Sistem Penghantaran

Transdermal

Akhmad Rokiban
 SEDIAAN OBAT KONVENSIONAL:
Rute peroral

MASALAH:
• Banyak obat terdegradasi di usus dan hati
• Banyak obat yang sulit terabsorpsi
• Beberapa obat mengiritasi saluran cerna
• Flukstuasi kadar obat dalam plasma
• Banyak obat perlu dihantarkan secara “terkontrol”

Perlu  Alternatif sistem penghantaran

 Transdermal Delivery
(melalui kulit)
 Tinjauan Umum
 Sistem transdermal menghantarkan
obat melewati kulit ke sirkulasi
sistemik untuk pengobatan berbagai
indikasi klinik.
 Sitem penghantaran transdermal bisa
secara pasif maupun aktiv.
 Sistem pasif transdermal adalah
sistem untuk pengantaran obat
melewati kulit untuk memberikan
penghantaran obat terus-menerus ke
dalam sirkulasi sistemik.
 Lamanya penggunaan bisa dari
beberapa hari sampai satu minggu.
 Keuntungan Sistem
Penghantaran Transdermal
 Menghindari first past effect di saluran Gastro intestinal
 Menghindari penderitaan di GI atau kontraindikasi fisiologis
jika diberikan secara per oral
 Dapat memberikan penyerapan memadai untuk obat
tertentu
 Meningkatkan kepatuhan pasien dalam pengobatan
 Efektif untuk obat dengan waktu paruh biologis yang
pendek
 Memungkinkan pemberian obat dengan jendela terapi
yang sempit.
 Memberikan obat dalam plasma terkendali untuk obat paten
 Obat dapat dikendalikan dengan cepat jika terjadi toksisitas
obat.
 Kerugian sistem penghantaran
Transdermal
 Tidak dapat digunakan untuk
obat yang memerlukan kadar
obat dalam tingkat darah yang
tinggi
 Kadang tidak melekat dengan
baik pada beberapa jenis kulit
tertentu
 Obat maupun formulasi obat
kadang menyebabkan iritasi
pada kulit atau sensasi tidak
nyaman pada kulit
 Tidak nyaman dipakai
 Lebih mahal dan tidak ekonomis
 Rute penghantaran obat
melewati kulit
 Molekul obat berpenetrasi ke kulit melalui
jalur :
 pori-pori kelenjar keringat
 melewati statum korneum
 folikel rambut atau kelenjar sebaseus
(appendageal route)
 Sceuplein et. al. berpendapat bahwa rute
penghantaran melalui folikel bertanggung
jawab dalam presteady-state permeation
dari molekul polar dan untuk molekul polar
yang besar atau ion yang sulit berdifusi
dalam statum korneum.
 Secara umum sistem penghantaran
secara transdermal melalui stratum
korneum dibandingkan melalui sitem
appendageal.
 TRANSDERMAL DELIVERY

(Sumber gambar: web/presentasi di situs 3M Drug Delivery System)

TRANSDERMAL DELIVERY

Fungsi kulit  mencegah

masuknya zat/bahan asing
ke dalam tubuh

Fungsi “barrier” (penghalang)

yang amat kuat

Perlu pe ↑ an
kecepatan transpor
Menembus kulit
 Transdermal Formulation
 Secara umum formulasi sediaan transdermal
yang ada dipasaran adalah bentuk obat dengan
bahan perekat dan obat dengan reservoir
permeable padat atau polimer mikroporous
membran.
 Selain itu juga terdapat formulasi matrik difussi
dengan bahan perekat namun hal ini kurang
berkembang karena ukurannya yang terlalu
besar.
 Komposisinya secara umum :
 Drug in adhesive (Active, pressure sensitive
adhesive, solvent, penetration enhancer,
backing, release liner)
 Drug in reservoir (Active, gelling agent, Evra®, Transdermal
Contraceptive System:
solvent, penetration enhancer, adhesive,
membrane, backing, release liner) 7-day delivery (J&J)
 Pertimbangan & Faktor-faktor yang
Berpengaruh
 Pertimbangan pengembangan penghantaran transdermal :
 Bioactivitas dari obat
 Karakteristik kulit
 Formulasi
 Adhesion
 System Design
 Faktor yang berpengaruh terhadap penghantaran obat
 Struktur kulit dan bagian-bagiannya
 Penetrasi molekul dan sifat fisik-kimia bahan (pKa,
molecular size, stability, binding affinity, solubility,
partition coefficient) dalam penghantaran ke kulit
 Kemampuan sistem dalam pengantaran obat
 Kombinasi kulit, penetrant, dan sistem pengantaran
Transdermal System Designs
 Transdermal delivery aktif
• Iontophoresis
– Reverse iontophoresis
• Electroporation
• Micro-needle
• Vesicle
• Chemical Enhancer
 Transdermal delivery aktif
• Iontophoresis
– Reverse iontophoresis
• Electroporation
• Micro-needle
• Vesicle
• Chemical Enhancer
Transdermal iontophoresis
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
 TRANSDERMAL IONTOPHORESIS
Anode Cathode
V
Power supply
+
Donor patch (untuk obat terionkan +)

Catodal patch (untuk obat terionkan +)

 TRANSDERMAL IONTOPHORESIS
V
+

Peningkatan transpor
Melalui aplikasi
Arus listrik
(lemah – umumnya DC)
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
Contoh iontophoretic patch
Contoh iontophoretic power supply
UJI IN VIVO PADA PASIEN
 PRODUK PENGEMBANGAN
• Sediaan patch yang dilengkapi dengan
mini-circuit power supply menggunakan
mini batterei

• Ada komponen patch yang disposable

(patch) dan ada yang reusable (batterei)

• Contoh aplikasi: E-trans Fentanyl (ALZA)

dan Vyteris lidocaine (Vyteris)
PRODUK PENGEMBANGAN

Produk yang akan segera tersedia:

E-trans Fentanyl Vyteris Lidocaine

 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
 Contoh profil transpor iontophoresis
(Data rotigotine)  in vitro
90

80

70

60
Flux (nmol.cm .h )
-1
-2

50

40

30

20

10
ON OFF
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Time (hour)
pasif pasif
iontophoresis
TECl
 Profil Cp Apomorphine
pada pasien penderita Parkinson Disease
 Profil Cp Apomorphine
pada pasien penderita Parkinson Disease

• Sebelum iontophoresis (pasif transpor)  terabaikan

• Aplikasi iontophoresis  meningkatkan secara
dramatis transpor obat menembus kulit
• Ketika arus listrik dihentikan  transpor juga turun
drastis

 Manajemen dosis berdasarkan “timing” dan durasi

iontophoresis
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
pH larutan obat dalam patch
Rotigotine

Rotigotine

5-OH-DPAT
5-OH-DPAT
pH larutan obat dalam patch
Rotigotine

Rotigotine

5-OH-DPAT
5-OH-DPAT

Pemilihan pH adalah
faktor yang sangat menentukan
↓
Umumnya pH optimum antara 5 - 6
Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT
Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Korelasi linear transpor terhadap donor

↓
Pada sebagian besar obat terdapat
“batas nilai optimum”
 Kekuatan arus listrik
5-OH-DPAT

Rotigotine
 Kekuatan arus listrik
5-OH-DPAT

Rotigotine

Hampir pada semua obat

 korelasi linear transpor terhadap kekuatan arus
↓
Manajemen “titrasi dosis”
sesuai kebutuhan pasien
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
 PEMAKAIAN KLINIS
IONTOPHORESIS

• ischemic leg ulcers histamin, ZnO

• Infeksi jamur (KI) dan virus (Na salisilat)
• Hyperhidrosis (air)
• Anestesia (lidocaine – epinefrin)
Hyperhidrosis
 Transdermal iontophoresis
• Konsep dasar
• Contoh sediaan yang ada/dalam
pengembangan
• Profil transpor dalam iontophoresis
• Faktor formulasi dan device
• Aplikasi klinik iontophoresis
• Tantangan dan masa depan iontophoresis
 Tantangan dan masa depan
iontophoresis
KELEBIHAN

• Profil Cp versus waktu mendekati profil infus

intravena
• Menungkinkan manajemen dan titrasi dosis
yang fleksibel berdasarkan kekuatan arus yang
digunakan
• Tingkatan transpor menembus sawar kulit jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan transdermal
pasif
 Tantangan dan masa depan
iontophoresis
KEKURANGAN

• Batasan maksimum kekuatan arus listrik

yang digunakan secara aman pada
manusia (=<0,5mA/cm2) untuk mencegah
iritasi, “burning”, “pemerahan” dan efek
samping lain pada kulit
• Pembuatan dan teknologi device yang
relatif mahal
Reverse - iontophoresis
GLUCOWATCHTM
PENGUKUR KADAR GLUKOSA DARAH
SECARA OTOMATIS - NON INVASIF
 Mekanisme transpor
iontophoresis
• Electro-repulsion
• Electro-osmosis
• Peningkatan permeabilitas kulit karena
aplikasi arus listrik
 Electro-osmosis
• Aliran solven (air) dari electrode menuju
membran (stratum corneum) yang
bermuatan tertentu
• Arah aliran adalah sesuai dengan arah
pergerakan ion yang bermuatan
berlawanan dengan muatan membran
(stratum corneum)
 Electro-osmosis
• Stratum corneum mempunyai
isoelectric-point sekitar 4,8  kondisi pH
fisiologis  muatan negatif
• Arah aliran  dari anode ke katode
• Aliran air  memfasilitasi
pergerakan/transpor senyawa neutral/tak
bermuatan contoh: glukosa
 Monitoring glukosa darah
• Pada penderita diabetes perlu dilakukan
secara kontinu untuk mencegah bahaya
hiper atau hipoglikemi
• Dilakukan secara invasif  tidak
menyenangkan buat pasien
 Monitoring glukosa darah
• Berdasar konsep electroosmosis 
didesain alat monitor yang non invasif dan
menentukan secara otomastis level kadar
gula interstitial
• Contoh: GLUCOWATCH™ (CYGNUS,
CALIFORNIA)
Monitoring glukosa darah
Glucowatch Biographer 2

Interstitial Glucose Sensor

Cygnus Corp: www.glucowatch.com

Gambaran skematis Glucowatch
Koleksi Glukosa dengan GlucoWatch® G2™
Biographer
• HAnya molekul kecil yang
bisa meelewati sawar kulit
CATHODE ANODE
– TIDAK ADA proteins (e.g.,
hemoglobin) dalam extract

• Glukosa dikumpulkan di
katoda
– Spesies pengganggu
(ascorbate and urate)  anode

• The charge and size

exclusion  sampel yang
sangat murni
Cl-, (ascorbate, urate)
Na+, neutral species
(i.e., glucose)

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

 The Automatic Monitoring Process
with the GlucoWatch® G2™
Biographer *
A “RUNNING AVERAGE” PROVIDES READINGS EVERY 10 MINUTES

†
3 min ‡
7 min †
3 min ‡
7 min †
3 min ‡
7 min †
3 min ‡
7 min

Internal 127 109 101 112

measure mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL

Displayed 118 105 107

reading mg/dL mg/dL mg/dL

TIME 3:10 pm 3:20 pm 3:30 pm 3:40 pm

* Following a 2 hour warm-up and calibration

†
3 min glucose collection
‡
7 min glucose measurement
Data on file, Cygnus Inc. 2002.
 Advantages and Limitations of Glucowatch
System
Advantages
• Non-invasive
• Detects trends and patterns in
glucose levels
– readings every 10 minutes
with up to 6/hour = 72
readings/monitoring session
• Alerts patients to rapids
changes in glucose levels
• Less painful??
• Computer download capable
• ? Ability to determine insulin or
medication adjustmens
Limitations
• 2 hour “warm-up period
• Calibration is needed with
each sensor use
• Skin irritation with sensor and
adhesive
• Skipped readings possible with
rapid changes in temperature,
perspiration and if system is
bumped or dislodged
– If several readings in a row
are skipped, the system must
be recalibrated
 Use of Glucowatch Biographer 2

• Intended for use in adults and children to detect

trends and patterns in glucose levels
• To detect and assess hyperglycemic and
hypoglycemic patterns to help facilitate
adjustments in therapy
• To be used as an adjunctive device, to
supplement, not replace, information obtained
from traditional and standard home glucose
monitoring devices!
 Glucowatch Biographer 2

• Draws out interstitial fluid by reverse electroionophesis

• Glucose interacts with Glucose Oxidase Membrane to form
hydrogen peroxide which interacts with biosensor producing low
electric current which is measured and analyzed
• Glucowatch 2
– Cost $599 to $799
– Rebates can save $200 to $300
• Auto sensor
– Disposable transdermal pad
– Changed every 14-15 hours
– ~$4 each (2 needed) for each recording session
– Concerns with calibration time, risk of infection and irritation
 GlucoWatch® Biographer
Home Study – Clarke Error Grid Analysis
Biographer
Slope = 0.95, Intercept = 12.6 mg/dL, r = 0.80 ZONE Readings

400
2996 paired points A 60%
A B 34%
350
C 1%
E C
300 D 4%
Biographer Readings (mg/dL)

E 0.1%
250

(A) Accurate. Biographer within 20% of finger-stick

200 B test result (or both below 70 mg/dL)

(B) Acceptable. Difference greater than 20% but

150 D Biographer would not lead to bad decision

B D (C) Might cause an over-correction of normal

100 glucose levels. Finger-stick blood glucose test
result in the normal range, but Biographer reading is
high or low.
50
C E (D) Failure to detect a high or low glucose level.
Biographer reading in the normal range, but finger-
0 stick blood glucose test result is high or low
0 100 200 300 400
(E) Treatment error could occur. Biographer
One Touch Profile
One Touch Profile * Glucose Readings (mg/dL)
® ® ® ®
reading low when finger-stick blood glucose is high
or Biographer reading high when finger-stick is low.

* One Touch® Profile® – Johnson and Johnson, New Brunswick New Jersey Data on file, Cygnus Inc. 2002.
 Studies of Glucowatch vs. Meters

• Differences between interstitial fluid and blood glucose

• Time lag: 17.2 minutes ± 7 minutes with Glucowatch
• Time lag: 13 minutes with most blood glucose meters
• With glucose increasing, changes were less as
measured by Glucowatch as compared with blood
• With glucose decreasing, changes were greater as
measured by Glucowatch as compared with blood or
meters
• Conclusion: possible false hyperglycemia and false
hypoglycemia if taken unilaterally

Kulcu et al:
ADA Meeting
2002