Uji Stabilitas Obat

FARMASI INDUSTRI
UJI STABILITAS OBAT
Oleh:
Sheila Meitania Utami, M.Si., Apt
PROGRAM STUDI DIPLOMA III FARMASI

STIKES KHARISMA PERSADA
PENDAHULUAN
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk

obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga
identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.
(Voight, 1995).
Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah

diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri dari serangkaian tes untuk
mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat
1
POKOK BAHASAN
• Pedoman Stabilitas ICH

1
• Pedoman Stabilitas ASEAN

2
• Pedoman Stabilitas CPOB

3
• Metode Pengujian Stabilitas

4
2
PEDOMAN STABILITAS ICH
INTERNATIONAL
ICH CONFERENCE ON
HARMONISATION US,
EU, JP
3
Uji Stabilitas Menurut ICH
Panduan stabilitas yang sudah finalisasi dan diadopsi
Kode Panduan Finalisasi Diterima Diterima Publikasi
ICH CPMP (EU) MHW (JP) dlm
Federal
Register
(US)
Q1A Stability testing of Okt 1993 Des 1993 April 1994 Sep 1994
a new drug
substance and
product
Q1B Photostab. testing Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997
of a new drug
substance and
product
Q1C Stability testing for Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997
new dosage form
Q5C Stability of Nop 1995 Des 1995 Jan 1998 Jun 1996
biotechnological /
Biological product
4
Kode Uji Stabilitas
Q1A Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)
 Uji Jangka Panjang (12  Pengujian bahan berkhasiat

bulan)  2 fase, yaitu degradasi stress dan
 25 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5% uji konfirmasi
 Pengujian produk formulasi
 Uji Dipercepat (6 bulan)
 40 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5%
diluar kemasan primer (expose
 penuh)
Kriteria untuk Bahan aktif,  Pengujian sediaan jadi dalam
kondisi antara
kemasan primer jika ada gejala
 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%

ketidakstabilan thdp cahaya
Kriteria untuk Sediaan ,  Pengujian sediaan jadi dalam
kondisi antara kemasan yang dipasarkan
 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
5
Photostability (Sumber Cahaya)
 Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63

(indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan
visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn filter
glass : 320 nm
 Expose terhadap kedua lampu : lampu fluoresensi

putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 – 400 nm,
energi maks 350 – 370 nm dan output ~ 320 – 360
nm dan pada 360 – 400 nm
6
Perubahan Bermakna
pada Uji Stabilitas Dipercepat
 Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
 Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi
 Produk melewati batas pH-nya
 Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul
 Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti :
perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan,
dsb.
Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%

(6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi
7
Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan
Kondisi Kriteria Uji Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Perkiraan waktu
Penyimpanan Organoleptik Mikrobiologi jika simpan Zona iklim II
danFisikokimia diperlukan**
3 bulan 40oC/75% Dalam batas Penguraian 5% Penguraian >12%
spesifikasi 1 tahun
12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4%
3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian  6%

2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian 5%
6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian12%
2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian5%
6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%

 3 tahun
3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian  6%

2 tahun
8
Alat Uji
9
Pengujian Stabilitas
 PENGUJIAN
• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi
• Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer,
dan produk dalam kemasan dipasarkan
 CARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh cahaya
Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 50 oC dan

100% RH
Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi adanya

degradasi, lanjutkan dengan suhu dinaikkan sampai 70 oc
selama 3-7 hari lagi
Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat tidak terurai

dengan analisis semi kuantitatif
10
Penggunaan Studi Stabilitas
Tujuan Uji Dipercepat Uji real time
Pengembangan formulasi
dan sistem Yes No
pengemasan/penutup
Pengembangan dan
dossier : penentuan shelf-
life dan kondisi Yes Yes
penyimpanan
Dossier : mewujudkan
klaim shelf-life No Yes
Jaminan mutu dan kontrol
kualitas : verifikasi bahwaa
tdk ada perubahan
formulasi atau proses Yes Yes
manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilitas
obat secara bertentangan
11
Rekomendasi dokumen WHO
 Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona iklim IV
(hot and humid)
 Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaaan

sistem distribusi (12 bulan)
 Uji dipercepat?
 Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji

dipercepat 45 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau disarankan 6
bulan periode, bilamana zat aktif tidak stabil atau untuk produk
yang data stabilitasnya terbatas.
 Data logger (measurement of temperature, RH, dew point, etc.),

zona III (hot and dry), zona I (temperate) 12
Rancangan Uji Stabilitas
Tipe, ukuran dan jumlah batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan
13
Tipe, ukuran dan jumlah batch
 3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang

Stabil
 WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau

Tidak Satu Kali Setiap Tahun
 Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch

Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada Perubahan Besar
 Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel

Acak Dari Populasi Batch Skala Pilot Dan Produksi
14
Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)
15
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
 Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai dengan

keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2nd kemas dan label)
 Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus diperhatikan

bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada kondisi lembab tinggi.
 Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia (beberapa

antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika (laju disolusi dapat
berubah).
 Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria; moisture-

impermeable, misal; glass ampoules, aluminum / aluminum blisters, High
Density Polyethylene (HDPE) atau glass bottles fitted with metal or HDPE
closures.
16
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
 Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi

dingin pada area yang terkondisikan (cold room)
• Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan

formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas dipercepat (tdk
boleh terkena panas) maka harus diuji dgn real-time study.
• Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami

kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau emulsi yg
dapat terjadi sedimentasi atau creaming, dan minyak atau
sediaan semisolida yang mengalami kenaikan viskositas
17
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
18
Titik waktu pengujian
 Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan guna

melihat profil stabilitas produk.
 Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan setiap
tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.
 Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik awal dan
akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang direkomendasikan.
 Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini diharapkan)

adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilitas dipercepat, harus
disyaratkan peningkatan pengujian dengan menambahkan sampel pada
saat akhir pengukuran atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran
terakhir pada design studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang
bagus.
19
Titik waktu pengujian (2)
 For NCE Drug Products
20
 For Generics and Variation
21
 Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool

room / cold room
 Drug Products Intended for Storage in a Freezer
22
Rancangan pengambilan sampel
2 wadah yang mewakili batch secara

keseluruhan, diambil secara acak, setiap
wadah diambil dari daerah pengisian atau
pengemasan (dipilih supaya sampel tersebar
diseluruh batch)
23
Kondisi penyimpanan
24
Parameter Pengujian
• Penentuan kadar
• Sifat organoleptik
• Sifat fisika
• Sifat kimia
• Sifat biologi/mikrobiologi
• Spesifik: disolusi sediaan padat
25
Metode Pengujian
 Stability indicating method sesudah uji stress pada

suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi
oksidatif dan fotolitik dipercepat.
 Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas,

akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang
konsentrasi selama pengujian stabilitas
 Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu

divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi
26
Metode Pengujian (2)
Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk obat/sediaan yang monografinya

sudah ada dalam Farmakope Eropa
 Tidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah
dinyatakan di bawah judul ‘purity test’ dan/atau
‘transparancy statement’ – tidak diperlukan uji stress
 Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi
 Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress
27
Kriteria Penerimaan
 Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya

data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)
 Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah,

pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi
syarat
 ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release
 Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi

harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn
ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis
28
Kiat Memperoleh Data Handal
 Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis secara
detail bergantung pada bahan aktif, bentuk sediaan dan
kondisi pengujian yang bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk
sediaan dan kemasan serta penutup kemasan)
 Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi,

mikrobiologi dll
 Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika

ada kegagalan
 Dibutuhkan climate chamber yang baik

29
Kriteria Untuk Dapat Diterima
 Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku di
industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima untuk
data primer registrasi di negara lain.Kesalahannya
mungkin karena alat tidak dikalibrasi, bahan baku
pembanding tidak memenuhi syarat
 Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,

jumlah sampel tertentu agar perhitungan stabilitas
kriteria dan ketentuan untuk validasi data pada
registrasi
30
POKOK BAHASAN

1

2

3

4
31
PEDOMAN STABILITAS ASEAN
Rancangan Uji Stabilitas
Isi hampir sama dengan pedoman stabilitas ICH
 Tipe, ukuran dan jumlah batch

 Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
 Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
 Titik waktu pengujian
 Rancangan pengambilan sampel
 Kondisi penyimpanan
 Parameter Pengujian
 Metode Pengujian
 Kriteria Penerimaan
32
Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan
yang Disimpan Pada 40oC/75% RH
Suh Period Uraian % Uraian pada Usia

u e (%) 25oC simpan
(oC) (bulan) 1 thn 2 thn 3 thn pd 25oC
(tahun)
40 3 5 3,9 7,6 1
40 3 3 2,4 4,8 7,1 2
40 6 5 2,0 4,0 6,0 2
40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3
33
Validasi Proses Produksi
 Validasi = pembuktian (documented by evidence)
 Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real proses produksi

batch operasional dengan kualitas produk yang sama dan memenuhi
spesifikasi yang sama seperti yang ditujukan untuk pemasaran.
 Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus diproduksi

dengan menggunakan zat obat dari beberapa batch yang berbeda.
Reliability & reproducibility.
 Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan (therapeutic

effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk obat, khususnya pada
aplikasi bracketing / matrixing.
34
Spesifikasi
 Spesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur
analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria
penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi shelf-life.
 Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk obat

yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung
mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.
 Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik kimia,

biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya
antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk
sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi
dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN Validasi
Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan tergantung
pada hasil dari studi validasi
35
Validasi Sediaan
1. Tablet
evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi, kelarutan/disolusi,
kelembaban, kekerasan dan kerapuhan (hardness/friability).
2. Kapsul
 Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan produk),
warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan
kandungan mikroba.
 Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau dari isi, uji,
produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan
agregat.
 Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar jumlah
endapan dan kekeruhan.
36
Validasi Sediaan (2)
3. Emulsi
Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk
dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits, preservative content, & rataan
ukuran serta distribusi globul terdispersi.
4. Larutan oral dan Suspensi

 Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna,
bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, preservative content and microbial
limits.
 Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties – sifat

aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel
suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok
dahulu)
 WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw <0 oC, -10
o
C sampai -20 oC, dan kondisi pendinginan 2-8 oC + expose terhadap cahaya.
37
5. serbuk rekonstitusi
Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar,
produk dekomposisi, kelembaban dan waktu
rekonstitusi
6. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations

 Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel, solutions for
application to the skin (misal kosmetika).
 Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau, pH,

resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size distribution (for
suspensions, when feasible), assay, degradation products, preservative and antioxidant
content (if present), microbial limits/sterility and weight loss (when appropriate).
 Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments, solutions, and

suspensions) should include the following additional attributes: sterility, particulate
matter, and extractable.
38
7. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols
 Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung, dievaluasi tampilan,
warna, rasa, uji kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika ada),
keseragaman kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada
pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai keseragaman
kandungan, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis,
kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve
delivery).
8. Suppositories
 Suppositories should be evaluated for appearance, colour, assay,
degradation products, particle size, softening range, dissolution (at 37oC)
and microbial limits.
39
9. Transdermal Patches
 Stability studies for devices applied directly to the skin for the purpose of
continuously infusing a drug substance into the dermis through the
epidermis should be examined for appearance, assay, degradation
products, in-vitro release rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and
adhesive forces, and the drug release rate.
10. Freeze-dried Products

 Appearance of both freeze-dried and its reconstituted product, assay,
degradation products, pH, water content and rate of solution.
40
Evaluation
 Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation products,
preservative content) for a drug product can be assumed to follow zero
order kinetics during long-term storage. Data for these attributes are
therefore amenable to linear regression
 Where the long-term data and accelerated data for an attribute show
little or no change over time and little or no variability, it may be apparent
that the drug product will remain well within its acceptance criterion for
that attribute during the proposed shelf-life.
 A systematic approach should be adopted in the presentation and

evaluation of the stability information, which should include, as
appropriate, results from the physical, chemical and microbiological tests,
including particular attributes of the dosage form (for example,
dissolution rate for solid oral dosage forms). → Good Documentation
practice
41
PENENTUAN WAKTU KADALUARSA OBAT
Dengan Studi Stabilitas Yang Dipercepat
 Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat,
digunakan metode elevated, terurainya obat dipercepat
dengan memanaskan pada temperatur yang lebih tinggi. Log
k vs 1/T dinyatakan dalam grafik dengan menentukan
persamaan garis regresi linear akan didapatkan harga k pada
temperatur kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.
 Perkiraan ED = T90, = 0.105/k (kinetika orde 1)
 Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang dipercepat

CONTOH PENENTUAN WAKTU KADALUARSA
OBAT
Hidrolisis larutan asetosal pada suhu tertentu
Asetosal di timpang dan Larutas di ambil dan

dipanaskan dalam tabung Larutan yang telah di
dilarutkan dalam alkohol
reaksi pada 3 suhu yang panaskan kemudian
kemudian diencerkan
berbeda (40, 55, 700) didinginkan
dengan air
Hasil absorbansi di hitung Absorbansi zat yang

dengan menggunakan terdegradasi dapat dilihan
regresi linear dan dengan spektrofotomer
ditentukan waktu pada 252 nm, dengan
kadaluarsanya penambahan ferri nitrat.
43
Protocol of Stability Study (example)
PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC BLISTER
1. Purpose
To evaluate stability of product due to the scaling up from the Research
and Development to the Manufacturing Site.
2. Test Design
The product is packed in PVC blister and will be stored according to
storage condition or mentioned in manufacturing instruction
2.1. Test Material
Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC
layered (8 g/m2), hard temper, bright side finish silver-tinted.
Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.
44
Protocol of Stability Study (example) (2)
2.2 Testing Plan

2.2.1 Storage condition and sampling intervals
Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10 blisters are
packed in carton folding box and stored at the following storage
condition:
45
2.2.2 Testing and Test Criteria

QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in accordance
with the storage condition and the valid test method.
The samples are taken out of the storage prior to the planned testing date,
and kept at 5oC until the time for analysis.
The analytical work should be concluded not later than 4 weeks after the
samples have been out of storage.
The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be tested are as
follows:
 a. Physical test
- appearance - average weight
- dissolution - disintegration time - hardness - friability - water content
 b. Content : Paracetamol
 c. Degradation Product : p-aminophenol
46
3. Number of Samples (of one batch / storage condition)

3.1. Accelerated Test
 Appearance : 0* tablets
 water content : 10 tablets
 disintegration : 6 tablets
 dissolution : 6 tablets
 content & impurity : 10 tablets
 hardness : 10 tablets
 friability : 50 tablets
92 tablets ~ rounded to 100 tablets

number of testing : 4 times
47
3.2. Real Time Stability Study

 Appearance : 0*
 water content : 10 tablets
 disintegration : 6 tablets
 dissolution : 6 tablets
 content & impurity : 10 tablets
 hardness : 10 tablets
 friability : 50 tablets
92 tablets ~ rounded to100 tablets

number of testing : 9 times
48
4. Report Content :
1. Responsibility
2. Summary
3. Objective
4. Test Material
5. Composition
6. Packaging
7. Storage condition and testing materials (Schedule)
8. Analytical Procedures
9. Reference Standard
10. Results
10.1. Physical Stability
10.2. Chemical Stability
10.2.1. Stability under real time storage condition
10.2.2. Stability under accelerated storage condition
11. Discussion/Conclusion
12. Test result in tabular form 49
5. Schedule for Stability Study
50
ANALYTICAL PROCEDURES
 The stability tests on Paracetamol were performed according to
the control tests of USP.
 In the course of the stability testing the main emphasis was put on
the stability relevant test items as listed below:
51
RESULTS
 Physical Stability
The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up
to 60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75%
RH. The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly.
 Chemical Stability
 Stability under Real time Conditions
Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect on the chemical
stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight
changes were observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The
content of paracetamol did not change significantly after storage under real time
conditions compared to initial assay of the batches.
 Stability under Accelerated Conditions
Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the chemical stability.
The content of paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of
the batches.
52
Summary of Stability Study Result
53
 CONCLUSIONS
Storage under real time testing conditions causes insignificant change of
assay results of paracetamol. Significant changes in physical and chemical
stabilities were not observed. Since the long-term data and accelerated
data show little or no change over time and little variability, a statistical
analysis is considered unneecessary.
 Shelf-life:
Based on the result data the shelf-life has been established for five years.
 Storage Directions:
The product can be labelled with ”Store below 30oC”
54
POKOK BAHASAN

1

2

3

4
55
Uji stabilitas sediaan menurut (Cara
Pembuatan Obat yang Baik) CPOB
Serangkaian uji yang didesain untuk

mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk,
yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk
yang dikemas dalam bahan pengemas yang
telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi
penyimpanan yang telah ditetapkan pada
rentang waktu tertentu.
56
Adapun poin-poin uji stabilitas menurut CPOB yaitu :
1
2
57
Adapun poin-poin uji stabilitas menurut CPOB
yaitu (2) :
4
5
6
7
58
Adapun poin-poin uji stabilitas menurut CPOB yaitu
(3) :
88
Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif
tertinggi yang akan digunakan untuk rekonstitusi.
Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas

hendaklah diperbaharui. 99
59
POKOK BAHASAN

1

2

3

4
60
METODE PENGUJIAN STABILITAS
Pengertian dan Tujuan
Pengerti ●
Kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam
spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan,
kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan
an
sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.
●
Untuk menentukan umur simpan serta membuktikan
Tujuan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat berubah

seiring waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan
seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya.
61
5 tipe kestabilan obat, diantaranya:
1. Stabilitasmikrobiologi
2.
3. kimia
4. Stabilitas
Stabilitasfisika
farmakolo gi
(mempertahankan
(meliputi
mempertahankan
sifat kimia
1. Stabilitas
Stabilitas fisik, stabilitas
sterilitas atau
(tidak
2.
3. menyebabkan
fisika
mikrobiologi
4. Stabilitas
organoleptik,
mencegah farmakolo gi
pertumbuhan
kelarutan,
kimia/ketidak-campuran
(mempertahankan
(meliputi
mempertahankan
perubahan sifat
efekfisik, stabilitas
sterilitas
terapetik) atau
polimorfisme,
mikroorganisme),
(tidak
secara menyebabkan
kimia), kristalisasi, dll),
organoleptik,
mencegah pertumbuhan
kelarutan,
kimia/ketidak-campuran
perubahan efek
polimorfisme,
mikroorganisme), terapetik)
secara kimia),kristalisasi, dll),
5.
St
abi
lita
s
to
ksi
kol
ogi
(ti
da
k
me
ny
ny
eb
ab
ka
n
n
pe
nin
gk
ata
ata
n
tok
sisi
tas
tas
sec
ara
sig
nifi
nifi
62
ka
n).
Jenis Metode Pengujian Stabilitas Obat
Metode pengujian stabilitas obat ada 2 jenis, yaitu :
Uji stabilitas dipercepat Uji stabilitas jangka panjang
63
Uji Stabilitas Dipercepat
Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic
chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 oC ± 2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C ± 20C) dengan kelembaban
nisbi ruangan 60% ± 5%.
Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan
0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat
baru.
Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup
stabil. Batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat skala
pilot atau skala produksi penuh.
64
Analisis Stabilitas Dipercepat
1. 2. 3. 4.
Harga Harg Waktu
Ten k ak simpan
produk
tuk pada diplot dihitun
setiap kan
an suhu pada
g dari
tetapa
Ord dihitu suhu n laju
sesuai
e ng yang dengan
dari dikeh derajat
Rea gradi enda pengur
ksi en ki aian.
65
Uji Stabilitas Jangka Panjang
Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25 oC ±20oC dan kelembaban nisbi 60%
±5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C)
Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60, Biasanya pengujian
dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-
60.
Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat)
maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya.
Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa
(masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya
harus dicantumkan dalam kemasan obat.
66
Faktor Yang Mempengaruhi Stabilitas
Bahan Baku:
Faktor Utama
Faktor Lingkungan Ukuran partikel,
Temperatur yang tidak sesuai pH, kelarutan,
Cahaya Ketercampuran anion dan kation,
Kelembaban Kekuatan larutan ionik,
Oksigen Bahan tambahan kimia
Karbondioksida. Bahan pengikat molekular dan
difusi bahan tambahan.
67
Referensi
 Asean guideline on stability study of drug
product
 Guidance for Industry Q1A(R2) Stability

Testing of New Drug Substances and Products
 Guidance For Industry Q1B Photostability

Testing Of New Drug Substances And Products
 Stability Testing Of Active Substances And

Pharmaceutical Products
 Voigt, R., 1995, Buku Pedoman Teknologi

Farmasi, UGM Press, Yogyakarta, pp. 610, 616

Uji Stabilitas Obat

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Uji Stabilitas Obat

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

FARMASI INDUSTRI

UJI STABILITAS OBAT

PROGRAM STUDI DIPLOMA III FARMASI

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk

Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah

• Pedoman Stabilitas ICH

• Pedoman Stabilitas ASEAN

• Pedoman Stabilitas CPOB

• Metode Pengujian Stabilitas

Q1A Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)

 Uji Jangka Panjang (12  Pengujian bahan berkhasiat

 Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63

 Expose terhadap kedua lampu : lampu fluoresensi

Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian  6%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian  6%

3 bulan30oC/60% idem Penguraian1% Penguraian2%

12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian5%

Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 50 oC dan

Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi adanya

Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat tidak terurai

 Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaaan

 Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji

 Data logger (measurement of temperature, RH, dew point, etc.),

 3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang

 WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau

 Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch

 Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel

 Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai dengan

 Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus diperhatikan

 Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia (beberapa

 Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria; moisture-

 Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi

• Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan

• Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami

 Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan guna

 Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini diharapkan)

 For NCE Drug Products

 For Generics and Variation

 Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool

 Drug Products Intended for Storage in a Freezer

2 wadah yang mewakili batch secara

 Stability indicating method sesudah uji stress pada

 Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas,

 Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk obat/sediaan yang monografinya

 Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi

 Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress

 Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya

 Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah,

 ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release

 Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi

 Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi,

 Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika

 Dibutuhkan climate chamber yang baik

 Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,

• Pedoman Stabilitas ICH

• Pedoman Stabilitas ASEAN

• Pedoman Stabilitas CPOB

• Metode Pengujian Stabilitas

 Tipe, ukuran dan jumlah batch

Suh Period Uraian % Uraian pada Usia