UJI STABILITAS

Bambang Widjaja

Departemen Farmasetika
Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran
Univ. Hang Tuah Surabaya
 OUTLINE
PENDAHULUAN
GUIDELINES
ZONA IKLIM
DESAIN PENGUJIAN STABILITAS
STUDI STABILITAS KHUSUS
FAKTOR-2 YANG DAPAT MEMPENGARUHI SHELF
LIFE
PUSTAKA
 PENDAHULUAN

Stabilitas:
kemampuan suatu produk obat tetap dalam
spesifikasi yang ditetapkan untuk menjamin
identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian (FDA)
Alasan penarikan produk:
- penyimpangan terhadap cGMP
- subpotency
- data stabilitas tidak menunjang ED
- tidak memenuhi persyaratan disolusi
- tidak memenuhi keseragaman kandungan
- pH tidak memenuhi
- adanya senyawa-2 asing (foreign matter
substance)
- kontaminasi m.o pada produk nonsteril
 Stabilitas merupakan faktor penting dari mutu, keamanan
dan khasiat produk
- perubahan sifat fisika ( kekerasan, disolusi, pemisahan
fase,
dsb.)
- perubahan sifat kimia ( terbentuknya produk degradasi
yang toksik)
- perubahan sterilitas pada sediaan-2 steril
Tujuan uji stabilitas:
1. menetapkan shelf-life produk
2. memberikan rekomendasi kondisi penyimpanan produk
3. menetapkan retest period untuk bahan obat
 GUIDELINES

ASEAN Guidelines on Stability Study of Drug

Product v6.0, 2013
ICH Q1A (R2), 2003
WHO Technical Report Series , No. 963, 2009
etc
ZONA IKLIM (Asean Guideline v 6.0, 2013 )

Climatic Definition Storage

Zone Condition
I Temperate climate 21C/45% RH

II Subtropical & 25C/60% RH

mediteranean climate
III Hot and dry climate 30C/35% RH

IVA Hot and humid climate 30C/65% RH

IVB Hot and very humid 30C/75% RH

climate
 Mean Kinetic Temperature (MKT)
- suhu yang sesuai dengan efek dari distribusi
suhu -
waktu tertentu terhadap kinetika reaksi kimia
- dapat digunakan untuk menghitung dampak
dari fluktuasi
suhu terhadap degradasi kimia dari suatu
- rumus dari Haynes:
senyawa
pada produk tertentu
 DESAIN PENGUJIAN STABILITAS

1. Frekuensi Pengujian
2. Kondisi Penyimpanan
3. Sistem Kemasan (Container Closure System)
4. Tipe Desain Pengujian Stabilitas
5. Parameter pengujian
6. Evaluasi
7. Pernyataan/Labeling
1. FREKUENSI PENGUJIAN
 2. KONDISI PENYIMPANAN

1. Umum

ampul gelas, aluminium/aluminium blister,

botol HDPE/gelas dengan tutup logam/HDPE
 Kondisi penyimpanan lain:
- Produk yang peka thd panas:
. harus disimpan pada suhu yg lebih rendah
. tidak sesuai utk pengujian dng suhu
ditingkatkan ( misal:
supositoria)
. perlu pengujian jangka lama yg lebih
ekstensif
- Produk yang mengalami perubahan fisik/kimia
pada suhu yg
lebih rendah (misal: suspensi/emulsi,
minyak2, sediaan
semi-solid):
. accelerated testing 6 bulan harus dilakukan
pada suhu
 2. Aqueous-based products dalam kemasan semi
permeabel.

- pengujian stabilitas fisika, kimia, mikrobiologi

- pengujian potensi hilangnya air (water loss)
- kehilangan air 5% pada 3 bulan pengujian
accelerated
dianggap signifikan (kecuali untuk produk dng
kemasan 1
 Contoh perhitungan water loss :

3. Produk untuk disimpan dalam Refrigerator

 4. Produk untuk disimpan dalam Freezer

- harus dilakukan pengujian pada 1 bets

dengan suhu yang
ditingkatkan , misal: 5C 3C atau 25C
2C dengan
waktu yg sesuai.
5. Produk untuk disimpan dibawah - 20C
- harus diperlakukan kasus per kasus

6. NCE Drug Products

7. Produk Generik
 8. Variations (lihat ASEAN Variation Guideline)

. Minor Variations (MiV)

- tidak berdampak signifikan terhadap quality,
safety and efficacy
- contoh: . perubahan sistem pewarnaan
. perubahan berat penyalut
. perubahan berat cangkang kapsul,
dsb
. Major variations (MaV)
- berdampak signifikan terhadap quality, safety
and efficacy
1. Major Variations (MaV)
2. Minor Variations (MiV)
 3. SISTEM KEMASAN (Container Closure System)

Uji stabilitas harus dilakukan pada sediaan

dengan kemasan seperti yang akan digunakan
untuk pemasaran (termasuk: kemasan sekunder
dan label kemasan)
Klasifikasi kemasan :
- semi-permeable
- impermeable
Perlu dicantumkan spesifikasi material kemasan:
- tebal
- koefisien permeabilitas
Permeability to Vapor of Various Packaging Materials
(Method ASTM F 1249, 38C /90% RH)
 4. TIPE DESAIN

1. Full Design
- sampel dari setiap kombinasi faktor diuji pada
semua
interval waktu pengujian
2. Reduced Design
- tidak semua sampel dari setiap kombinasi
faktor diuji pada
semua interval waktu pengujian
. Bracketing
. Matrixing
Bracketing
Matrixing
 Jumlah bets (FDA,Q&A, May, 2014):
- 3(tiga) bets skala pilot
atau
- 2 (dua) bets skala pilot DAN 1 (satu) bets skala lab

Reserve/retained samples:
- sampel dari setiap tiap lot/bets
- minimal 2 (dua) kali jumlah yg diperlukan untuk
semua
pengujian
- harus disimpan sampai 1 (satu) tahun setelah ED
 5. PARAMETER PENGUJIAN

Pengujian harus mencakup :

- sifat fisika
- sifat kimia
- sifat biologi
- sifat mikrobiologi
- kadar pengawet ( misal: antioksidan,
preservative)
- sifat fungsional ( untuk dose delivery system)
Secara umum semua bentuk sediaan harus diuji:
- penampilan
- kadar
- produk degradasi ( mengacu pada compendia
terbaru)
Contoh parameter pengujian

Tablet : Kapsul :
- penampilan - penampilan
- warna - warna
- bau - bau
- kadar - kadar
- produk degradasi Kapsul
- produk degradasi
- kekerasan/kerapuhan - kekerasan/kerapuhan
- kandungan air - kandungan air
- disolusi (disintegrasi) - disolusi (disintegrasi)
- batas mikroba
 Emulsi : Larutan oral dan Suspensi :
- penampilan (pemisahan - penampilan (kejernihan,
fase) presipitasi)
- warna - warna
- bau - bau
- kadar - kadar
- produk degradasi - produk degradasi
- pH - pH
- viskositas - viskositas
- batas mikroba - batas mikroba
- kandungan pengawet - kandungan pengawet
- ukuran dan distribusi
ukuran globules
 Serbuk oral utk rekonstitusi
:
- penampilan
- warna
- bau
- kadar
- produk degradasi
- kandungan air
- waktu rekonstitusi
 Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols
Nasal Spray : Solution and Suspension
Topical, Ophthalmic and Otic Preparations
Suppositories
Small Volume Parenterals (SVPs)
Large Volume Parenterals (LVPs)
Drug Admixture
Transdermal Patches
Freeze-dried Products
 6. EVALUASI

Data uji stabilitas digunakan untuk menentukan

critical quality attributes
Setiap attribute (sifat) harus dinilai secara terpisah
Shelf life yang diusulkan tidak boleh melebihi shelf
life dari setiap attribute (gunakan worst case)
Attribute yang bersifat kuantitatif (misal: kadar,
produk degradasi, kandungan pengawet) dapat
diasumsikan mengikuti kinetika orde nol pada
penyimpanan jangka lama.
Attribute yang bersifat kuantitatif (termasuk pH
dan disolusi) dapat dianalisa secara statistik
Attribute yang bersifat kualitatif dan attribute
mikrobiologi tidak dapat dianalisa secara statistik
Significant change for a drug product (ICH Q1A(R2):

A 5% change in assay from its initial value or failure to

meet the acceptance criteria for potency when using
biological or immunological procedures
Any degradation products exceeding its acceptance criteria
Failure to meet acceptance criteria for appearance, physical
attributes, and functionality test (e.g. , color, phase
separation, resuspendability, caking, hardness, dose
delivery per actuation). However, some changes in physical
attributes (e.g., softening of suppositories, melting of
creams) maybe expected under accelerated conditions
Failure to meet acceptance criteria for pH
Failure to meet acceptance criteria for dissolution for 12
dosage units
 Contoh (CPOB 2001)

Waktu Bets I Bets II Bets III Rata-

(bulan (mg) (mg) (mg) rata
) (mg)

0 51 51 53 51,7
3 51 50 52 51,0
6 50 52 48 50,0
9 49 51 51 50,3
12 49 48 47 48
18 47 45 49 47
Perhitungan dengan program MINITAB v.17
Data of degradation product P from commitment
batches at ASEAN stability condition
. Worst case : 21 bln (bets 1)
. Praktis : 18 bln
 STUDI STABILITAS KHUSUS
(Kim Huynh-Ba, 2009)

1. Fotostabilitas
2. Stabilitas bulk
3. Stabilitas pada pengujian in-process
4. In-use Testing
5. Studi untuk mendukung pengiriman
1. Fotostabilitas
Hanya dilakukan pada NCE dan produk-2 yang fotosensitif
(Asean GL Q&A version-1)
Umumnya dilakukan pada 1 bets
Sumber cahaya:
- opsi 1 : sumber cahaya setara standar emisi D65/ID65
- opsi 2 : 1. a cool white fluorescent lamp sesuai ISO 10977
(1993) dan
2. a near UV fluorescent lamp dengan
distribusi
spektra 320nm - 400nm dengan emisi energi
maksimum pada 350nm - 370nm
 Prosedur:
2. Stabilitas bulk

Dilakukan untuk mendukung waktu penyimpanan

produk antara tahap produksi dan tahap
pengemasan
Dilakukan sebelum tahap komersial
Produk disimpan dalam kemasan simulasi
menyerupai kemasan bulk product (misal:
kantong polietilen/PE dalam drum atau wadah
plastik)
Pada umumnya < 1 tahun
Pengujian kritis dilakukan setiap 3 bulan
Kondisi gudang penyimpanan harus dimonitor
3. Pengujian stabilitas in-process

Dilakukan untuk mendukung bulk holding times

bahan-2 in-process atau intermediate
Harus dilakukan pada produk-2 yang tidak stabil
atau holding times > 30 hari
Tidak perlu dilakukan pada produk-2 yang stabil
bila holding times nya < 30 hari
4. In-use Stability Testing (Beyond Use Date)

- tujuan :
memberikan informasi
. untuk labelling pada preparasi,
. kondisi penyimpanan dan penggunaan berulang,
. produk-2 yang direkonstitusi atau diencerkan dengan
pelarut (misal: serbuk injeksi antibiotika yang harus
direkonstitusi, sediaan-2 multidose)
- kondisi pengujian harus menyerupai kondisi penggunaan
dalam praktek (cara penggunaan dan penyimpanan)
- minimum 2 bets skala pilot dengan 1 bets pada akhir
shelf-life
5. Studi stabilitas untuk mendukung distribusi

Dilakukan pada produk yang dikemas dan yang tidak dikemas

Jenis pengujian:
1. thermal studies
- dilakukan dengan memaparkan produk pada beberapa
siklus suhu (misal: 3 siklus @ 4 hari 40C dan 3 hari
25C)
2. freeze-thaw studies
- dilakukan pada produk-2 cair dengan memaparkan
produk pada beberapa siklus suhu
(misal: 3 siklus @ 4 hari -10C sampai -20C dan 3 hari
suhu
25C/RH ambient)
REKOMENDASI KONDISI PENYIMPANAN
(AGL v 6.0, 2013)
 PROTOKOL UJI STABILITAS

Lihat ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product v 6.0

2013, p. 20-29)
FAKTOR-2 YANG DAPAT MEMPENGARUHI SHELF LIFE

1. Kimia
- terbentuknya produk degradasi
- pelepasan impurities dari kemasan
2. Fisika
- absorpsi kelembaban
- cross-linking pada kapsul gelatin
- perubahan bentuk polimorf bahan obat
- solvasi/desolvasi
- presipitasi karena perubahan pH, CO2,
degradasi yang
menghasilkan asam/basa
- Ostwald ripening
3. Penampilan
- perubahan warna
- kapsul gelatin menjadi rapuh (karena adanya
dessicant)
- cracking pada tablet yang disalut karena
pengaruh RH
4. Pertumbuhan mikroorganisme
- integritas kemasan
- pengawet
 STABILITY CHAMBERS

Reach-in stability chamber Walk-in stability chamber

Photostability chamber
 PUSTAKA

AGL v 6.0, 2013

ICH Q1A(R2), 2003
ICH Q1B, 1996
Huynh-Ba, K., (Ed.), 2009, Handbook of Stability Testing in
Pharmaceutical Development: Regulations, Methodologies,
and Best Practices, Springer, New York