UJI STABILITAS

DIPERCEPAT
TENGAH SEMESTER KE II
PTA 2007-2008
PROGRAM S2 ILMU KEFARMASIAN

SASARAN UTAMA

Mengembangkan formulasi obat

Menentukan jangka waktu stabilitas obat
Memenuhi persyaratan registrasi
Menetapkan waktu pengujian ulang
Mengantisipasi perlakuan stress yang
ekstrim

PANDUAN UJI STABILITAS

ICH : US, EU, Jepang

WHO
Amandemen dari negara-negara EU
Perhatikan Guideline for Submitting
Documentation for the Stability of Human
Drugs and Biologicals 1987 (USA) : line
37-42;82-86;102-104;117-119;120122;124-132; 133-136;

UJI STABILITAS MENURUT ICH

PANDUAN STABILITAS YANG SUDAH DIFINALISASI
DAN DIADOPSI
Kode

Panduan

Finalisasi
oleh ICH

Diterima
CPMP (UE)

Diterima
MHW
(Jepang)

Dipublikasik
an dalam
Federal
Register
(USA)

Q1A

Stab.Testing of new
drug substance and
product

Oktober 1993

Desember
1993

April 1994

September
1994

Q1B

Photostab.Testing of
new drug substance
and product

Nopember
1996

Desember
1996

Mei 1997

Mei 1997

Q1C

Stability Testing for

new Dosage Forms

Nopember
1996

Desember
1996

Mei 1997

Mei 1997

Q5C

Stability of
Biotechnological/biolo
gical Products

Nopember
1995

Desember
1995

Januari 1998

Juni 1996

Q1A
Uji jangka panjang : 25oC +- 2oC/60% RH
+- 5%/12 bulan
Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/
6 bulan
Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%
Kriteria untuk sediaan : kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%

Perubahan bermakna pada uji

dipercepat
Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu
batch
Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi
Produk melewati batas pHnya
Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12
tablet/kapsul
Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan
sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa,
resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi,
caking, pengerasan dsb

Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)
Pengujian bahan berkhasiat
Pengujian produk formulasi diluar
kemasan langsung
Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
langsung jika ada gejala fotostabilitas
Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
yang akan dipasarkan

SUMBER CAHAYA
Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63
(Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan
dan visible); xenon atau lampu metal (halida)
dengan filter glass : , 320 nm
Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence
putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400
nm, energi maks 350-370 nm dan output 320360 nm dan pada 360-400 nm

PENGUJIAN
Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stress
dan uji konfirmasi
Sediaan farmasi : produk diekspose
penuh, produk dalam kemasan primer,
produk dalam kemasan dipasarkan

UJI STABILITAS MENURUT WHO

Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk
digunakan secara universal krn tidak
memperhatikan iklim ekstrim di banyak
negara
Dokumen hanya berlaku untuk obat baru
dan bentuk sediaannya, tidak
memperhatikan obat dan sediaan yang
sudah beredar dinegara negara anggauta
WHO (established)

DOKUMEN WHO
Guideline for Stability Testing of Pharmaceutical
Products containing Well-Established Drug Substances
in Conventional Dosage Forms (1996 Annex 5 dari 34th
Report of WHO Expert Committee on Specification for
Pharmaceutical Preparation - WHO Technical Report,
Series 863, WHO, Geneve, Switzerland)
WHO(Pharm) 86.529 dengan judul : WHO Accelerated
Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical
Substances under Simulated Tropical Conditions.

CARA PENGUJIAN tanpa

memperhatikan pengaruh cahaya
Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi
udara suhu 50oC dan 100% RH
Jika pada periode pengujian ini tidak
terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan
dengan suhu dinaikkan sampai 70oC
selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi
menggunakan TLC, sedang zat tidak
terurai dengan analisis semi kuantitatif

Penggunaan Studi Stabilitas

Tujuan
Pengembangan/seleksi formulasi
yang cukup dan sistem kemasanpenutup
Pengembangan dan dossier:
penentuan shelf life dan kondisi
penyimpanan

Uji
Studi
Dipercepat waktu real
V
V

Dossier : mewujudkan klaim shelflife

Jaminan mutu, kontrol kualitas:
verifikasi bahwa tidak ada
perubahan formulasi atau proses
manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilitas secara
bertentangan

V
V

REKOMENDASI DOKUMEN WHO

Untuk produk yg dipasarkan secara global diuji
menurut kondisi zona iklim IV
Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan
keadaan sistem distribusi (minimal 12 bulan)
Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan
atau 3 bulan pada 45o-50oC dan RH 75%
Zona iklim II: uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+5%/3 bulan atau disarankan 6 bulan jika bahan aktif
kurang stabil atau untuk produk dimanan jumlah data
tersedia terbatas. Alternatif : tidak lebih dari 15oC di
atas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi
lembab yang relevan

lanjutan
Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada
suhu lebih rendah misalnya <0oC : -10
sampai -20oC, siklus freeze-thaw dan
kondisi pendinginan 2-8oC. Ekspose
terhadap cahaya juga dimungkinkan
Kondisi pengujian 30oC+-2oC/60% RH+5% dapat digunakan jika terjadi perubahan
bermakna selama uji dipercepat, dengan
data 6 bulan dari 1 tahun yang harus
dilampirkan pada aplikasi

lanjutan
Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika
bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch
harus representatif mewakili proses manufaktur
dan dibuat dalam skala pilot atau skala produksi
penuh
Batch produksi harus pula diuji, setiap batch
selang 1 tahun untuk formulasi yang stabil; untuk
produk yang profil stabilitasnya sudah diketahui,
satu batch setiap 3-5 tahun kecuali perubahan
besar dari produk misalnya formula atau proses/
metode manufaktur
Batch untuk uji stabilitas harus merinci : nomor
batch, tanggal manufaktur, ukuran batch,
kemasan dsb.

Pengambilan sampel untuk produk baru

Studi real time : 0, 6, 12, 24 dan 36 bulan atau >

Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >
Metode analisis harus divalidasi
Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas
yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai
dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas
cukup
Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin
eksipien masih efektif dan tidak berubah selama
usia simpan yang diusulkan

lanjutan
Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak
menunjukkan degradasi bermakna, tidak terjadi
perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat
biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi
release/simpan
Hasil uji stabilitas ditampilkan dalam bentuk
tabel lihat contoh
Report studi harus termasuk informasi desain
studi, hasil dan kesimpulan, evaluasi stabilitas,
rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan
usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan
metode produksi
Beberapa ekstrapolasi data real time bila
ditunjang data uji dipercepat dapat pula berguna

Kesimpulan:
Usia guna 24 bulan diusulkan bila
Bahan aktif stabil
Tidak terjadi perubahan bermakna selama studi
stabilitas terkendali
Formulasi yang mirip sudah disetujui untuk usia
guna 24 bulan
Usia guna yang diklaim sudah >2 kali periode
data waktu yang dimasukkan untuk registrasi
Uji stabilitas real time harus terus dilanjutkan
sampai usia guna yang diusulkan tercapai

Pernyataan pada etiket

Disimpan dalam kondisi normal (WHO: kering,
ventilasi baik, suhu 15-25oC atau tergantung
kondisi zona iklim sampai 30oC).Bau dari luar
kontaminasi dan intesitas cahaya tidak boleh
ada.
Disimpan antara 2-8oC (dengan pendinginan,no
freezing)
Disimpan dibawah 8oC dengan pendinginan
Simpan dalam lemari pembeku pada suhu -5oC
s/d -20oC
Disimpan <-18oC dalam lemari pembeku

Persyaratan tambahan
Terlindung dari cahaya atau simpan di
tempat kering dapat digunakan (bukan
untuk mengaburkan masalah stabilitas)
Tambahan untuk sediaan tertentu untuk
penggunaan dan periode penyimpanan :
sesudah produk dibuka, diencerkan

Uji Stabilitas Menurut Uni Eropa

Panduan lain uji stabilitas diterbitkan
antara Oktober 1997-April 1998 oleh : The
Committee for Propietary Medicinal
Products (CPMP) di bawah European
Agency for The Evaluations of Medicinal
Products (EMEA) telah mengadopsi 5
panduan untuk membantu pemasaran
obat di negara Uni Eropa

Panduan Uji Stabilitas Obat

yang disetujui EMEA/CPMP
Kode CPMP

Panduan

Tanggal Adopsi

CPMP/QWP/
157/96
CPMP/QWP/
159/96
CPMP/QWP/
609/96
CPMP/QWP/
576/96
CPMP/QWP/
556/96

Reduced Stability Plan Bracketting and

Matricing: Annex to Note for Guidance on
Stability Testing of New Drug Substances and
Products (CPMP/ICH/380/95

Oktober 1997

Note for Guidance on Stability Testing of New

Active Substances and medicinal Products:
Maximum Shelf life for Sterile Products after
First Opening or following Reconstitution

Januari 1998

Note for Guidance on Stability Testing of New

Active Substances and Medicinal products,
Declaration of Storage Conditions for Medicinal
Products in the Product Particulars

Januari 1998

Note for Guidance on Stability Testing for a

Type II Variations to a Marketing Authorization

April 1998

Note for Guidance on Stability Testing of

Existing Active Substances and Related
Finished Products

April 1998

PENJELASAN
CPMP/QWP/556/96: UJI STABILITAS BAHAN AKTIF
DAN SEDIAAN YANG SUDAH ADA/ESTABLISHED
YANG TIDAK TERMASUK PANDUAN ICH.Q1A
CPMP/QWP/157/96: RINCIAN UJI STABILITAS
DENGAN RANCANGAN LEBIH SEDIKIT DENGAN
TEKNIK BRACKETING &MATRIXING SECARA
UMUM DIBAHAS DALAM DOKUMEN Q1A
CPMP/QWP/156/96: MEMBAHAS MASALAH USIA
GUNA UTK PRODUK STERIL SESUDAH DIBUKA
PERTAMA KALI ATAU REKONSTITUSI
CPMP/QWP/609/96: UTK MENETAPKAN KONDISI
PENYIMPANAN BENTUK SEDIAAN PRODUK
KHUSUS
INFORMASI UJI STABILITAS UTK VARIASI TYPE II
KPD PEJABAT PEMBERI IZIN PEMASARAN

PANDUAN SELAIN YG TELAH

DISEPAKATI ICH
FDA (Juni 1997) : Expiration Dating and Stability
Testing of Solid Dosage Form Containing Iron
FDA (Juni 1998) : Stability of Drug Substances
and Drug Products. Dalam dokumen ini
disatukan 4 panduan dari ICH dan diberlakukan
pula untuk NDA (New Drug Application, ANDA
(Abbreviated NDA), IND (Investigational Drug
Application
ICH: Panduan ICH.Q1A 1993 akan direvisi dgn
memasukkan uki stab.produk established
Panduan perlu diperhatikan jika produsen
farmasi akan mengekspor produk ke manca
negara/negara terkait

RANCANGAN UJI STABILITAS

Tipe, ukuran dan jumlah batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan

TIPE, UKURAN DAN JUMLAH

BATCH
3 BATCH, <3 BATCH DIPERKENANKAN UNTUK
PRODUK LAMA YANG STABIL
WHO: UNTUK FORMULASI STABIL 1X SETIAP
SELANG SETAHUN, KALAU TIDAK SATU KALI
SETIAP TAHUN

Sediaan yg sudah dikenal profil stabilitasnya,

satu batch setiap 3-5 tahun, kecuali kalau ada
perubahan besar
Persyaratan umum: seleksi batch akan
menghasilkan sampel acak dari populasi batch
skala pilot dan produksi

Beberapa syarat panduan

Jumlah dan Type batch yang diuji
Panduan

APLIKASI

JUMLAH
Batch min

UKURAN DAN
TIPE

ICH/Q1A

Obat baru
Sediaan baru

3
3

Skala pilot
2 skala pilot, satu <

WHO

Produk dgn bhn aktif

mudahterdegrd
Produk dgn bhn aktif
lama stabil

Skala Pilot/ Produksi

skl penuh
Batch produksi
berbeda

CPMP/QWP
/556/96 utk
bhn aktf
lama dan
sediaan jadi

Bhn aktif sdh ada

2 atau 3
Sed konv bhn aktf lama 2
Sed kritikal (lepas
3
lambat)atau bhn aktf tdk
stabil

Skala Produksi/Pilot
Skala pilot
2 skala pilot, 1 skala <

Kemasan dan Penutup

Kemasan dan penutup untuk produk akhir
yg akan dipasarkan
Jenis: pemasaran, dokter dan promosi,
ruahan
Informasi tipe, ukuran dan sumber
kemasan/penutup
Tujuan: utk menentukan waktu
kadaluwarsa
Sebelumnya lakukan studi kualifikasi
ekstensif

Orientasi Kemasan selama

Pengujian
Penting utk larutan, dispersi, semi solida
Sampel tegak lurus, dan ada yang
disimpan terbalik untuk interaksi dengan
kemasan-penutup
Kontak dengan pelarut dan penutup shg
bisa ekstraksi bhn kimia dr komponen
penutup atau adsorpsi komponen produk
pada kemasan-penutup

Titik Waktu Pengujian

ICH,Q1A,CPMP QWP/556/96 : setiap 3
bulan tahun pertama, 6 bulan tahun kedua
dan selanjutnya settiap tahun utk bahan
aktif dan sediaan yang disimpan untuk uji
real time
Uji dipercepat: FDA 0, 2, 4, 6 bulan
WHO 0, 1, 2, 3 bulan dan 6 bulan bila
sesuai. ICH dan CPMP boleh lebih sedikit
titik pengujian

Rancangan Pengambilan Sampel

2 kontener yang mewakili batch
secara keseluruhan, diambil secara
acak, setiap n kontener diambil dari
daerah pengisian atau pengemasan
(n dipilih supaya sampel tersebar
diseluruh batch)

Kondisi Uji Penyimpanan

Dahulu:
Dipercepat : sesuai suhu
Jangka Panjang : di tempat terbuka dengan
ventilasi cukup.
Sekarang:
1. isotermal terkontrol dan kelembaban terkendali
2. Kombinasi isotermal terkontrol dan kelembaban
terkendali adalah sesuai ketentuan, termasuk
uji jangka panjang
3. Uji dipercepat multi temperatur menjadi
temperatur tunggal (CPMP, FDA, WHO)-di
banyak negara mulai 1 Januari 1998 sdh
mengikuti

Menurut panduan
ICH, CPMP dan FDA:
Negara zona iklim I dan II, uji jangka panjang 25oC+-2
dan 60%+-5 RH. Studi real time: kondisi penyimpanan
eksperimen sedekat mungkin dgn kondisi distribusi
praktis seperti yg disarankan yaitu 30oC+-2 dan 35%+5 RH
Negara zona iklim III dan IV, uji jangka panjang 30oC+-2
dan 70%+-5.Uji dipercepat 40oC+-2 dan 75%+-5
RH.Kondisi antara 30oC+-2 dan 60%+-5 RH
Suhu uji dipercepat sekurang2nya 15o> dari kondisi uji
jangka panjang.
Menurut WHO uji dipercepat hanya >10oC dari kondisi
penyimpanan jangka panjang dan kondisi penyimpanan
utk negara2 zona I dan II adalah 25oC/60% RH,
30oC/60% RH dan 40oC/75% RH untuk semua bentuk
sediaan

PARAMETER PENGUJIAN

Penentuan kadar
Sifat organoleptik
Sifat fisika
Sifat kimia
Sifat biologi/mikrobiologi
Spesifik: disolusi sediaan padat
Draft panduan FDA 1998 adalah sumber
informasi yg baik untuk uji stabilitas semua
bentuk sediaan

METODOLOGI PENGUJIAN
Stability indicating method sesudah uji stress
pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas
dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat
Metode pengujian hrs divalidasi untuk
spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam
rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas
Untuk penentuan produk degradasi, metode
perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan
kuantifikasi

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk

obat/sediaan yang monografinya sudah
ada dalam Farmakope Eropa
Tidak disyaratkan data produk degradasi
jika obat sudah dinyatakan di bawah judul
purity test dan/atau transparancy
statement tidak diperlukan uji stress
Cukup disampaikan data pustaka
informasi alur degradasi
Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji
stress

KRITERIA PENERIMAAN
Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal
jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, , ukuran
partikel, produk degradasi)
Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan,
pecah, pertumbuhan mikroba memenuhi atau
tidak memenuhi syarat
ICH: batas penerimaan kaitkan dengan
spesifikasi release
Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi
obat, jadi harus valid, cara pengujian harus
mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat
dipercaya dan harus tertulis

KIAT MEMPEROLEH DATA

HANDAL
Dokumentasi yang valid: protokol uji harus
tertulis secara detail bergantung pada bahan
aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang
bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan
dan kemasan serta penutup kemasan)
Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga
fisik, biologi, mikrobiologi dll
Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk
mengantisipasi jika ada kegagalan
Dibutuhkan climate chamber yang baik

KRITERIA UNTUK DAPAT

DITERIMA
Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku
di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima
untuk data primer registrasi di negara
lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak
dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak
memenuhi syarat
Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,
jumlah sampel tertentu agar perhitungan
stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi
data pada registrasi

KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI

REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG
KONDISI
PERIODE PENYIMPANAN
PENYIMPANAN
Uji dipercepat
40oC/75% RH

Sampai 3 bulan:
organoleptik dan
parameter uji fisiko
kimia termasuk
pengapalan

Sampai 6 bulan,
termasuk prediksi
stabilitas kimia
dan mikroba

Uji Jangka
Panjang
25oC/60% RH

12 bulan untuk
3-5 tahun sampai
aplikasi pemasaran akhir usia guna

Untuk zat yang kurang stabil dipilih

alternatif penyimpanan 30oC/60% RH jika:
Perubahan tidak
reversibel terjadi pada
suhu 40oC:
Sediaan semi solid tidak
homogen
Pemisahan fase sediaan
semi solida
Pelelehan suppositoria

Hasil tidak sesuai dengan

spesifikasi :
Kehilangan warna
Peningkatan kecepatan
disolusi
Penurunan kekerasan
Perubahan, pertumbuhan
ukuran partikel suspensi

Sesudah disimpan 12 bulan baru berdasarkan data diajukan aplikasi untuk

pemasaran.
Berdasarkan data penyimpanan pada 40oC/75% RH dapat diprediksi stabilitas
kimia dan mikroba sediaan +- 5% spesifikasi release untuk penguraian kimia
dan +-10% untuk stabilitas pengawet

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan

yang Disimpan Pada 40oC/75% RH
Suhu Periode
(oC) (bulan)

Uraian
(%)

% Uraian pada
25oC
1 thn

2 thn

Usia
simpan pd
3 thn 25oC
(tahun)

40

3,9

7,6

40

2,4

4,8

7,1

40

2,0

4,0

6,0

40

1,2

2,4

3,6

>=3

Perkiraan sifat organoleptik dan perubahan

fisikokimia bentuk sediaan yang disimpan pada
berbagai kondisi uji dipercepat
Bentuk
Sediaan

Sediaan
Padat

Sediaan
Semi Solida

Sediaan Cair

Kondisi
Penyimpanan

Perubahan
organoleptik

Perubahan
fisikakimia

3bln 40oC/75%RH

6bln 40oC/75%RH

6 bln 30oC/60% RH

3bln 40oC/75%RH

Diperkirakan

Diperkirakan

6 bln 30oC/60% RH

3bln 40oC/75%RH

6bln 40oC/75%RH

6 bln 30oC/75% RH

6bln 40oC/75%RH

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan

Kondisi
Penyimpanan

Kriteria Uji
Organoleptik
danFisikokimia

Kriteria Uji Kimia

Kriteria *Uji
Mikrobiologi jika
diperlukan**

3 bulan 40oC/75%

Dalam batas
spesifikasi

Penguraian 5%

Penguraian >12%

12 bulan25oC/60%

Idem

Penguraian4%

Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75%

Idem

Penguraian 3%

Penguraian 6%

Perkiraan waktu
simpan Zona iklim
II
1 tahun

2 tahun
12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian2%

Penguraian 5%

6 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 5%

Penguraian12%

12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian2%

Penguraian5%

6 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian8%

2 tahun

3 tahun
12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian1%

Penguraian3%

3 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian 6%

3 bulan30oC/60%

idem

Penguraian1%

Penguraian2%
2 tahun

12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian2%

Penguraian5%

Soal untuk didiskusikan

Apa perbedaan antara waktu simpan dan waktu
kadaluarsa menurut Guideline for submitting
dan tertera pada baris ke berapa
Apa yang dimaksud dengan data stabilitas
primer (baris 102-122) dan data stabilitas
penunjang (baris 124-132)
Apa yang dimaksud dengan produkNDA,
ANDA< BLA< PLA
Pada baris berapa dan bagaimana caranya uji
stabilita produk aerosol ?