QUALITY OPERATION DEPARTEMENT

QUALITY OPERATION DEPARTEMENT

QO (Quality Operation) department dibagi menjadi 4 section, yaitu:

3.2.1 Quality Control (QC)

3.3.1.1 Pemeriksaan Raw Material

Saat pengambilan contoh bahan baku harus selalu disertai dengan Certificate of Analysis

(CA) dari supplier. CA ini penting sebagai acuan pada pemeriksaan bahan tersebut. Pengambilan

contoh bahan baku harus dengan memperhatikan kondisi-kondisi di bawah ini:

- LAF condition

- temperatur

- RH

- perbedaan tekanan

- kondisi alat timbang (kebersihan, tanggal kaliberasi, posisi waterpass)

- alat perlindungan diri (kacamata pelindung, sarung tangan, masker, jas lab)

Penanganan bahan sampling berdasarkan sifat dan jumlah bahan baku yang diterima dan

alat yang telah selesai dipakai dibawa ke produksi untuk dibersihkan. Pemeriksaan raw material

berdasarkan pada CA dan antara lain dilakukan pemeriksaan :

- pemerian bahan sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan

- sifat fisika kimia bahan

- identifikasi bahan/ analisis kualitatif dengan metode yang sesuai (IR, HPLC, TLC, analisis

menggunakan pereaksi yang spesifik)

3.3.1.2 Pemeriksaan Packaging Material

 Pemeriksaan packaging material meliputi pemeriksaan terhadap primary packaging

material, packing insert dan folding box.

Pemeriksaan primary packaging material meliputi:

- teks/ cetakan - warna cetakan

- nomor registrasi - kode film

- material/ bahan (IR spektro) - berat bahan

- ketebalan bahan - kerekatan tinta

- ukuran - kondisi pengiriman

Pemeriksaan Packing Insert (PI) meliputi :

- kondisi pengiriman - ukuran

- bahan - berat bahan

- teks dan cetakan - warna cetakan

- penandaan kode - panjang kode

- nomor registrasi - kode film

- versi nomor - tanggal pencetakan

Pemeriksaan folding box meliputi:

- kondisi pengiriman - ukuran

- bahan - berat bahan

- tebal bahan - penandaan kode

- panjang kode - nomor registrasi

- kelekatan bahan - lock bottom/ flap cover

- teks - warna

- kode film - versi nomor

 - tanggal pencetakan

3.3.1.3 Pemeriksaan produk ruahan

Produk ruahan (bulk product) adalah produk yang belum dikemas. Pemeriksaan ini

meliputi pemeriksaan selama proses pembuatan obat (IPC) dan produk ruahannya. Contoh dari

produk ruahan yang diambil selama IPC dilakukan oleh bagian produksi.

Pemeriksaan produk ruahan selama proses pembuatannya disesuaikan dengan spesifikasi

masing-masing produk yang telah ditetapkan, misalnya:

- pemeriksaan homogenitas

- pemeriksaan besar partikel

- waktu dissolusi.

Pemeriksaan mikrobiologi dilakukan diperlukan untuk produk-produk:

- larutan suntik (pemeriksaan sterilitas/ pirogen)

- antibiotika (pemeriksaan potensi)

- krim, salep, drops (pemeriksaan cemaran mikroba)

- sediaan padat (pemeriksaan cemaran mikroba secara random)

Hasil pemeriksaan dilaporkan kepada QC supervisor untuk diputuskan lulus atau tidak.

Sisa contoh dari produk ruahan yang tidak digunakan lagi, dihancurkan sesuai dengan prosedur

yang ditetapkan.

3.3.1.4 Pemeriksaan obat jadi

A. Prosedur pemeriksaan obat jadi

Pemeriksaan obat jadi merupakan salah satu hal yang penting dalam pelulusan obat jadi

sebelum barang diterima oleh konsumen, sehingga dapat meyakinkan bahwa produk yang dibuat

memenuhi syarat sesuai dengan standar yang telah ditetapkan. Pemeriksaan obat jadi meliputi
 pemeriksaan uji kelengkapan terhadap semua persyaratan yang ada dalam satu produk obat

terutama bahan pengemasnya.

Pemeriksaan contoh obat jadi meliputi:

- tanggal penerimaan

- nomor batch lengkap

- jumlah contoh pertinggal (dalam unit terkecil)

- waktu daluwarsa

- informasi tentang produk, semi finished good-nya, bahan pengemas

- informasi tentang perubahan (bila ada):

perubahan bahan pengemas primer/ sekunder

perubahan formulasi/ komposisi bahan obat

B. Penanganan dan penyimpanan contoh pertinggal (retained sample)

Yang dimaksud dengan contoh pertinggal adalah contoh obat jadi, bahan baku dan bahan

pengemas yang diambil secara acak. Contoh pertinggal antara lain digunakan sebagai

pembanding apabila ada keluhan (complaint) terhadap suatu produk atau material dan untuk

mengevaluasi mutu suatu obat yang telah dibuat dengan cara melakukan follow-up stability

terhadap contoh pertinggal tersebut.

Untuk penyimpanan contoh pertinggal harus disesuaikan dengan tempat dimana produk

harus disimpan (AC: temperature 25 oC, RH maksimum 60% ; non AC: temperature 302 oC,

RH 755 %)
 Pendataan terhadap contoh pertinggal dilakukan setiap 6 bulan sekali dan contoh

pertinggal yang telah tersimpan lebih dari 5 tahun atau tanggal daluwarsanya telah terlewati +1

tahun harus dikeluarkan. Setiap pengeluaran contoh pertinggal untuk keperluan apapun harus

dicatat pada kartu stok produk yang bersangkutan. Khusus untuk obat jadi dilakukan

pemeriksaan stabilitas terhadap contoh pertinggal. Kondisi ruangan penyimpanan contoh

pertinggal setiap hari harus selalu dipantau temperatur dan RH-nya.

- Alat pencatat suhu: Yokogawa

- Alat pencatat RH : Delta Ohm

3.3.2 Quality Assurance (QA)

QA menjamin obat yang dibuat dan diedarkan supaya memenuhi persyaratan CPOB,

GMP, EHS dan sesuai spesifikasi yang ditetapkan oleh perusahaan. Pengendalian mutu

dilakukan terhadap semua faktor yang dapat mempengaruhi mutu obat yaitu mulai dari bahan

awal, bahan pengemas, proses pembuatan, bangunan, peralatan dan personalia. Tugas dari QA

antara lain:

Menjamin:

- Penanganan dan pengaturan sistem dokumentasi dan pembuatan PROTAP

- Validasi proses yang meliputi seluruh proses produksi, prosedur pembersihan alat dan ruang

serta metode pemeriksaan.

- Kualifikasi daan kaliberasi alat, fasilitas dan sistem penunjang proses produksi.

- Identifikasi peralatan utama untuk pembuatan dan pemeriksaan obat

- Sistem pemberian nomor batch sehingga tidak ada nomor yang berulang.

- Kebenaran waktu daluwarsa suatu produk yang dibuat dan dipasarkan.

 Audit pemasok

Mutu obat tidak dapat dinilai dari serangkaian hasil pengujian tertentu saja, tetapi mutu

obat dibangun ke dalam produk itu sendiri. Salah satu faktor penting dalam membangun mutu

obat adalah menentukan bahan awal, bahan penunjang dan jasa servis yang mempengaruhi mutu

obat.

Untuk menjaga kualitas bahan sesuai dengan persyaratan, diperlukan supplier yang dapat

diandalkan daan dipercaya. Oleh karena itu, dilakukan audit terhadap pemasok. Audit terhadap

pemasok antara lain meliputi aktivitas yang berhubungan dengan proses produksi yang

bersangkutan:

- pengadaan bahan baku

- penanganan sisa

- proses pembuatan

- dokumentasi

- pemeriksaan

- penyimpanan bahan baku dan produk jadi

- perujukan

- prosedur dan persyaratan

Reaudit terhadap pemasok resmi (approved supplier) minimal dilakukan setiap 2 tahun

sekali.

Pelulusaan obat jadi

Pelulusan atau penolakan obat jadi dilakukan oleh QA dan disetujui oleh QO. Obat jadi

adalah bentuk sediaan obat yang telah selesai dikemas dan siap dipasarkan setelah lulus
 pemeriksaan. Pengambilan keputusan pelulusan/ penolakan obat jadi dilakukan berdasarkan hasil

pemeriksaan dan evaluasi yang meliputi hasil pemeriksaan:

- selama proses pengolahan dan pengemasan

- pemantauan lingkungan (jika ada)

- pemeriksan produk ruahan

- pemeriksaan kelengkapan bahan pengemas produk jadi

- pemeriksaan dokumen catatan pengolahan dan pengemasan batch

- dokumen lain (jika ada) OOS (Out of spefication), Failure Investigation

Penanganan keluhan dan obat kembalian

Keluhan dan laporan yang menyangkut kualitas, efek samping yang merugikan/ masalah

lainnya harus diselidiki dan dievaluasi serta diambil tindak lanjut yang sesuai.

Setiap obat kembalian harus disimpan, diselidiki dan dianalisis serta ditetapkan status

obat kembalian tersebut. Penarikan kembali obat jadi harus dilakukan jika ditemukan obat yang

telah didistribusikan tidak memenuhi syarat kualitas/ atas dasar pertimbangan efek samping yang

merugikan kesehatan.

Pembuatan dan pengujian atas kontrak

Produksi kontrak dan analisis kontrak harus harus dilakukan secara jelas, artinya harus

didefinisikan, disetujui dan diawasi untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat

menyebabkan hasil produk, pekerjaan/ analisis tidak memenuhi syarat mutu. Sehingga harus ada

kontrak secara tertulis antara pemberi dan penerima kontrak yang menetapkan secara jelas tugas
 masing-masing orang yang diberi otoritas pelulusan produk untuk dijual dan pembuat sertifikat

analisis.

Penanganan hasil uji di luar spesifikasi

Apabila pada pemeriksaan didapatkan hasil yang tidak memenuhi persyaratan atau hasil

pemeriksaan mendekati batas spesifikasi yang telah ditetapkan, maka perlu dilakukan

penyelidikan yang seksama untuk mencari penyebab ketidaksesuaian tersebut. Penyelidikan hasil

di luar spesifikasi (Out Of Specification / OOS) atau dapat juga dianggap sebagai Atypical Test

Results (Out Of Trendy / OOT) yang berlaku untuk hasil pemeriksaan kaliberasi alat dan

pemeriksaan stabilitas produk.

Peninjauan produk tahunan (Annual Product Review)

Data mengenai produk yang dihasilkan oleh Production Departement selama 1 tahun

termasuk peralatan yang digunakan, proses produksi, cara dan hasil pemeriksaan perlu

dikumpulkan untuk dievaluasi sehingga dapat disimpulkan atau dihasilkan saran yang berguna

untuk mempertahankan atau memperbaiki mutu produk. Untuk keperluan ini dilakukan Annual

Product Review yang antara lain berisi:

- Gambaran dari suatu produk yang dibuat dan dites

- Besar batch yang diproduksi

- Bahan baku (berikut nomor batchnya) yang digunakan untuk setiap batch yang dibuat dari

produk tersebut

- Mesin dan peralatan yang digunakan

- Pengumpulan parameter kritis pada proses produksi, misal pada pembuatan tablet:

waktu pencampuran

kecepatan pencampuran
 waktu granulasi

suhu pengeringan

- Pengumpulan parameter kritis dari produk yang diperiksa di lab, misal pada tablet:

berat rata-rata

kekerasan

keregasan

waktu hancur

- Setiap perubahan/ penyimpangan pada proses/ prosedur pengawasan yang telah disetujui

- Pengumpulan dan evaluasi dari KTKO, penarikan kembali obat jadi, penyelidikan terhadap

kegagalan, temuan stabilitas atau tes yang berhubungan dengan perubahan serta kegiatan dan

tindak lanjut yang dilakukan.

Penyelidikan terhadap kegagalan

Kegagalan adalah suatu kejadian / pelanggaran yang tidak direncanakan terhadap suatu

prosedur atau spesifikasi yang ditetapkan dimana penyimpangan ini dapat mempengaruhi mutu

dari produk yang dibuat. Semua penyimpangan baik besar (major) maupun kecil (minor),

langkah selanjutnya akan diambil oleh QO Departement. Bila dianggap perlu QO Departement

akan mengundang departemen yang bersangkutan dan departemen lain yang terkait untuk

menyelesaikan permasalahan yang timbul. Ada 2 jenis kegagalan yaitu minor incident dan

major incident.

Minor incident adalah suatu kegagalan / penyimpangan yang dapat ditanggulangi dengan

segera dan dampak yang ditimbulkan tidak akan mempengaruhi mutu produk. Contohnya:

- kesalahan pencetakan no. batch, tanggal kadaluwarsa, dan lain-lain.

 - perekatan label tidak sempurna

Major incident adalah kegagalan / penyimpangan yang secara langsung dapat

mempengaruhi mutu produk. Contohnya:

- kesalahan atau penyimpangan dalam melakukan suatu tahap proses pembuatan

- kesalahan dalam pemakaian bahan atau material

- kesalahan penimbangan

- kesalahan dalam pelaksanaan suatu protap

- hasil kaliberasi alat tidak memenuhi syarat.

3.3.3 Quality Assurance Regulatory Liaison (QARL)

Kegiatan di QARL meliputi:

3.3.3.1 Pemeriksaan stabilitas obat jadi

Pemeriksaan stabilitas dilakukan terhadap semua produk yang dibuat dan dipasarkan.

Semua penyimpangan (bila ada) yang ditemukan harus segera dievaluasi bersama-sama dengan

pihak manajemen dan setiap penyimpangan terhadap data stabilitas produk yang didaftarkan/

diregistrasikan harus diketahui dan disetujui oleh regional QO.

Menurut Global Standard Aventis, dikenal 5 jenis pemeriksaan stabilitas:

tipe I

Pemeriksaan awal terhadap stabilitas dari bahan aktif dan produk atau campuran dari

eksipien dan bahan aktif. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan pada kondisi yang dipercepat

accelerate testing condition atau under stress

tipe II

Penyelidikan lanjutan atas stabilitas bahan aktif atau obat jadi setelah dilakukan scale-up

production
 tipe III (Long term stability testing)

Pemeriksaan stabilitas dari bahan aktif atau obat jadi yang akan dipasarkan untuk

mendapatkan atau mencari waktu daluwarsanya.

tipe IV (Post marketing Study)

Pemeriksaan stabilitas rutin terhadap produk yang telah dipasarkan. Pemeriksaan dilakukan 1

batch per tahun mulai dari 0 bulan, kemudian setiap tahun hingga waktu daluwarsanya.

tipe V (Follow Up Stability testing)

Pemeriksaan dilakukan terhadap bahan aktif atau produk yang mengalami beberapa perubahan
(misal perubahan bahan baku, perubahan proses dan sebagainya).
Pada umumnya pemeriksaan stabilitas tipe I, II dan III dilakukan oleh mother plant

sedangkan tipe IV dan V dilakukan di Jakarta site.

Berdasarkan temperatur dan RH penyimpanan obatnya, secara garis besar zona iklim

dibagi menjadi 4 zona, seperti pada tabel 4.

Tabel 4. Pembagian iklim penyimpanan obat

Zona iklim Zona I Zona II Zona III Zona IV

Sedang Sub tropis dengan Panas Panas

kelembaban tinggi kering lembab
Suhu rata-
< 25 oC 25 oC 30 oC >30 oC
rata tahunan

Suhu nyata 252 oC 252 oC 302 oC 302 oC

RH rata-rata 40%+5% 60%+5% 40%+5% 70%+5%

Post-Marketing Studies Testing (Tipe IV) dilakukan pada Zona I, II, III dan IV dengan

frekuensi pengujian tiap 0, 12, 24, 48 ddaan 60 bulan. Untuk perbandingan pengujian pada
 umumnya dilakukan Follow-Up Stability Testing pada climatic zone II dan IV. Periode pengujian

tergantung pada daluwarsa atau sesuai dengan pemeriksaan yang dibuat.

Follow-Up Stability Testing (tipe V) ada 2 macam yaitu pada kondisi sebenarnya dan

kondisi dipercepat.

Kondisi sebenarnya dilakukan pada zona II dan IV dengan frekuensi pengujian 0, 3, 6, 9, 12, 18,

24 dan 36 bulan.

Kondisi dipercepat (+40%2% / 70%5%) dengan frekuensi pengujian 0, 1, 3 dan 6 bulan.

3.3.3.2 Registrasi obat baru

Menurut peraturan Menkes No. 949/ MENKES/ PER/ VI/ 2000 tanggal 26 Juni 2000

tentang Registrasi Obat Jadi, disebutkan bahwa obat jadi yang diedarkan di wilayah Indonesia

sebelumnya harus dilakukan registrasi untuk memperoleh izin edar. Hal ini dimaksudkan untuk

melakukan penilaian sebelum diedarkan dalam rangka menjamin khasiat, keamanan dan mutu

obat yang beredar. Selain itu, untuk menjamin tersedianya obat yang dibutuhkan masyarakat

maka proses pendaftaran harus dilakukan secepat mungkin tanpa mengurangi jaminan khasiat,

kemanan dan mutu obat.

Dokumen registrasi obat jadi dibuat rangkap 4 yaitu 2 (dua) untuk Badan POM, 1 (satu)

untuk Medical dan Regulation, dan 1 (satu) untuk Quality Operation Department. Registrasi

dilakukan dengan mengisi formulir yang sudah ditentukan, khusus untuk registrasi obat ekspor

dan impor, penyusunan dokumen harus disesuaikan dengan ketentuan negara yang bersangkutan.

Daftar dokumen yang dilampirkan adalah :

Untuk obat jadi lokal

- Izin industri farmasi

- Sertifikat CPOB
 Untuk obat jadi kontrak

- Izin industri farmasi pendaftar

- CPOB industri farmasi pendaftar

- Izin industri penerima kontrak

- CPOB industri penerima kontrak

- Perjanjian kontrak

Untuk obat jadi impor

- Izin industri farmasi

- Certificate of Pharmaceutical Product (CPP)

- Sertifikat CPOB dari industri farmasi di luar negeri yang diakui oleh Depkes RI

- Site Master File (SMF) industri pembuat, khusus industri pembuat yang belum pernah terdaftar

di Badan POM

Prosedur registrasi obat jadi ada 2 tahap yaitu :

A. Pra registrasi

Tujuan pra registrasi dalah untuk mempertimbangkan jalur evaluasi dan kelengkapan

dokumen registrasi. Industri farmasi menyerahkan dokumen pra registrasi (misalnya : site master

file, CPP, sertifikat CPOB, dan lain-lain) secara tertulis (paling lambat 80 hari kerja) ke BPOM,

ini terhitung sebagai hari kerja pertama. BPOM akan memberikan respon tertulis antara lain

waktu konsultasi bila diperlukan, maksimal sampai hari kerja ke-20. Namun bila diperlukan

pihak pemohon bisa berkonsultasi dengan BPOM berikut melihat kelengkapan dokumennya

(maksimal hari kerja ke-40). Hasil pra registrasi akan diperoleh maksimal pada hari kerja ke-80.

Setelah hasil pra registrasi disetujui, industri farmasi yang bersangkutan melakukan pembayaran.
 B. Pengajuan registrasi

Industri farmasi menyiapkan dokumen registrasi dalam bentuk formulir dan disket.

Kemudian menyerahkannya beserta hasil pra registrasi dan bukti pembayaran ke loket registrasi.

BPOM akan memeriksa kelengkapan dokumen registrasi. Bila tidak lengkap dokumen

dikembalikan untuk dilengkapi sedangkan bila sudah lengkap, pihak pemohon akan diberikan

tanda terima. Dokumen akan dievaluasi sesuai dengan kriteria jalur obat yang bersangkutan.

Setelah proses evaluasi selesai maka BPOM menerbitkan izin edar dengan mengeluarkan nomor

registrasi obat tersebut.

Penanganan dokumen registrasi obat jadi yang berlaku tergantung datanya. Yang

berkaitan dengan data kimia dan farmasetik disimpan di QARL unit dan data klinis disimpan di

Medical and Regulatory Division. Untuk dokumen induk registrasi disimpan sampai dengan 4

tahun setelah pabrik tutup. Berkas formulir registrasi disimpan sampai dengan shelf life + 1tahun.

File registrasi harus direview paling sedikit 6 bulan sekali.

3.3.4 Microbiology

Bagian mikrobiologi secara umum memiliki 3 tugas utama yaitu pemeriksaan cemaran

mikroba, jumlah partikel dan air serta reinokulasi mikroba uji. Pemantauan ruangan produksi dan

pemeriksaan air rutin dilakukan. Untuk ruangan produksi pemantauan dilakukan setiap 3 bulan

kecuali bila ada proses validasi, pemantauan dilakukan selama validasi proses produksi

dilakukan (biasanya sebanyak 3 batch).

3.3.4.1 Pemeriksaan cemaran partikel.

Pemeriksaan cemaran partikel dilakukan untuk mencegah terjadinya penyimpangan

dalam pemeriksaan / pemantauan ruangan sehingga dapat menjamin ruangan ruangan yang

digunakan memenuhi persyaratan untuk proses pembuatan obat. Pemeriksaan dilakukan dengan
 menggunakan alat Particle Counter HIACRoyco 245A. Particle counter ini adalah alat yang

digunakan untuk mengukur besarnya cemaran partikel di udara. Yang diperiksa adalah :

- Ruangan LAF dan ruanganruangan produksi (kawasan E-1 dan E-2) pada saat tidak ada

kegiatan dan pengambilan air sample pada ketinggian dimana kegiatan itu dilakukan.

- HEPA Filter. Ini dilakukan pada saat filter baru dipasang dan sesuai dengan jadwal yang telah

ditentukan.

3.3.4.2 Pemeriksaan cemaran mikroba

Pemeriksaaan cemaran mikroba dilakukan untuk mencegah terjadinya penyimpangan

dalam pemeriksaan / pemantauan ruangan sehingga dapat menjamin ruanganruangan yang

digunakan memenuhi persyaratan untuk proses pembuatan obat. Cemaran mikroba harus

memenuhi batas yang telah ditetapkan. Uji batas cemaran mikroba ini dilakukan terhadap produk

non steril termasuk bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan dan produk jadi yang tidak

mensyaratkan steril. Selain ada batasan jumlah cemaran mikroba, produk non steril juga harus

bebas dari beberapa jenis mikroba tertentu (sesuai dengan spesifikasi masing masing produk)

yaitu: Staphyloccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp dan Escherichia coli.

Pengambilan bahan yang akan diuji tergantung pada beberapa faktor yaitu: batch size,

bahaya terhadap kesehatan, karakteristik sampel, perkiraan tingkat cemaran mikroba, atau

digunakan 10 gram/10ml dari produk yang diperiksa. Bahan yang akan diperiksa diambil secara

acak. Yang diperiksa adalah jumlah cemaran mikroba di udara dan di permukaan.

A. Pemeriksaan cemaran mikroba di udara

Pemeriksaan cemaran mikroba di udara dilakukan dengan 2 cara yaitu:

Pasif setle plate (sedimentasi) dengan menggunakan lempeng agar yang dibiarkan 4 jam di

ruangan. Tujuannya adalah untuk memonitor mikroba yang jatuh bebas dan mengendap di lantai.
 Media yang digunakan adalah TSA (Tryptone Soya Agar). Jumlah mikroba yang tumbuh

merupakan indikasi kebersihan suatu ruangan.

Active air sample dengan menggunakan alat MAS 100. MAS-100 digunakan untuk memantau

jumlah mikroba yang ada di udara (per m3 udara) dengan cara menghisap sejumlah udara tertentu

dan dihembuskan ke permukaan media padat (TSA) pada cawan petri yang diletakkan dalam alat

MAS. Penggunaan alat MAS di kawasan E-1 adalah selama 2 menit untuk 200 ml udara.

B. Pemeriksaan cemaran mikroba di permukaan

Pemeriksaan cemaran mikroba di permukaan yang dilakukan adalah secara tempel

contact plate dengan menggunakan RODAC plate. Media yang digunakan adalah TSA +

lesitin dan polysorbate 80%. Fungsi lesitin dan polysorbate 80% adalah sebagai inaktivator

untuk menetralkan desinfektan agar tidak mengganggu pertumbuhan bakteri. RODAC plate

ditempelkan dengan sedikit tekanan pada permukaan yang diperiksa selama + 2 detik.

3.3.4.3 Re-inokulasi mikroba uji.

Mikroba uji adalah turunan dari biakan murni mikroba standar yang digunakan dalam

pemeriksaan / uji mikrobiologi. Hasil pemeriksaan sangat tergantung pada kemurnian dari

mikroba ynag digunakan. Untuk mendapatkan mikroba uji yang memenuhi persyaratan, perlu

dilakukan re-inokulasi terhadap mikroba dengan interval waktu tertentu dan pada perbenihan dan

suhu yang sesuai dengan kebutuhan untuk pertumbuhan optimum masing masing mikroba. Re-

inokulasi dilakukan setiap bulan.

3.3.4.4 Pemeriksaan air

Yang diperiksa adalah mutu air. Air yang digunakan harus memenuhi syarat yang telah

ditetapkan seperti antara lain: standar terhadap kadar kimiawi, cemaran partikel dan

mikroorganisme. Pemeriksaan air dilakukan terhadap semua jenis air yaitu: air sumur, air PAM,
 potable water, purified water dan purified water yang berasal dari MilliQ-Plus. Persyaratan

masing-masing jenis air dapat dilihat pada tabel 5.

Tabel 5. Persyaratan jumlah bakteri, total koliform, koliform tinja pada masing-masing jenis air.
No Jenis Air sumur Air PAM Potable Purified MilliQ-
cemaran water water Plus
1. Jumlah Tidak 100 (kol/ml) 100 (kol/ml) 100 (kol/ml) 100
bakteri ditetapkan (kol/ml)

2. <10 0 (kol/ml) 0 (kol/ml) - -

Total koliform - -
3. 0 (kol/ml) 0 (kol/ml) -
Koliform tinja

Keterangan:

Air sumur adalah air yang diperoleh langsung dari sumur artesis tanpa pengolahan awal. Air

sumur diperiksa setiap 6 bulan sekali.

Air PAM adalah air yang berasal dari air olahan PAM city water. Air PAM diperiksa setiap 1

bulan sekali.

Potable water adalah air yang diperoleh dari pengolahan air sumur / PAM. Air ini dapat

digunakan sebagai bahan baku untuk purified water. Potable water diperiksa setiap 1 bulan

sekali.

Purified water adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan potable water dengan cara

deionisasi, reverse osmosis, polishing (mixed bed procedure), electro-deionisasi/ kombinasi,

reverse osmosis dengan electro deionisasi. Purified water diperiksa setiap 1 minggu sekali.

Purified water MilliQ-Plus adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan purified water dengan

alat MilliQ-Plus.

Untuk potable water di laboratorium mikrobiologi dan purified water yang dihasilkan

dari alat Milli RX 75 diperiksa setiap hari kerja. Masing masing jenis air memiliki spesifikasi

yang berbeda sesuai dengan yang ditentukan. Adapun spesifikasinya dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel 6. Spesifikasi pemeriksaan potable water, purified water dan purified water MilliQ-Plus

Potable water Purified water Purified water MilliQ-

Plus
Pemeriksaan Spesifikasi Pemeriksaan Spesifikasi Pemeriksaan Spesifikasi

Fisika
- Pemerian Larutan jernih, - Pemerian Larutan jernih, - Pemerian Larutan jernih,
tidak tidak tidak berwarna,
berwarna, berwarna, tidak berbau dan
tidak berbau tidak berbau tidak berasa
dan tidak dan tidak Larutan harus
berasa berasa - partikel jernih (bebas
..(S/cm) Larutan harus partikel)
- Konduktivitas 1000 ms/L - partikel jernih (bebas 5-7
- Jumlah zat padat partikel) - pH ..(S/cm)
terlarut 5-7 - konduktivitas larutan tetap
Kimia Organik ..(S/cm) -zat yang warna merah
- seng 5.0 mg/ml - pH
0.05 mg/ml - konduktivitas mudah muda
- krom 0.05 mg/ml teroksidasi larutan tidak
- aluminium 0.2 mg/ml - resapan
0.3 mg/ml 400-200 0.01 mg/ml - klorida keruh
- besi 0.01 mg/ml 0.2 mg/ml
- kesadahan 500 mg/ml 200
190 larutan tetap - nitrat tidak terjadi
CaCO3 warna merah - sulfat kekeruhan
- klorida 250 mg/ml -zat yang mudah
teroksidasi muda tidak terjadi
- mangan 0.1 mg/ml warna biru
10.0 mg/ml 0.5 mg/ml -kalsium&
- nitrat sebagai N 0.2 mg/ml 0.1 mg/ml
- nitrit sebagai N - klorida magnesium
tidak terjadi - ammonium 0.1 mg/ml
- pH 1.0 mg/ml - nitrat
- sulfat kekeruhan - logam berat
- sianida 0.2 mg/ml 1 mg/100ml
- sulfat Pb
6.5 8.5 tidak terjadi - zat padat
- sulfida 0.1 mg/ml - ammonium warna biru
- tembaga -kalsium& total campuran tetap
400 mg/ml tidak terjadi - CO2 jernih
- timbal 0.05 mg/ml magnesium kekeruhan
- kalsium 100 kol/ml
1.0 mg/ml 0.1 mg/ml
0.05 mg/ml -jumlah total
0.3mg/100ml mikroba
- logam berat Pb campuran
- zat padat total tetap jernih
- CO2

3.4 TECHNICAL SERVICES DEPARTMENT

3.4.1 Kaliberasi
 Kaliberasi dilakukan terhadap bagian dari suatu peralatan/ mesin yang digunakan untuk

memonitor, mengontrol dan memeriksa parameter kritis atau kualitas dari produk, sehingga

diperoleh hasil pengukuran yang akurat.

Standar kaliberasi yang dipakai oleh PT Aventis Pharma Indonesia adalah:

Standar nasional

- BSN (Badan Standarisasi Nasional)

- LIPI

- National Institute of Standards and Technologies, Departemen Perdagangan RI

- Laboratorium yang terakreditasi oleh KAN (Komite Akreditasi Nasional)

Standar bebas

Standar bebas yang digunakan harus memenuhi persyaratan;

- reproducible

- traceability (tertelusuri)

Standar in-house yang dibuat dan digunakan

Kaliberasi dilakukan oleh UKT (Unit Kaliberasi TSD) atau untuk alat-alat tertentu

dilakukan oleh departemen yang bersangkutan atau oleh kontraktor yang ditunjuk.

Untuk pemantauan kaliberasi, dilakukan pemeriksaan jadwal kaliberasi setiap awal bulan

dan dibuat daftar alat yang akan dikaliberasi pada bulan berikutnya. Setiap alat yang sudah

dikaliberasi diberi label kaliberasi yang memuat:

- tanggal dilakukan kaliberasi

- nomor identifikasi

- tanggal kaliberasi berikutnya

- tanda tangan
3.4.2 Kualifikasi peralatan, fasilitas dan sistem penunjang (utility)

Kualifikasi adalah pembuktian secara tertulis berdasarkan data yang menunjukkan bahwa

suatu peralatan, fasilitas, sistem penunjang, komputer, dan proses pengemasan secara otomatis

bekerja sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan sehingga secara konsisten dapat

menghasilkan produk dengan standar mutu yang ditetapkan. Kualifikasi mencakup:

3.4.2.1 Design Qualification (DQ)

Dokumen awal yang harus disiapkan mencakup desain alat, spesifikasi kontruksi, dan

uraian tentang hasil yang ingin dicapai dari alat / sistem tersebut sebelum alat / sistem tersebut

dibeli. DQ hanya dilakukan untuk prospective qualification yaitu untuk alat / sistem baru dan

harus disiapkan sebelum instalation qualification. Dalam DQ, harus diuraikan dengan jelas User

Requirement (UR), Functional Specification (FS), dan Technical Specification (TS).

Functional Specification (FS) berisi tentang teknis yang diperlukan untuk mencapai UR. FS ini

merupakan basis/dasar untuk menyiapkan DQ.

Technical Specification (TS) merupakan bagian yang menjelaskan persyaratan apa yang harus

dipenuhi untuk mewujudkan FS. Dengan kata lain, TS merupakan FS yang lebih detail. TS ini

adalah landasan dalam penyiapan Installation Qualification (IQ).

3.4.2.2 Installation Qualification (IQ)

Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan dan utility terpasang dengan benar dan

memenuhi desain yang telah ditentukan. Pengerjaan IQ berkaitan dengan karakteristik statistik

dari suatu equipment/sistem. Dokumen IQ juga meliputi Protap dasar (core SOPs) untuk

pembersihan, Preventive Maintenance (PM) dan kaliberasi serta Log Book penggunaan alatnya.

3.4.2.3 Operation Qualification (OQ)

 Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan dan utility dapat dioperasikan sesuai dengan

desain yang telah ditentukan dan memenuhi acceptance criterianya. Pengerjaan OQ berkaitan

dengan karakteristik dinamik suatu equipment/sistem. Protap pengoperasian alat/utility harus

dibuat segera setelah melakukan OQ.

3.4.2.4 Performance Qualification (PQ)

Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan/product contact utility dapat secara konsisten

memberikan kinerja yang baik atau berfungsi sehingga dapat menghasilkan produk sesuai

dengan standar mutu yang telah ditetapkan, misalnya Water system menghasilkan air yang

memenuhi syarat purified water secara kimiawi maupun mikrobiologi. PQ untuk peralatan dapat

juga mengambil data dari proses validasi. Aspek EHS juga harus dimasukkan dalam melakukan

validasi.

3.4.3 Air Handling Unit (AHU)

Yang bertugas memonitoring sistem AHU di PT Aventis Pharma adalah Technical

Services Departement. Mereka menggunakan sistem monitoring AHU yang disebut BAS

(Building Automatic System). Ada 8 AHU yang berada di area gudang dan di area produksi baik

pengolahan (kawasan E-1) maupun pengemasan (kawasan E-1 dan E-2). Adapun perinciannya

adalah sebagai berikut :

Area Produksi:

AHU 01 : Black Packaging (kawasan E-2)

AHU 02 : Grey area (kawasan E-2)

AHU 03 : Sugar coating

AHU 04 : Granulation, Tablet Inspection dan koridor.

AHU 05A : Weighing

 AHU 05B : Tableting 1, 2 dan 3

AHU 06 : Locker (kawasan E-1 dan E-2)

Tiap ruangan tersebut diatur :

Suhu : 19 250 C

RH : 30 60 %

Perbedaan tekanan : > 7, 5 Pa

Area Gudang

AHU Dx1 dan Dx2 : Ruangan dengan suhu kamar

AHU Dx3 : Sampling Room

AHU 7 dan 8 : Cool Storage

Tiap ruangan diatur :

Suhu : 16 250 C

RH : 70 85 %

Untuk ruangan Cold Storage yang memiliki suhu 2 - 80 C gudang memakai AC split,

jadi tidak diatur menggunakan sistem AHU.

Komponen penting yang harus diawasi secara rutin pada sistem AHU adalah kipas, filtrasi,
kompresor, kondensor dan evaporator. Unit unit tersebut didesain untuk mencegah terjadinya
kontaminasi silang dari udara antara ruang produksi dengan koridor dimana tekanan koridor
lebih positif dibandingkan ruang produksi. Udara yang masuk ke AHU disaring melalui beberapa
tahap yaitu : pre-filter, medium dan yang terakhir adalah HEPA Filter (99,997%). Tidak semua
ruangan dipasang HEPA filter , hanya tempat tempat tertentu yang dipasang HEPA filter yaitu :
HEPA Filter Vertikal Weighing Room

HEPA Filter LAF Vertikal di Ointment Room

HEPA Filter LAF Vertikal di Ruang Pengisian krim

 HEPA Filter LAF Vertikal di Ruang Sampling

HEPA Filter Horisontal Weighing Room

HEPA Filter LAF Horisontal di Laboratorium mikrobiologi (QC)

Frekwensi Re-validasi system ventilasi (pengaturan udara) adalah setiap 6 bulan .

3.4.4 Water System

Dalam proses produksi dan pencucian serta kegiatan lainnya yang tidak berhubungan

langsung dengan uji laboratorium, PT Aventis Pharma menggunakan Purified Water. Sedangkan

untuk uji laboratorim (kimia dan mikrobiologi) digunakan ultra purified water dari hasil

pengolahan purified water dalam alat MilliQ-Plus. Sumber utama purified water adalah air PAM

atau air sumur (digunakan bila air PAM tidak mengalir) yang telah diolah menjadi potable water.

Untuk penyediaan purified water di area produksi dikelola di bagian Purified Water Plant dan di

laboratorim mikrobiologi purified water diperoleh dari hasil pengolahan potable water dalam

alat MIilli RX 75.

Sistem purified water plant ada 3 yaitu : generation (osmotron), storage dan distribution

(loop). Proses pembuatan purified water di purified water plant dapat dilihat pada gambar 3.

Air PAM / air sumur

Ditambah kandungan klornya

Potable water
 Multi media filter

Softener

Filter 5 m
Generation (osmotron)

Reverse osmosis

Elektro deionisasi

Purified water

Storage tank

Distribution (loop)
Gambar 3. Diagram proses pembuatan purified water

3.5 VALIDASI

3.6.1 Validasi metode analisis

 Setiap bahan baku yang akan digunakan / obat jadi harus diperiksa sesuai dengan

prosedur yang telah ditetapkan meliputi pemeriksaan kimia dan fisika. Untuk melihat apakah

prosedur dan alat yang digunakan tersebut memadai atau mengetahui apakah personel yang

mengerjakan sudah cukup terlatih, maka perlu dilakukan validasi terhadap unsur unsur (alat

dan prosedur seperti tersebut di atas).

Validasi metode analisis dilakukan melalui penentuan karakteristik kinerjanya.

Karakteristik kinerja metode analisis yang ditentukan terdiri dari:

Akurasi yaitu kedekatan hasil pengujian terhadap nilai sebenarnya.

Presisi yaitu kedekatan beberapa nilai pengukuran dari sampel yang homogen pada kondisi

normal

Spesifikasi / selektivitas yaitu kemampuan metode analisis untuk mendeteksi secara kuantitatif

analit dengan adanya komponen lain yang menyertai.

LOD (Limit of Detection) yaitu konsentrasi sampel terendah analit dari suatu sampel yang masih

dapat dideteksi oleh metode analisis namun tidak perlu terkuantitasi sebagai nilai yang tepat.

LOQ (Limit of Quantitation) yaitu konsentrasi sampel terendah yang masih dapat dideteksi secara

kuantitatif dengan akurasi dan presisi yang dapat diterima. LOQ dilakukan untuk penentuan

kadar secara kuantitatif bagi penentuan impurity test dan degradation product.

Ruggedness / robustness / ketangguhan metode analisis yaitu derajat keberulangan hasil

pengujian yang diperoleh dari sampel yang sama yang diuji pada kondisi yang berbeda.

Ketangguhan metode analisis adalah kemampuan metode analisis untuk tidak memberikan reaksi

terhadap variasi parameter yang sengaja dilakukan.

Linearitas dan rentang yaitu kemampuan metode analisis untuk memberikan hasil pengukuran

yang secara langsung proporsional dengan rentang konsentrasi yang diberikan.

 Kestabilan larutan

Sistem suitabilitas yaitu suatu proses pemeriksaan sistem untuk memastikan kinerja sistem

sebelum dan selama pengujian.

3.6.2 Validasi proses

Validasi proses adalah cara pemastian dan memberi pembuktian terdokumentasi bahwa

proses (berlangsung dalam parameter desain yang telah ditentukan) mampu dan dapat dipercaya

menghasilkan produk yang sesuai dengan kualitas yang diinginkan dan memiliki tingkat

keberulangan yang tinggi. Dalam validasi proses salah satu yang perlu diperhatikan adalah tahap

pengambilan contoh. Ada perbedaan antara pengambilan contoh sediaan padat (tablet) dan

sediaan krim.

3.6.2.1 Sediaan padat

- Wadah dan peralatan yang bersih disiapkan kemudian ditulis dan ditempelkan label seperti di

bawah ini:

Nama produk

Nomor batch / lot

Besar batch / lot

Tanggal pembuatan

Tempat pengambilan contoh

Tanggal pengambilan contoh

Paraf

- Contoh diambil pada tahap kritis sebelum proses sesuai dengan protokol validasi dari produk

tersebut.
 - Pengambilan contoh dalam bentuk granul dilakukan untuk pemeriksaan bulk dencity dan

keseragaman kadar. Contoh diambil pada 10 titik.

- Kemudian contoh dalam bentuk tablet tidak bersalut diambil untuk pemeriksaan berat rata

rata, keseragaman berat dan keseragaman kadar. Pengambilan contoh dalam bentuk tablet

bersalut (jika ada) diambil pada tahap subcouted, precolouring dan colouring untuk pemeriksaan

susut pengeringan. Jumlah contoh yang diambil dicatat dan pada wadah yang diambil contohnya

ditempelkan label SAMPLE TAKEN. Contoh tersebut dikirimkan ke laboratorium quality

control dan mikrobiologi untuk diperiksa.

3.6.2.2 Sediaan krim

- Wadah dan peralatan yang bersih disiapkan kemudian ditulis dan ditempelkan label seperti di

bawah ini:

Nama produk

Nomor batch / lot

Besar batch / lot

Tanggal pembuatan

Tempat pengambilan contoh

Tanggal pengambilan contoh

Paraf

- Pengambilan contoh krim dilakukan pada bagian atas, tengah dan bawah dari mesin penyampur

untuk pemeriksaan keseragaman kadar, pH dan lainlain. Jumlah contoh yang diambil dicatat

dan pada wadah yang diambil contohnya ditempelkan label SAMPLE TAKEN. Contoh tersebut

dikirimkan ke laboratorium quality control dan mikrobiologi untuk diperiksa.

Tabel 8. Validasi Sediaan Tablet

 NO TAHAP PENGAMBILAN PARAMETER PEMERIKSA JUMLAH CONTOH
PEMBUATAN CONTOH YANG DIPERIKSA YANG DIAMBIL
1 Premixing Diambil minimal 10 Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet
titik pada bagian atas, Bulk dencity Produksi + 100 gram
tengah dan bawah Moisture content Produksi + 100 gram
wadah penyampur
2 Mixing Diambil minimal 10 Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet
titik pada bagian atas, Bulk dencity Produksi + 100 gram
tengah dan bawah Moisture content Produksi + 100 gram
wadah penyampur
3 Drying Diambil minimal 3 Moisture content Produksi + 5 gram
(Powrex) titik pada bagian atas,
tengah dan bawah alat
pengering
4 Sieving Diambil pada bagian % fines Produksi + 50 gram
atas, tengah dan Bulk dencity Produksi
bawah Particle size Produksi
5 Lubrikasi Diambil minimal 10 Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet
titik pada bagian atas, Yield Produksi
tengah dan bawah
6 Compression Pada awal, tengah dan Keseragaman bobot Produksi Setiap jam @ 20
tablet akhir pencetakan Kekerasan Produksi tablet
Keregasan Produksi Setiap 2jam@10
Waktu hanncur Produksi tablet
Ukuran Produksi Setiap 2jam@10
(tebal; panjang) tablet
Susut pengeringan Setiap 2jam@10
QC unit
(bila ada) tablet
Tes disolusi Setiap 2jam@10
Keseragaman kadar QC unit tablet
QC unit
Total 109

3 interval @ 8 tablet
20 interval @ 7 tablet
7 Coating Diambil pada tahap Berat Produksi + 100 tablet
subcoated, Susut pengeringan Produksi
precolouring dan Penampakan Produksi
colouring

Tabel 9. Validasi Sediaan Krim

NO TAHAP PENGAMBILAN PARAMETER PEMERIKSA JUMLAH CONTOH

PEMBUATAN CONTOH YANG DIPERIKSA YANG DIAMBIL
1 Premixing Diambil minimal pada Keseragaman kadar QC unit + 100 gram
bagian atas, tengah Berat jenis QC unit
dan bawah wadah Homogenitas QC unit
penyampur, kecuali Viskositas
keseragaman kadar Dropping point
QC unit
pada 10 titik. Osmolalitas QC unit
Cemaran mikroba Mikrobiologi
pH QC unit
2 Filling Diambil pada bagian Filling weight QC unit
awal, tengah dan akhir Cemaran mikroba Mikrobiologi
pengisian

Tabel 10. Variabel Parameter Kritis Krim

NO TAHAP PARAMETER KRITIS PARAMETER PEMERIKSAAN
PEMBUATAN

1 Bulk - Kadar
Impurity
 Cemaran mikroba
2 Pengemasan Speed Tube cleanliness
Nozzle size Seal / crimp (lipatan tube)
Label presence & aligment
Fill quantity
Product / container appearance
Cemaran mikroba

Tabel 11. Variabel Parameter Kritis Sediaan Padat (tablet)

N TAHAP PARAMETER KRITIS PARAMETER PEMERIKSAAN
O PEMBUATAN

1 Drying mixing Speed Content uniformity

Mixer load
Mixing time
2 Coating solution Temperature (larutan) % solid
Speed (pengadukan) cemaran mikroba
3 Granulasi Speed LOD / RH / moisture content
Mixer load
Mixing time
Hole of sieve (lubang ayakan)
4 Pengeringan Drying time LOD / RH / moisture content
Inlet / outlet temperature
Air flow
Filter vibration time
Filter vibration period
5 Sieving Mesh size of sieve Particle size analysis

6 Prelubrikasi Mesh size of sieve LOD / RH / moisture content

Particle size analysis

7 Blending Blending time LOD / RH / moisture content

Mixer load Particle size analysis
Speed Content uniformity
Bulk dencity
Tap dencity

8 Pencetakan Compression force Berat

Compression speed Ketebalan
Keregasan
Disolusi
Content uniformity
Kadar
Impurity
Penampilan fisik tablet

9 Penyalutan
a. Larutan penyalut
Waktu pelarutan Pemerian dan warna
Suhu pelarutan Viskositas
 Density
Cemaran mikroba
Pemerian
b. Tablet salut film Waktu penyalutan Kadar
Suhu penyalutan Disolusi
LOD / RH / moisture content
Weight gaint (penambahan berat)

10 Pengemasan (blister) Temperature / pressure of forming & Blister integrity

sealing Missing tablets
Speed Batch details
Foreign materials
Product / container appearance
Cemaran mikroba

Validasi proses dilakukan jika :

Proses baru

Perubahan bahan / alat yang digunakan

Perubahan besar batch

Produk yang telah diproduksi tetapi belum pernah divalidasi

Program revalidasi

Jenis validasi proses terhadap produk dilakukan berdasarkan status produk dengan cara

sebagai berikut:

Prospective adalah validasi yang dilakukan terhadap produk baru sebelum dipasarkan / bila ada

perubahan (pada pabrik atau proses pembuatan) yang akan mempengaruhi kualitas produk.

Untuk ini minimal 3 batch validasi dibuat sebelum produk jadi itu dibuat dan dipasarkan (bila

memungkinkan).

Concurrent adalah validasi yang mirip dengan validasi prospective kecuali pemasaran produk

tidak menunggu proses validasi hingga selesai, tapi dilanjutkan selama produksi secara rutin.

Retrospective adalah validasi yang didasarkan pada pengumpulan data yang diperoleh dalam

proses produksi dan pemeriksaan pada produk yang sudah dipasarkan/ dibuat. Validasi ini tetap

memerlukan protokol yang dapat memanfaatkan data historis sebagai bukti dokumentasi.
 Revalidasi adalah validasi yang dilakukan secara interval dalam bentuk evaluasi kembali unit

produksi / pabrik, proses dan data pengujian serta data produk yang spesifik untuk suatu proses

pembuatan yang tervalidasi, diperiksa untuk menilai kesesuaian terhadap persyaratan dan atau

revalidasi aktif setelah terjadi suatu modifikasi. Revalidasi dilakukan setiap 4 tahun.

3.6.3 Validasi pembersihan untuk ruangan

Selain validasi proses, validasi pembersihan untuk ruangan juga dilakukan. Aspek-aspek

yang harus diperhatikan dalam melakukan validasi ini adalah:

karakteristik bahan aktif

desain ruangan

jenis/tipe desinfektan yang digunakan

jenis/tipe detergen yang digunakan

prosedur pembersihan dan sanitasi

metode analisis yang digunakan

Validasi mikrobiologi untuk ruang bersih dilakukan pada 2 kondisi ruangan yaitu:

Pada saat ruangan kosong / istirahat setelah proses pembersihan atau desinfeksi selesai dilakukan

(Unmanned)

Pada saat ruangan sedang digunakan / ada karyawan yang sedang bekerja (manned).

3.6.4 Validasi pembersihan untuk peralatan

Proses pembersihan peralatan akan segera dilaksanakan setelah suatu produk selesai

dibuat dan atau dikemas. Untuk mendapatkan peralatan yang bersih dan memenuhi persyaratan

yang ditetapkan maka cara pembersihan dan detergen yang digunakan harus sesuai dengan

PROTAP yang ditetapkan. Untuk itu prosedur pembersihan yang digunakan tersebut harus

divalidasi untuk memastikan bahwa prosedur tersebut tepat / efektif untuk menghilangkan sisa
 produk sebelumnya dan detergen yang digunakan, termasuk untuk melihat cemaran mikrobanya.

Validasi pembersihan minimal dilakukan 3 kali.

3.7 INSPEKSI DIRI

Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk meninjau kembali seluruh tata kerja diri sendiri

dari setiap segi yang mungkin berpengaruh terhadap mutu produk meliputi:

3.7.1 Inspeksi diri bulanan / Monthly (GMP) inspection

Inspeksi ini dilakukan 1 bulan sekali namun bila dianggap perlu 1 unit bisa diinspeksi

lebih dari 1 (satu) kali dalam sebulan. Tim inspeksi diri terdiri dari (anggota tetap):

Quality assurance (ketua tim)

Supervisor solid dan semisolid

Microbiological laboratorium

Foreman TSD

Quality assurance inspector

Pada inspeksi ini dilakukan pemeriksaan terhadap:

Keberadaan dokumen termasuk cacatan batch, spesifikasi dan atau Protap terakhir pada ruangan

dan alat yang bersangkutan dan menyertai suatu proses yang sedang berlangsung.

Pelaksanaan secara konsisten dari dokumen yang bersangkutan.

Penerapan kebersihan tempat kerja, lemari, mesin / peralatan dan lain-lain.

Dokumentasi dari pelaksanaan proses.

Tata cara berpakaian menurut Protap masing-masing.

Faktor-faktor yang berhubungan dengan keselamatan kerja baik yang menyangkut mesin,

ruangan, gedung dan sebagainya.

Temuan inspeksi diri bulanan sebulan sebelumnya dan inspeksi diri triwulan sebelumnya.
3.7.2 Inspeksi diri triwulanan (GMP self inspection)

Inspeksi ini dilakukan 3 bulan sekali pada minggu kedua / ketiga bulan Maret, Juni dan

September. Tim inspeksi diri terdiri dari:

a. Anggota tetap

- Quality operation (ketua tim)

- Technology man

- Factory/production man

- Technical services man

- Quality assurance

b. Anggota pendamping

- Assisten quality operation man, microbiologist

- Supervisor production, factory administration

- Warehouse pharmacist

Pada Inspeksi ini dilakukan pemeriksaan terhadap:

a. Lingkungan pabrik

b. Warehouse

c. Processing

d. Packaging E-1, E-2

e. Social facilities

f. Quality control laboratory

g. Procurement

3.7.3 Audit CPOB (GMP Audit)

 Ini dilakukan 1 (satu) kali setahun pada minggu terakhir bulan November. GMP audit

mencakup seluruh aspek CPOB diseluruh unit dan pemeriksaan tersebut dilakukan berdasarkan

GMP ASSET (Annual Site Evaluation Tool). Anggota tim terdiri dari:

Qualtiy operatiom manager (merangkap ketua)

Quality assurance

IO head

Factory/production manager

Technical services manager

Pada GMP audit tidak harus mengevaluasi ke masing-masing area tetapi dapat dilakukan

hanya pada pertemuan reguler.

3.7.4 Audit CPOB internasional (International GMP audit)

Ini dilakukan 2 (dua) tahun sekali dalam atau sesuai jadwal audit internasional. GMP

audit mencakup seluruh aspek CPOB beserta temuan audit sebelumnya serta GMP ASSET.

Timnya terdiri dari anggota internasional audit dan ditemani oleh department head dan quality

assurance unit. Audit dilaksanakan langsung di lapangan (area).

3.7.5 Audit dari badan otoritas (POM, Badan sertifikat ISO, dan lain-lain)

Jadwal audit tergantung jadwal badan otoritas. Audit mencakup seluruh aspek CPOB atau

aspek yang terkait serta hasil temuan sebelumnya dari badan otoritas yang bersangkutan. Timnya

terdiri dari anggota tim inspeksi badan otoritas didampingi oleh department head atau unit yang

terkait. Audit dilaksanakan langsung di lapangan (area).

3.8 PERSONALIA
 Menurut CPOB, seluruh karyawan yang langsung ikut serta dalam kegiatan pembuatan

obat dan karena tugasnya mengharuskan mereka masuk ke daerah pembuatan obat seharusnya

dilatih mengenai kegiatan tertentu yang sesuai dengan tugasnya maupun mengenai prisip CPOB.

Sejalan dengan hal itu, Standar Environment Health dan Safety (EHS) juga mensyaratkan

pelatihan yang memadai bagi seluruh karyawan .

Secara garis besar pelatihan dibedakan menjadi 2 yaitu :

Pelatihan dasar yang meliputi teori dan praktek CPOB, pengenalan mikroorganisme, keselamatan

kerja, dan lain lain.

Pelatihan khusus yang meliputi teori dan praktek CPOB, pengenalan mikroorganisme,

keselamatan kerja, dan lain lain. Pelatihan khusus disesuaikan dengan bidang pekerjaannya.

Karyawan baru selain mengikuti pelatihan dasar mengenai teori dan praktek dari

CPOB/EHS juga harus menerima pelatihan yang sesuai atau berkaitan dengan tugasnya. QA

bertangung jawab untuk memastikan bahwa progaram pelatihan yang disiapkan sesuai dengan

persyaratan dari pemerintah (CPOB) ataupun Global Quality Standard dan juga memonitor

pelaksanaan dari pelatihan tersebut selalu memenuhi persyaratan. EHS bertanggung jawab untuk

memastikan bahwa program pelatihan yang disiapkan sesuai dengan aturan-aturan pemerintah

maupun Global EHS Standards serta memonitor pelaksanaannya.

3.9 SANITASI & HIGIENE

Seluruh karyawan yang masuk ke area produksi harus mengikuti peraturan bekerja di

ruang roduksi dan laboratorium mikrobiologi. Karyawan harus melapor jika kondisi

kesehatannya terganggu karena dikwatirkan dapat menimbulkan kontaminasi terhadap ruang

produksi/ laboratorium mikrobiologi atau produk. Jenis pemeriksaan kesehatan karyawan

meliputi:
 sebelum diangkat menjadi karyawan

berulang

insidental

Catatan kesehatan disimpan oleh perusahaan daan dimana perlu dapat diminta oleh IO atau orang

lain yang ditunjuk.

Cara berpakaian di ruang produksi juga diatur untuk menjaga dan mempertahankan

kualitas udara, lingkungan kerja sesuai persyaratan derajat kebersihan untuk daerah tertentu

sehingga sumber cemaran yang berasal dari badan sedapat mungkin dihilangkan.

Area kelas E-1 : Pakaian kerja bahan dari teteron, warna biru beserta penutup kepala untuk

menutupi rambut dan penutup kumis dan jenggot. Sepatu warna putih yang harus disemprot

dengan isopropanol setiap kali sebelum digunakan.

Area kelas E-2 : Pakaian kerja bahan dari teteron, warna putih beserta penutup kepala untuk

menutupi rambut dan penutup kumis dan jenggot. Sepatu warna hitam yang harus disemprot

dengan isopropanol setiap kali sebelum digunakan.

Setiap hari Rabu dan Jumat pakain dicuci dan pada hari Senin dan Kamis memakai baju yang

sudah bersih.

Cara keluar masuk ke pabrik utama juga diatur untuk menjamin bahwa derajat kebersihan

setiap ruangan memenuhi batas yang diperbolehkan.

Keluar masuk di ruang E-1 maupun E-2 harus melepas pakaian rumah dan menyimpannya ke

dalam locker dan melakukan pembersihan diri sebaik-baiknya dengan sabun desinfektan yang

telah disediakan. Setelah badan bersih kemudian masuk ke ruang locker E-1 atau E-2 kemudian

kenakan pakaian kerja secara lengkap. Ruang ganti area kelas E-1 terpisah dengan ruang ganti

area kelas E-2. Bila akan buang air, atribut kerja harus dilepas terlebih dahulu dan ganti dengan
 baju rumah. Setelah itu cuci tangan dengan sabun desinfektan dan kembali ganti dengan atribut

kerja.

3.10 DOKUMENTASI

Dokumentasi merupakan bagian dari sistem manajemen informasi yang meliputi

spesifikasi prosedur, metode penandaan, penandaan instruksi kerja, catatan dan laporan serta

jenis dokumentasi lain yang diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian dan

evaluasi seluruh aktivitas. Setiap departemen atau unit harus mempunyai sistem untuk

mengidentifikasikan dan mengontrol semua dokumen yang berhubungan dengan operasi-operasi

yang mempengaruhi mutu obat; paling sedikit mempunyai dokumen yang terkontrol.

Semua dokumen harus disetujui, ditandatangani oleh QO Manager dan diberi tanggal

serta dilakukan pelatihan efektif terhadap pelaksanaan prosedur/ dokumen yang bersangkutan.

Harus ada prosedur induk untuk semua formula dan besar batch, spesifikasi semua bahan yang

digunakan, metode pengujian untuk semua pengujian yang dilakukan dan prosedur tetap untuk

semua kegiatan. Dokumen ini harus dikendalikan sehingga ada suatu versi yang berlaku dan

sesuai dengan persyaratan yang berlaku baik internal maupun peraturan pemerintah setempat.

Modifikasi dokumen harus melalui prosedur Change Control. Semua dokumen harus

mempunyai judul, tujuan dan isi yang jelas.

Yang dimaksud dengan dokumen dapat berupa:

- Electronic folder : General Manufacturing Instruction (GMI), Test Method, Test Method

Validation, Stability Study, dan sebagainya.

- Global Quality Standard

- Global Environment Health and Safety

- Drug Surveillance Action Plan (DSAPC)

- Dokumen registrasi

Jenis dokumen digolongkan dalam 2 kelompok yaitu:

Batch related document

- MBMR

- MPMR

- SOP

- Catatan distribusi obat

- Spesifikasi dan Catatan Hasil Pemeriksaan bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk

ruahan, obat jadi (termasuk kromatogramnya)

- Test Method

Non batch related document

- Kualifikasi dan validasi

- Failure Investigation Report (FIR)

- Audit

- Registrasi

- Change Control

- Log Book

- Pest Control

- Catatan pembersihan dan sanitasi

- Pelatihan pegawai