder
d Tablet  Pellet ‐ k
keras l
lunak
k
salut salut
Pemerian √ √ √ √ √

Bau √ √ √ √ √

Warna √ √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √

Granule/Particle size − − − − −

Kadar air √ √ √ √ −

Desintregrasi/Dissolusi − √ √ √ √

Friabilitas − √ − − −

Kekerasan − √ − − −

Cemaran mikroba √ √ √ √ √

8/18/2014 32
 Parameter Uji Sediaan Padat TMHS(2)

Parameter// Granules Plaster Herbal  Pastilles

Spesifikasi Tea bag
Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √

Granule/Particle size √ − − −

Kadar air
Kadar air √ − √ √

Desintregrasi/Dissolusi − − − −

Friabilitas/Kekerasan − − − −

Adhesivieness − √ − −

Cemaran mikroba √ √ √ √

8/18/2014 33
 Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat TMHS 

Parameter/Spesifi
/ p Sirup/ Emulsi Suspensi Semipadat
kasi larutan (Ointment/Cream/Gel
/Lotion/Paste
Pemerian √ √ √ √

Bau √ √ √ √

Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐ √

Volume/berat √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √

pH √ √ √ √

Viskositas √ √ √ √

Ukuran rata‐rata dan distribusi − − √ −
partikel/globul
Redispersibilitas/Resuspendabil
R di ibilit /R d bil − − √ −
itas
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √ √

8/18/2014 34
 Parameter Uji Sediaan Padat HS
Parameter/ Oral  Tablet/ Pill/ Kapsul Kapsul Granules
Spesifikasi Powder Tablet  Pellet ‐ keras lunak
salut salut
Pemerian √ √ √ √ √ √

Bau √ √ √ √ √ √

Warna √ √ √ √ √ √

Kadar bahan aktif √ √ √ √ √ √

Granule/Particle size − − − − − √

Kadar air √ √ √ √ − √

Desintregrasi/Dissol − √ √ √ √ −
usi
Friabilitas − √ − − − −

Kekerasan − √ − − − −

Cemaran mikroba √ √ √ √ √ √

8/18/2014 35
 Parameter Uji Sediaan Cair – Semi padat HS 

Parameter/Spesifikasi
/ p Sirup/ Emulsi Suspensi
larutan
Pemerian √ √ √
Bau √ √ √
Warna – Kejernihan *) √ ‐ ‐

Volume/berat √ √ √
Kadar bahan aktif √ √ √
pH √ √ √
Viskositas √ √ √
Ukuran rata‐rata dan distribusi − − √
partikel/globul
Redispersibilitas/Resuspendabilitas − − √
Cemaran mikroba / Sterilitas √ √ √

8/18/2014 36
 Frekuensi Pengujian:
g j

• Uji jangka panjang: setiap 3 bulan selama 
t h
tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun 
t ti 6 b l l t h
kedua dan selanjutnya setahun sekali 
sepanjang masa edar yang diusulkan
j d di lk

• Uji dipercepat: minimal 3 titik waktu, 
termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya
termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya 
0, 3 dan 6 bulan) untuk suatu penelitian yang 
lamanya 6 bulan
lamanya 6 bulan
8/18/2014 37
 Frekuensi Pengujian
Frekuensi Pengujian
Uji Stabilitas Produk Frekuensi 
Pengujian
g j
Uji Jangka Panjang NCE,  0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 
Generik, bulan, setiap tahun 
M V
MaV sampai daluarsa

Uji Dipercepat
Uji Dipercepat NCE, 
NCE 0, 3 and 6 bulan
Generik,
MaV

Uji Dipercepat Alternatif Generik dan  0, 1 dan  3 bulan

MaV

8/18/2014 38
 P b h
Perubahan signifikan: (1)
i ifik (1)
• perubahan kadar 5% dari nilai awal atau tidak memenuhi syarat potensi 
biologi
• setiap degradasi produk melebihi persyaratan
setiap degradasi produk melebihi persyaratan
• tidak memenuhi persyaratan pemerian, atribut fisik dan uji fungsi, 
y
misalnya
– warna, 
– pemisahan fase, 
– resuspendabilitas, 
resuspendabilitas
– caking, kekerasan, 
– dosis tiap semprotan
• beberapa perubahan atribut fisik dapat terjadi pada kondisi dipercepat 
(misalnya suppositoria menjadi lembek, krim mencair)

8/18/2014 39
 P b h
Perubahan signifikan: (2)
i ifik (2)
• Jika terjadi dalam 3‐6 bulan pada Uji Dipercepat, masa edar harus 
berdasarkan data Uji Jangka Panjang 
j g j g

• Jika terjadi dalam 3 bulan pertama pada Uji Dipercepat, perlu 
j p p j p p ,p
diperhatikan efek jangka pendek kondisi yang tak sesuai label 
Misalnya waktu mengangkut atau menangani produk. Kalau perlu, 
uji 1 bets lagi selama < 3 bulan, tapi dengan frekuensi uji bertambah

• Tak perlu pengujian sampai 6 bulan, bila perubahan signifikan terjadi 
dalam 3 bulan pertama

8/18/2014 40
 Penentuan Masa Edar
Penentuan Masa Edar

• Menentukan waktu pada saat batas konfidensi 
95 persen untuk rata‐rata kurva regresi 
p g g p y g
berpotongan dengan kriteria penerimaan yang 
diusulkan

• Untuk atribut yang nilainya berkurang dengan 
waktu batas bawah konfidensi 95 % satu sisi 
k b b h k fid i 95 % ii
g g p
dibandingkan dengan kriteria penerimaan
8/18/2014 41
 Pasca Pemasaran
• Perubahan formulasi/proses produk yang beredar:  
/
tergantung perubahannya signifikan atau tidak
• Bets produksi : pengujian stabilitas satu bets per tahun 
untuk tiap bentuk sediaan produk
• Bets pengecualian (penyimpangan terhadap 
standar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulan
standar/proses ulang): evaluasi tiap 6 bulan

8/18/2014 42
 FOLLOW‐UP STABILITY

• Dilakukan bila ada :
– Reprocess
– Deviasi
• Accelerated selama 3 bulan untuk release 
produk, 0, 1, 3 bulan
d k 0 1 3b l
• Real time/long term sesuai pedoman
/ g p

8/18/2014 43
 ON‐GOING STABILITY

• Post marketing : 1 batch per kekuatan, per kemasan per 
tahun
h
• Kemasan sesuai yang dipasarkan
• Temasuk produk ruahan 
– Masa penyimpanan sebelum kemas (mencari data, tidak perlu per 
t h )
tahun)
– Didistribusikan dalam bentuk ruahan
• Lakukan long‐term sesuai pedoman
Lakukan long term sesuai pedoman

8/18/2014 44
 IN USE STABILITY
IN‐USE STABILITY

• Produk multidose, setelah dibuka, rekonstitusi atau dilarutkan
• Contoh ; sirup kering, serbuk untuk injeksi
• M
Menentukan shelf‐life setelah rekonstitusi
k h lf lif l h k i i
• Desain simulasi penggunaan, termasuk :
– Volume penambahan larutan
Volume penambahan larutan
– Rekonstitusi
– Pengambilan sesuai pemakaian
• Minimum 2 batch pilot
• Tes dilakukan selama in‐use shelf‐life, dan 
• selama masa daluwarsa produk terkait sesuai long‐term program 
l d l d k k l

8/18/2014 45
 PROTOKOL & LAPORAN
PROTOKOL & LAPORAN
PROTOKOL LAPORAN
• Nama produk ¾ Schedule
• Kekuatan ¾ Metoda analisa
Metoda analisa
• Nomor batch ¾ Komposisi
• Komposisi ¾ Hasil / pembahasan dan ringkasan
Hasil / pembahasan dan ringkasan 
• Kemasan hasil
• Kondisi penyimpanan  ¾ Fisik
dan frekuensi test ¾ Kimia
• Jumlah sampel ¾ Mikrobiologi
• Parameter test
P t t t ¾ preservatif
tif
• Kriteria penerimaan ¾ Kesimpulan
¾ Shelf‐‐life
Shelf
8/18/2014
¾ Label penyimpanan 46
 Evaluasi

• Mencakup hasil uji fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi
• Variabilitas bets individual mempengaruhi taraf konfidensi 
bahwa suatu bets di kemudian hari  memenuhi spesifikasi
• Tiap atribut harus dinilai secara terpisah
• Penilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsa
Penilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal daluarsa
• Masa edar yang diusulkan tak boleh melampaui masa edar 
untuk atribut tunggal manapun
gg p

8/18/2014 47
 L b l
Label

• Harus mencantumkan cara penyimpanan
‐ berdasarkan evaluasi stabilitas produk obat
berdasarkan evaluasi stabilitas produk obat
‐ kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, 
k l b b )
kelembaban) 
mengacu kepada persyaratan nasional
g p p y

8/18/2014 48
 Pencantuman Kondisi Penyimpanan
pada Label
L b l
• Suhu penyimpanan dinyatakan dengan angka
• Istilah seperti “suhu kamar” tidak dibenarkan
• Peringatan seperti “Simpan di luar pengaruh cahaya” dan/atau 
“Simpan di tempat kering” diperbolehkan, tapi tidak untuk 
menyembunyikan masalah stabilitas
menyembunyikan masalah stabilitas
• Jika perlu, cantumkan juga periode penggunaan serta kondisi 
p y p
penyimpanan setelah dibuka dan diencerkan atau direkonstitusi 
Misalnya: antibiotika berbentuk Serbuk untuk Injeksi
• Jika perlu, persyaratan yang spesifik disebutkan, terutama produk 
obat yang tak tahan pembekuan
obat yang tak tahan pembekuan

8/18/2014 49
 Suhu Penyimpanan
Suhu Penyimpanan
• Simpan di bawah suhu 300C
((kondisi p
penyimpanan
y p normal))
• Simpan di bawah suhu 250C ( dalam ruang AC)
• Simpan di antara 20 dan 80C (dalam lemari es, tidak
beku)
• Simpan di bawah 80C (dalam lemari es)
• Simpan di antara ‐50 dan 00C (dalam freezer)
• Simpan di bawah ‐180C (dalam deep freezer)

8/18/2014 50
 Contoh

8/18/2014 51
 D i llengkap
Desain k vs D
Desain
i Reduksi
R d ki

• Desain lengkap: semua sampel diuji pada semua titik 
waktu
k
• Desain reduksi: tidak semua sampel diuji pada semua 
titik waktu
i ik k
• Jika diperlukan, desain reduksi dapat dikembalikan 
k
kepada desain lengkap atau reduksinya dikurangi
d d i l k t d ki dik i
• Dapat dilakukan Bracketing atau Matrixing

8/18/2014 52
 Bracketing :
• Desain jadwal stabilitas:   hanya sampel pada tempat 
ekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosis
ekstrim faktor desain tertentu saja (misalnya dosis 
dan/atau ukuran/isi wadah) yang diuji pada semua titik 
waktu seperti pada desain lengkap
waktu seperti pada desain lengkap

• Dianggap
Dianggap bahwa stabilitas level
bahwa stabilitas level antara telah terwakili 
antara telah terwakili
oleh stabilitas sampel ekstrim yang diuji

8/18/2014 53
 Contoh
Bracketing Design

D i
Dosis 50 mg 75 mg 100 mg

Bets 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Ukuran 15 ml T T T T T T
Wadah
100 ml

500 ml T T T T T T

T = Sampel yang diuji

8/18/2014 54
 Matrixing 
Matrixing
• Desain jadwal stabilitas:
‐ diuji sebagian sampel (subset) pada suatu titik waktu
‐ pada titik waktu berikut, sebagian (subset) lain yang diuji
pada titik waktu berikut sebagian (subset) lain yang diuji
‐ dianggap pada titik waktu tersebut stabilitas subset  telah
mewakili semua sampel
mewakili semua sampel
‐ perbedaan sampel produk yang sama: 
* bets berbeda
* dosis berbeda
* ukuran dan sistem wadah/tutup berbeda
• Matrixing tak boleh:   atribut pengujian

8/18/2014 55
 Contoh Matrixing Design untuk 
Produk dengan Dua dosis
Produk  dengan Dua dosis
Reduksi Setengah

Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
D S1 Bets 1 T T T T T T
O Bets 2 T T T T T T
S
I Bets 3 T T T T T
S S2 Bets 1 T T T T T
Bets 2 T T T T T T
Bets 3 T T T T T
T = Sampel yang diuji
8/18/2014 56
 “Reduksi
Reduksi Sepertiga
Sepertiga”

Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
D S1 Bets 1 T T T T T T
O B 2
Bets2 T T T T T T
S
Bets3 T T T T T T T
I
S S2 Bets 1 T T T T T T T
Bets2 T T T T T T
Bets3 T T T T T T
T = Sampel yang diuji
8/18/2014 57
 どうもありがとうございました ….

Domo arigatogozaimashita
Terima kasih
Th k you
Thank
8/18/2014 58