Sistem penghantaran transdermal

SEDIAAN OBAT KONVENSIONAL: Rute peroral

MASALAH:
Banyak obat terdegradasi di usus dan hati Banyak obat yang sulit terabsorpsi Beberapa obat mengiritasi saluran cerna Flukstuasi kadar obat dalam plasma Banyak obat perlu dihantarkan secara terkontrol

Perlu Alternatif sistem penghantaran Transdermal Delivery (melalui kulit)

Tinjauan Umum
Sistem transdermal menghantarkan obat melewati kulit ke sirkulasi sistemik untuk pengobatan berbagai indikasi klinik. Sitem penghantaran transdermal bisa secara pasif maupun aktiv. Sistem pasif transdermal adalah sistem untuk pengantaran obat melewati kulit untuk memberikan penghantaran obat terus-menerus ke dalam sirkulasi sistemik. Lamanya penggunaan bisa dari beberapa hari sampai satu minggu.

 Menghindari first past effect di saluran Gastro intestinal Menghindari penderitaan di GI atau kontraindikasi fisiologis jika diberikan secara per oral Dapat memberikan penyerapan memadai untuk obat tertentu Meningkatkan kepatuhan pasien dalam pengobatan Efektif untuk obat dengan waktu paruh biologis yang pendek Memungkinkan pemberian obat dengan jendela terapi yang sempit. Memberikan obat dalam plasma terkendali untuk obat paten Obat dapat dikendalikan dengan cepat jika terjadi toksisitas obat.

Keuntungan Sistem Penghantaran transdermal

Kerugian sistem penghantaran Transdermal

Tidak dapat digunakan untuk obat yang memerlukan kadar obat dalam tingkat darah yang tinggi Kadang tidak melekat dengan baik pada beberapa jenis kulit tertentu Obat maupun formulasi obat kadang menyebabkan iritasi pada kulit atau sensasi tidak nyaman pada kulit Tidak nyaman dipakai Lebih mahal dan tidak ekonomis

Rute penghantaran obat melewati kulit

Molekul obat berpenetrasi ke kulit melalui jalur : pori-pori kelenjar keringat melewati statum korneum folikel rambut atau kelenjar sebaseus (appendageal route) Sceuplein et. al. berpendapat bahwa rute penghantaran melalui folikel bertanggung jawab dalam presteady-state permeation dari molekul polar dan untuk molekul polar yang besar atau ion yang sulit berdifusi dalam statum korneum. Secara umum sistem penghantaran secara transdermal melalui stratum korneum dibandingkan melalui sitem appendageal.

TRANSDERMAL DELIVERY

(Sumber gambar: web/presentasi di situs 3M Drug Delivery System)

TRANSDERMAL DELIVERY
Fungsi kulit mencegah masuknya zat/bahan asing ke dalam tubuh

Fungsi barrier (penghalang) yang amat kuat

Perlu pe an kecepatan transpor Menembus kulit

Transdermal Formulation
Secara umum formulasi sediaan transdermal yang ada dipasaran adalah bentuk obat dengan bahan perekat dan obat dengan reservoir permeable padat atau polimer mikroporous membran. Selain itu juga terdapat formulasi matrik difussi dengan bahan perekat namun hal ini kurang berkembang karena ukurannya yang terlalu besar. Komposisinya secara umum : Drug in adhesive (Active, pressure sensitive adhesive, solvent, penetration enhancer, backing, release liner) Drug in reservoir (Active, gelling agent, solvent, penetration enhancer, adhesive, membrane, backing, release liner)

Evra, Transdermal Contraceptive System: 7-day delivery (J&J)

 Pertimbangan pengembangan penghantaran transdermal : Bioactivitas dari obat Karakteristik kulit Formulasi Adhesion System Design Faktor yang berpengaruh terhadap penghantaran obat Struktur kulit dan bagian-bagiannya Penetrasi molekul dan sifat fisik-kimia bahan (pKa, molecular size, stability, binding affinity, solubility, partition coefficient) dalam penghantaran ke kulit Kemampuan sistem dalam pengantaran obat Kombinasi kulit, penetrant, dan sistem pengantaran

Pertimbangan & Faktor yang berpengaruh

Transdermal System Designs

Transdermal delivery aktif

Iontophoresis
Reverse iontophoresis

Electroporation Micro-needle Vesicle Chemical Enhancer

Transdermal delivery aktif

Iontophoresis
Reverse iontophoresis

Electroporation Micro-needle Vesicle Chemical Enhancer

Transdermal iontophoresis

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

TRANSDERMAL IONTOPHORESIS
V +
Anode Power supply Donor patch (untuk obat terionkan +) Catodal patch (untuk obat terionkan +) Cathode

TRANSDERMAL IONTOPHORESIS
V +

Peningkatan transpor Melalui aplikasi Arus listrik (lemah umumnya DC)

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

Contoh iontophoretic patch

Contoh iontophoretic power supply

UJI IN VIVO PADA PASIEN

PRODUK PENGEMBANGAN
Sediaan patch yang dilengkapi dengan minicircuit power supply menggunakan mini batterei

Ada komponen patch yang disposable (patch) dan ada yang reusable (batterei) Contoh aplikasi: E-trans Fentanyl (ALZA) dan Vyteris lidocaine (Vyteris)

PRODUK PENGEMBANGAN
Produk yang akan segera tersedia:

E-trans Fentanyl

Vyteris Lidocaine

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

Contoh profil transpor iontophoresis (Data rotigotine) in vitro

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 Time (hour) 12 14 16 18 20

Flux (nmol.cm-2.h-1)

ON

OFF

pasif

pasif

TECl iontophoresis

Profil Cp Apomorphine pada pasien penderita Parkinson Disease

Patient01data
3
Plasma conc. (ng ml-1)

Cp (ng/ml)

0 0 1 2 3 4 5

Time (h)

Profil Cp Apomorphine pada pasien penderita Parkinson Disease

Patient01data
3
Plasma conc. (ng ml-1)

Cp (ng/ml)

Sebelum iontophoresis (pasif transpor) terabaikan 2 Aplikasi iontophoresis meningkatkan secara dramatis transpor obat menembus kulit Ketika arus listrik dihentikan transpor juga turun 1 drastis Manajemen dosis berdasarkan timing dan durasi 0 0 1 2 3 4 5 iontophoresis Time (h)

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

pH larutan obat dalam patch

Rotigotine Rotigotine

5-OH-DPAT 5-OH-DPAT

pH larutan obat dalam patch

Rotigotine Rotigotine

5-OH-DPAT 5-OH-DPAT

Pemilihan pH adalah faktor yang sangat menentukan

Umumnya pH optimum antara 5 - 6

Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Korelasi linear transpor terhadap donor

Pada sebagian besar obat terdapat batas nilai optimum

Kekuatan arus listrik

5-OH-DPAT

Rotigotine

Kekuatan arus listrik

5-OH-DPAT

Rotigotine

Hampir pada semua obat korelasi linear transpor terhadap kekuatan arus

Manajemen titrasi dosis sesuai kebutuhan pasien

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

PEMAKAIAN KLINIS IONTOPHORESIS

ischemic leg ulcers histamin, ZnO Infeksi jamur (KI) dan virus (Na salisilat) Hyperhidrosis (air) Anestesia (lidocaine epinefrin)

Hyperhidrosis

Transdermal iontophoresis
Konsep dasar Contoh sediaan yang ada/dalam pengembangan Profil transpor dalam iontophoresis Faktor formulasi dan device Aplikasi klinik iontophoresis Tantangan dan masa depan iontophoresis

Tantangan dan masa depan iontophoresis

KELEBIHAN
Profil Cp versus waktu mendekati profil infus intravena Menungkinkan manajemen dan titrasi dosis yang fleksibel berdasarkan kekuatan arus yang digunakan Tingkatan transpor menembus sawar kulit jauh lebih tinggi dibandingkan dengan transdermal pasif

Tantangan dan masa depan iontophoresis

KEKURANGAN Batasan maksimum kekuatan arus listrik yang digunakan secara aman pada manusia (=<0,5mA/cm2) untuk mencegah iritasi, burning, pemerahan dan efek samping lain pada kulit Pembuatan dan teknologi device yang relatif mahal

Reverse - iontophoresis
GLUCOWATCHTM
PENGUKUR KADAR GLUKOSA DARAH SECARA OTOMATIS - NON INVASIF

Mekanisme transpor iontophoresis

Electro-repulsion Electro-osmosis Peningkatan permeabilitas kulit karena aplikasi arus listrik

Electro-osmosis
Aliran solven (air) dari electrode menuju membran (stratum corneum) yang bermuatan tertentu Arah aliran adalah sesuai dengan arah pergerakan ion yang bermuatan berlawanan dengan muatan membran (stratum corneum)

Electro-osmosis
Stratum corneum mempunyai isoelectric-point sekitar 4,8 kondisi pH fisiologis muatan negatif Arah aliran dari anode ke katode Aliran air memfasilitasi pergerakan/transpor senyawa neutral/tak bermuatan contoh: glukosa

Monitoring glukosa darah

Pada penderita diabetes perlu dilakukan secara kontinu untuk mencegah bahaya hiper atau hipoglikemi Dilakukan secara invasif tidak menyenangkan buat pasien

Monitoring glukosa darah

Berdasar konsep electroosmosis didesain alat monitor yang non invasif dan menentukan secara otomastis level kadar gula interstitial Contoh: GLUCOWATCH (CYGNUS, CALIFORNIA)

Monitoring glukosa darah

Glucowatch Biographer 2

Interstitial Glucose Sensor

Cygnus Corp: www.glucowatch.com

Gambaran skematis Glucowatch

Koleksi Glukosa dengan GlucoWatch G2 Biographer

HAnya molekul kecil yang bisa meelewati sawar kulit
CATHODE ANODE

TIDAK ADA proteins (e.g., hemoglobin) dalam extract

Glukosa dikumpulkan di katoda

Spesies pengganggu (ascorbate and urate) anode

The charge and size exclusion sampel yang sangat murni

Cl-, (ascorbate, urate) Na+, neutral species (i.e., glucose)

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

The Automatic Monitoring Process with the GlucoWatch G2 Biographer *

A RUNNING AVERAGE PROVIDES READINGS EVERY 10 MINUTES
3

min

min

min

min

min

min

min

min

Internal measure

127 mg/dL

109 mg/dL

101 mg/dL

112 mg/dL

Displayed reading TIME 3:10 pm

118 mg/dL
3:20 pm

105 mg/dL
3:30 pm

107 mg/dL
3:40 pm

* Following a 2 hour warm-up and calibration 3 min glucose collection 7 min glucose measurement

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

Advantages and Limitations of Glucowatch System

Advantages Non-invasive Detects trends and patterns in glucose levels
readings every 10 minutes with up to 6/hour = 72 readings/monitoring session

Alerts patients to rapids changes in glucose levels Less painful?? Computer download capable ? Ability to determine insulin or medication adjustmens

Limitations 2 hour warm-up period Calibration is needed with each sensor use Skin irritation with sensor and adhesive Skipped readings possible with rapid changes in temperature, perspiration and if system is bumped or dislodged
If several readings in a row are skipped, the system must be recalibrated

Use of Glucowatch Biographer 2

Intended for use in adults and children to detect trends and patterns in glucose levels To detect and assess hyperglycemic and hypoglycemic patterns to help facilitate adjustments in therapy To be used as an adjunctive device, to supplement, not replace, information obtained from traditional and standard home glucose monitoring devices!

Glucowatch Biographer 2
Draws out interstitial fluid by reverse electroionophesis Glucose interacts with Glucose Oxidase Membrane to form hydrogen peroxide which interacts with biosensor producing low electric current which is measured and analyzed Glucowatch 2
Cost $599 to $799 Rebates can save $200 to $300

Auto sensor
Disposable transdermal pad Changed every 14-15 hours ~$4 each (2 needed) for each recording session Concerns with calibration time, risk of infection and irritation

GlucoWatch Biographer
Study Clarke Error Grid Analysis
Slope = 0.95, Intercept = 12.6 mg/dL, r = 0.80
400

Home
ZONE A Biographer Readings 60% 34% 1% 4% 0.1%

2996 paired points

A

B C

350

Biographer Readings (mg/dL)

300

D
E

250

200

(A) Accurate. Biographer within 20% of finger-stick test result (or both below 70 mg/dL) (B) Acceptable. Difference greater than 20% but Biographer would not lead to bad decision

150

D B D

100

50

(C) Might cause an over-correction of normal glucose levels. Finger-stick blood glucose test result in the normal range, but Biographer reading is high or low. (D) Failure to detect a high or low glucose level. Biographer reading in the normal range, but fingerstick blood glucose test result is high or low

C
0

E
200 300 400

One

100 Touch Profile

* One Touch Profile

Glucose

Readings

(mg/dL)

(E) Treatment error could occur. Biographer reading low when finger-stick blood glucose is high or Biographer reading high when finger-stick is low.

* One Touch Profile Johnson and Johnson, New Brunswick New Jersey

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

Studies of Glucowatch vs. Meters

Differences between interstitial fluid and blood glucose Time lag: 17.2 minutes 7 minutes with Glucowatch Time lag: 13 minutes with most blood glucose meters With glucose increasing, changes were less as measured by Glucowatch as compared with blood With glucose decreasing, changes were greater as measured by Glucowatch as compared with blood or meters Conclusion: possible false hyperglycemia and false hypoglycemia if taken unilaterally

Kulcu et al: ADA Meeting 2002