Quality by Design - Metformin Tablet Sustained Release - 9 - Kloter 3 Industri

MAKALAH MANAJEMEN PRODUKSI
QUALITY BY DESIGN (QbD)

TABLET METFORMIN SUSTAINED RELEASE
DISUSUN OLEH
1. Putri Septi Permatasari, S. Farm 052013143001

2. Indra Hadi Mulya, S.Farm 052013143003
3. Ragilia Puspita Harwiningrum, S.Farm 052013143046
4. Terid Mareta Tindawati, S.Farm 052013143075
5. Evelyn Clarissa Febiany, S.Farm 052013143082
6. Muhamad Zaesal Rizki Muzaffar, S.Farm 052013143088
7. Desyta Ajeng Trisna Santoso, S.Farm 052023143012
PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 112

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI ................................................................................................................................. 2

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................................... 6
DAFTAR TABEL.......................................................................................................................... 7
VISI DAN MISI PT ZHAE FARMA ............................................................................................. 8
STRUKTUR ORGANISASI .......................................................................................................... 9
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................................................ 10
BAB II PENELITIAN DAN PENGEMBANGAN ....................................................................... 11
PENGEMBANGAN FORMULA ................................................................................................ 11
2.1 Tinjauan Bahan Aktif ........................................................................................................ 11
Tinjauan Metformin Hydrochloride ........................................................................... 11
Karakteristik Fisikokimia ........................................................................................... 11
Spektra Infrared dan Deferential Scannign Calorimetri (DTA) ................................... 11
2.2 Tinjauan Bahan Tambahan................................................................................................ 12
2.3 Tinjauan Farmakologi Obat .............................................................................................. 13
Indikasi ...................................................................................................................... 13
Efek samping ............................................................................................................. 13
Interaksi..................................................................................................................... 13
Peringatan.................................................................................................................. 14
Kontraindikasi ........................................................................................................... 14
Dosis ......................................................................................................................... 14
PENGEMBANGAN METODE .................................................................................................. 15
2.4 Protokol Validasi Metode Analisis Penetapan Kadar Tablet Metformin Sustained Release 15
BAB III FORMULASI TABLET METFORMIN SUSTAINED RELEASE................................. 17
3.1 Spesifikasi Sediaan ........................................................................................................... 17
3.2 Formulasi Tablet Metformin Sustained Release ................................................................ 18
3.3 Rancangan Kemasan ......................................................................................................... 19
3.3.1 Spesifikasi Kemasan .................................................................................................. 19
3.3.2 Rancangan Kemasan Primer ...................................................................................... 20
3.3.3 Rancangan Kemasan Sekunder .................................................................................. 21
3.3.4 Desain Brosur ............................................................................................................ 22
BAB IV PRODUKSI .................................................................................................................. 23
4.1 PPIC (Production Planning and Inventory Control) ........................................................... 23
4.2 Departemen Produksi ........................................................................................................ 28
2
4.2.1 Tugas dan Tanggung Jawab Produksi ........................................................................ 29
4.2.2 Alur Proses Produksi ................................................................................................. 30
4.2.3 Bahan dan Alat .......................................................................................................... 31
4.2.4 Bagan Kerja Proses Produksi ..................................................................................... 36
4.2.5 Prosedur Tetap Penomoran Bets/Lot .......................................................................... 37
4.2.6 Instruksi Penimbangan dan Penyerahan Bahan Awal untuk Produksi ......................... 38
4.2.7 Instruksi Kerja Pencampuran ..................................................................................... 41
4.2.8 Instruksi Kerja Pencetakan Tablet .............................................................................. 44
4.2.9 Instruksi Kerja Kondisi Penyimpanan Produk Antara dan Produk Ruahan ................. 46
4.2.10 Instruksi Kerja Pengemasan ....................................................................................... 47
4.2.11 Prosedur Tetap In Process Control ............................................................................. 51
BAB V PENGAWASAN MUTU ................................................................................................ 57
5.1 Pendahuluan ..................................................................................................................... 57
5.2 Aspek Pengawasan Mutu .................................................................................................. 57
5.3 Struktur Organisasi Pengawasan Mutu .............................................................................. 59
5.4 Laboratorium Pengawasan Mutu ....................................................................................... 60
5.5 Persyaratan Pengujian ....................................................................................................... 61
5.5.1 Bahan Awal dan Bahan Pengemas ............................................................................. 61
5.5.2 Produk Jadi ................................................................................................................ 61
5.5.3 Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan ................................................................... 62
5.5.4 Pengolahan Ulang ...................................................................................................... 62
5.6 Prosedur Pengoperasian Alat............................................................................................. 62
5.6.1 Pengoperasian pH Meter ............................................................................................ 63
5.6.2 Pengoperasian Alat Kekerasan Tablet ........................................................................ 65
5.7 Prosedur Tetap Kalibrasi Alat Laboratorium ..................................................................... 67
5.8 Prosedur Tetap Alat Keselamatan Kerja ............................................................................ 69
5.8.1 Pancuran Air Darurat (Safety Shower)........................................................................ 69
5.8.2 Pembasuh Mata Darurat ............................................................................................. 71
5.9 Prosedur Tetap Pembuatan Baku Kerja ............................................................................. 72
5.10 Protap Pengambilan Sampel Bahan Awal.......................................................................... 76
5.11 Pola Pengambilan Sampel Bahan Kemas .......................................................................... 86
5.11.1 Pendahuluan .............................................................................................................. 86
5.11.2 Tingkat Inspeksi ........................................................................................................ 86
5.11.3 Kode Pengambilan Sampel ........................................................................................ 86
5.11.4 Inspeksi Persentase Yang Cacat ................................................................................. 86
3
5.11.5 Pola Pengambilan Sampel .......................................................................................... 86
5.12 Pengujian Bahan Awal ...................................................................................................... 87
5.12.1 Uji Identifikasi Bahan Aktif ....................................................................................... 89
5.12.2 Pengujian Kadar bahan Aktif ..................................................................................... 91
5.12.3 Pengujian Kemurnian Bahan Aktif............................................................................. 93
5.12.4 Pengujian Bahan Kemas ............................................................................................ 95
5.13 Prosedur Pengambilan Sampel Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi ............... 97
5.14 End Process Control (EPC) ............................................................................................. 100
5.14.1 Prosedur Tetap Uji Disintegrasi ............................................................................... 100
5.14.2 Prosedur Tetap Uji Kerapuhan Tablet ...................................................................... 101
5.14.3 Prosedur Tetap Uji Disolusi ..................................................................................... 103
5.14.4 Prosedur Tetap Uji Kebocoran Kemasan Primer ...................................................... 105
5.14.5 Prosedur Tetap Uji Visual Kemasan......................................................................... 107
5.14.6 Prosedur Tetap Validasi Metode Analisis ................................................................. 109
BAB VI PEMASTIAN MUTU .................................................................................................. 125
6.1 Pengkajian Mutu Produk (PMP) ...................................................................................... 125
6.2 Audit Mutu ..................................................................................................................... 127
6.1.1 Audit Internal (Inspeksi Diri) ................................................................................... 127
6.1.2 Audit Eksternal (Pemasok) ....................................................................................... 132
6.3 Pelatihan.............................................................................................................................. 133
6.4 Dokumen ............................................................................................................................ 137
6.5 Pengendalian Perubahan ..................................................................................................... 138
6.5.1 Prosedur Tetap Change Control..................................................................................... 139
6.6 Penyimpangan ..................................................................................................................... 141
6.6.1 Prosedur Tetap Penyimpangan .......................................................................................... 142
6.7 Pelulusan Produk dan Bets .................................................................................................. 146
6.7.1 Prosedur Tetap Pelulusan Produk Jadi............................................................................... 147
6.8 Manajemen Resiko Mutu .................................................................................................... 149
6.8.1 Prosedur Tetap Manajemen Resiko Mutu ........................................................................ 150
6.9 Out Of Trend (OOT) ........................................................................................................... 153
6.9.1 Prosedur Tetap Penanganan Out of Trend ....................................................................... 154
6.9.2 Log Book dan Form Investigasi OOT ............................................................................. 156
6.10 Penanganan Keluhan dan Penarikan Produk ....................................................................... 156
6.10.1 Investigasi ...................................................................................................................... 157
6.10.1.1 Prosedur tetap penanganan keluhan terhadap produk ............................................ 158
4
6.10.2 Pengambilan Keputusan .................................................................................................. 160
6.10.3 Penarikan Kembali.......................................................................................................... 161
6.10.3.1 Prosedur Tetap Penarikan Kembali Produk........................................................... 162
BAB VII REGISTRASI PRODUK ............................................................................................ 164
7.1 Registrasi Obat ............................................................................................................... 164
7.2 Tanggung Jawab Pendaftar ............................................................................................. 164
7.3 Tata Laksana Registrasi Obat .......................................................................................... 164
7.3.1 Pra-Registrasi .......................................................................................................... 164
7.3.2 Registrasi................................................................................................................. 171
7.3.3 Jalur Evaluasi .......................................................................................................... 172
7.3.4 Evaluasi dan Pemberian Keputusan.......................................................................... 173
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................ 177
5
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Spektra FT-IR metformin hydrochloride (Wadher, 2011). .......................................... 12

Gambar 2.2 DSC metformin hydrochloride (Wadher, 2011). ......................................................... 12
Gambar 3.1 Kemasan Primer ......................................................................................................... 21
Gambar 4.1 Tugas PPIC ................................................................................................................ 23
Gambar 4.5 Alur Proses Produksi Tablet Metmin® ....................................................................... 30
Gambar 4.6 Konsep Alur Barang dan Personel .............................................................................. 31
Gambar 4.7 Bagan Kerja Proses Produksi...................................................................................... 36
Gambar 5.1 Struktur Organisasi Bagian Pengawasan Mutu............................................................ 57
Gambar 5.2 Contoh Desain Tata Ruang Laboratorium Pengawasan Mutu...................................... 59
Gambar 6.1 Bagan Alur Proses Perubahan ................................................................................... 124
Gambar 6.3 Diagram Proses Manajemen Resiko Mutu ................................................................ 134
Gambar 7.1 Alur Registrasi Obat ................................................................................................. 157
6
DAFTAR TABEL
Tabel III. 1 Target product profile (TPP) ......................................................................................... 17

Tabel III. 2 Quality Target Product Profile (QTPP) ......................................................................... 17
Tabel III. 3 Formulasi Tablet Metformin Sustained Release ............................................................ 18
Tabel III. 4 Bursting Strength kemasan (UNBS, 2018). ................................................................... 19
Tabel III. 5 Peel Strength kemasan (UNBS, 2018). ......................................................................... 20
Tabel III. 6 Sealing Strength kemasan (UNBS, 2018). ..................................................................... 20
Tabel IV. 1 Data forecast dalam 1 tahun (perkiraan) ....................................................................... 26
Tabel IV. 2 Data Persediaan Bahan Baku ........................................................................................ 27
Tabel IV. 3 Data Forecast .............................................................................................................. 27
Tabel IV. 4 Rencana Bahan Baku Produk ....................................................................................... 28
Tabel IV. 5 Bill of Material ............................................................................................................. 28
Tabel VI. 1 Program Inspeksi Diri ................................................................................................ 128
Tabel VI. 2 Program pelatihan personil ......................................................................................... 134
Tabel VI. 3 Perubahan selama pengembangan produk dan post commercialization (Gupta, 2015) . 138
Tabel VI. 4 Tanggung jawab kelompok fungsional (Gupta, 2015) ................................................. 139
Tabel VI. 5 Contoh penyimpangan potensial (Gupta, 2015) .......................................................... 141
7
VISI DAN MISI PT ZHAE FARMA
VISI DAN MISI PT ZHAE FARMA
Visi
‘’Menjadi perusahaan farmasi terpercaya dan berintegrasi tinggi dalam senantiasa mengembangkan
produk berkualitas dan terjangkau bagi seluruh lapisan masyarakat’’
Misi
1. Mengembangkan produk-produk berkualitas sesuai standar GMP dengan sistem terintegrasi yang
tetap dapat terjangkau oleh seluruh lapisan masyarakat.
2. Mengelola perusahaan dengan menerapkan Good Corporate Governance (GCG) didukung oleh
Sumber Daya Manusia (SDM) yang profesional dan terkualifikasi.
3. Mempertahankan kualitas produk secara konsisten demi meningkatkan kepercayaan dan kepuasan
pelanggan.
8
STRUKTUR ORGANISASI
Kepala Pabrik
Zhae San Xi
Ka. Bag. Pemastian Mutu

Evelyn Clarissa F.
Depu. Pemastian Mutu

Indra Hadi Mulya
Ka. Bag R&D Ka. Bag. Produksi Ka. Bag. Ka. Bag. Regulatory
Pengawasan Mutu
M. Zaesal Rizki Ragilia Puspita H. Putri Septi P.
Muzaffar Terid Mareta T.
Depu. R&D
Desyta Ajeng T.S
9
BAB I
PENDAHULUAN
Metformin hidroklorida adalah obat yang digunakan obat yang digunakan sebagai antidiabetes
golongan biguanid. Metformin memiliki efek risiko hipoglikemia yang rendah dan mengurangi risiko
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Metformin HCl umumnya tersedia dalam bentuk sediaan
tablet konvensional dan sustained release. Bioavalibalitias metformin dosis tunggal 500 mg adalah
50-60% dengan waktu paruh 3-4 jam secara oral yang diabsorpsi di lambung (Wadher et al, 2011).
Industri farmasi harus mempertimbangkan quality, safety dan efficacy produk dengan
menentukan target spesifikasi dalam mendesain produk. Tahapan awal dalam mendesain produk,
industri farmasi harus menentukan kualitas dari bahan obat, bahan tambahan hingga peralatan yang
digunakan. Dalam proses mendesain produk, juga harus menentukan serta melakukan beberapa titik
kontrol untuk menjamin kualitas, keamanan, dan mutu hingga produk jadi. Desain ruangan juga
mendukung dalam proses manufacturing produk. Menurut ICH Q8, ruang desain didefinisikan sebagai
sebuah pendirian kombinasi multidimensi dan interaksi dari atribut material dan atau parameter proses
yang didemonstrasikan untuk membuktikan jaminan dari kualitas (Dey & Chowdhury, 2018;
International Conference of Harmonisation, 2009). Ruang desain sangat mempengaruhi stabilitas
hingga kualitas produk tersebut. Quality by Design penting dilakukan karena efisien dalam waktu
maupun biaya dan menjamin standar mutu produk. Selain itu, jika terdapat masalah dari produk dapat
dideteksi dari data proses quality by design tersebut dan diharapkan dapat membantu dalam melakukan
evaluasi maupun menyelesaikan permasalahan dari produk. Maka, dilakukan rancangan quality of
design untuk menjamin quality, safety dan efficacy produk hingga produk tersebut diedarkan ke
masyarakat (post-marketing).
Sediaan sustained release merupakan modifikasi obat atau sediaan yang bertujuan untuk
memperpanjang aktivitas terapetik dari obat sehingga dapat mengurangi frekuensi pasien minum obat.
Frekuensi pasien minum obat yang tidak terlalu sering akan dapat meningkatkan kepatuhan pasien
untuk minum obat. Kelebihan dari sediaan sustained release adalah meningkatkan efikasi obat dan
mengurangi efek samping. Produk dengan sistem tablet hidrofilik matriks merupakan salah satu
pengembangan sediaan sustained release (Wadher et al, 2011).
10
BAB II
PENELITIAN DAN PENGEMBANGAN
PENGEMBANGAN FORMULA
2.1 Tinjauan Bahan Aktif
Tinjauan Metformin Hydrochloride
Nama Kimia : 1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride
Struktur Kimia :
Rumus Kimia : C4H12ClN5 (Pubchem, 2021).
BM : 165.62 g/mol (Pubchem, 2021).
Organoleptis : Serbuk kristalin warna putih, tidak berbau dan tidak berasa (FI 6, 2020).
Karakteristik Fisikokimia
Titik Lebur : 232 °C(Pubchem, 2021).
Higroskopis : Metformin HCL senyawa higroskopis (FI 6, 2020).
pKa : 12.4 (Pubchem, 2021).
Kelarutan :Mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam aseton dan metilen klorida,
kemudian metformin HCL juga sukar larut dalam etanol (FI 6, 2020). Kelarutan di air adalah
1.06X10+6 mg/L pada 25 °C (Pubchem, 2021). Metformin HCl juga termasuk dalam kategori
Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas III, yaitu memiliki kelarutan yang baik namun
permeabilitasnya buruk.
Sifat Alir : Sifat alir metformin HCL buruk (Barrot et al., 2010).
Kompresibilitas : Kompresibilitas metformin HCL buruk (Barrot et al., 2010).
Stabilitas Suhu : Metformin relatif stabil terhadap pemanasan hingga pada suhu diatas 70 C
( Kumar et al., 2010).
Spektra Infrared dan Deferential Scannign Calorimetri (DTA)
Berikut ditunjuka hasil spektra FT-IR metformin hydrochloride tunggal (a) berdasarkan
penelitian oleh Wadher, 2011.
11
Gambar 2.1 Spektra FT-IR metformin hydrochloride (Wadher, 2011).
Berikut hasil DSC metformin hydrochloride tunggal (a) berdasarkan penelitian oleh Wadher,
2011.
Gambar 2.2 DSC metformin hydrochloride (Wadher, 2011).
2.2 Tinjauan Bahan Tambahan

1. Eudragit RSPO
 Kegunaan : Polimer hidrofilik (film former)
 Pemerian : serbuk halus, warna putih bubuk dengan sedikit bau seperti amina.
 Penyimpanan : Stabil di temperatur dibawah 30 C
 Inkompatibilitas : tidak ada (HPE 5).
2. Gum Copal
 Kegunaan : Polimer hidrofobik (film former)
 Pemerian : Putih sampai kekuningan.
12
 Penyimpanan : Simpan di tempat kering dan tertutup rapat.
 Inkompatibilitas : Asam kuat dan basa kuat.
3. Gum Damar
 Kegunaan : Polimer hidrofobik
 Pemerian : Putih sampai kekuningan.
 Penyimpanan : Simpan di tempat kering dan tertutup rapat.
 Inkompatibilitas : Asam kuat dan basa kuat.
4. Microkristalin selulose
 Kegunaan : Adsorbent, suspending agent, diluent (20-90%), disintegrant (5 –
15%)
 Pemerian : Kristal putih, tidak berbau, tidak berasa.
 Penyimpanan : Disimpan dalam wadah tertutup baik, tempat sejuk dan kering
 Inkompatibilitas : Dengan pengoksidasi kuat (HPE edisi 6).
5. Mg Stearat
 Fungsi : Lubrikan
 Pemerian : Sangat halus, warna putih, memiliki bau dan rasa yang khas.
 Penyimpanan : Di tempat yang tertutup rapat, sejuk, dan kering.
 Inkompatibilitas : Dengan asam kuat, alkali, garam besi (HPE edisi 6).
2.3 Tinjauan Farmakologi Obat
Indikasi
Metformin HCL memiliki indikasi untuk terapi antidiabetes (diabetes mellitus tipe 2), terutama
untuk pasien dengan berat badan berlebih (overweight), apabila pengaturan diet dan olahraga saja tidak
dapat mengendalikan kadar gula darah. Metformin dapat digunakan sebagai monoterapi atau dalam
kombinasi dengan obat antidiabetik lain atau insulin (pasien dewasa), atau dengan insulin untuk pasien
remaja dan anak >10 tahun (Pionas, 2021).
Efek samping
Efek samping yang mungkin muncul adalah mual, muntah, anoreksia, diare (umumnya
sementara), rasa logam, nyeri perut, asidosis laktat (jarang, bila terjadi hentikan terapi), eritema,
pruritus, penurunan penyerapan vitamin B12, urtikaria dan hepatitis (Pionas, 2021).
Interaksi
Adanya peningkatan risiko hipoglikemia jika digunakan bersama dengan insulin dan insulin
sekretagogius (misalnya sulfonylurea). Risiko terjadi asidosis laktat jika digunakan bersama dengan
penghambat karbonat anhidrase (misalnya dichlorphenamide, acetazolamide), NSAID, dan agen
13
antihipertensi (misalnya inhibitor ACE). Resiko peningkatan konsentrasi plasma dan penurunan
klirens, jika obat digunakan bersama dengan penghambat OCT2 (misalnya simetidin, ranolazine,
dolutegravir, vandetanib, trimetoprim, isavukonazol) (MIMS, 2021).
Peringatan
Sebelum pengobatan tentukan fungsi ginjal (menggunakan metoda sensitif yang sesuai) sekali
atau dua kali setahun (lebih sering pada atau bila keadaan diperkirakan memburuk) (Pionas, 2021).
Kontraindikasi
Gangguan fungsi ginjal, wanita hamil dan menyusui, ketoasidosis, hentikan bila terjadi kondisi
seperti hipoksia jaringan (sepsis, gangguan hati kegagalan pernafasan), menggunakan kontras media
dengan kandungan iodin (tidak boleh menggunakan metformin sebelum fungsi ginjal kembali normal)
dan menggunakan anestesi umum (hentikan penggunaan metformin pada hari pembedahan dan dapat
dimulai kembali jika fungsi ginjal kembali normal) (Pionas, 2021).
Dosis
Dosis dapat ditentukan dengan melihat kondisi pasien berdasarkan manfaat dan tolerabilitas.
Dosis tablet konvensional untuk dewasa adalah 500 mg atau 850 mg dua sampai tiga kali sehari.
Kemudian untuk dosis tablet extended release adalah 500 mg satu kali sehari pada malam hari. Dosis
maksimum 2 g sehari dalam dosis terbagi (MIMS, 2021; Medscape, 2021).
14
PENGEMBANGAN METODE
2.4 Protokol Validasi Metode Analisis Penetapan Kadar Tablet Metformin Sustained Release
PROTOKOL VALIDASI METODE ANALISIS

PENETAPAN KADAR TABLET METFORMIN SUSTAINED RELEASE
Nama : Tablet Metformin Sustained Release No. Protokol :…..
No. Produk :….. Tanggal Berlaku :…..
Disusun oleh : Tanggal :
Diperiksa oleh: Tanggal :
Disetujui oleh : Tanggal :
1. Tujuan :
Untuk membuktikan bahwa metode analisis yang digunakan dapat secara konsisten
memberikan hasil yang akurat.
2. Ruang Lingkup :
Validasi metode analisis dilakukan terhadap metoda analisis tablet metformin sustained
release no...........dengan spektrofotometri UV
3. Referensi :
 No. Protap validasi Metode Analisis............
 No. Metode Analisis Parasetamol Tablet...............
4. Parameter Pengujian :
Parameter pengujian yang dipakai untuk validasi adalah :
1. Uji Kesesuaian Sistem
2. Akurasi
3. Ripitabilitas
4. Presisi Antara
5. Spesifisitas
6. Linearitas dan Rentang
5. Prosedur Pelaksanaan
5.1. Verifikasi :
 Lakukan verifikasi dokumen yang terkait dengan validasi.
 Lakukan verifikasi status kualifikasi dan kalibrasi dari semua peralatan yang dipakai.
 Lakukan verifikasi pelatihan karyawan yang terkait dengan pelaksanaan validasi
5.2. Pembuatan larutan :
5.2.1. Larutan Induk
Timbang seksama 10 mg metformin hcl dalam labu takar 100 ml lalu
encerkan dengan NaOH 0,01N
5.2.2. Larutan standard (100%)
Larutan induk, diencerkan untuk mendapatkan larutan standar di kisaran 1-
2µg/ml.
15
5.2.3. Larutan sampel :
Berat rata-rata tablet metformin hcl dari setiap merek dihitung. Kemudian tablet itu
digiling menjadi bubuk halus dengan bantuan lesung dan alu. Lalu, 10mg metformin
hcl dilarutkan dalam 0,01 N NaOH, dikocok kurang lebih 10 menit dan disaring
melalui kertas saring. Larutan yang disaring selanjutnya diencerkan untuk membuat
konsentrasi akhir dari sampel yang bekerja setara dengan 100% dari konsentrasi
target (10µg / ml)
5.3. Uji Kesesuaian Sistem :
Suntikkan larutan standar ke spektrofotometri uv 10µg / ml dengan 0,01N NaOH,
amati respons pada panjang gelombang 200-400 nm
5.4. Selektivitas atau Spesifisitas :
5.4.1. Suntikkan ke sistem spektrofotometri uv :
 larutan standar
 larutan sampel
Eksipien tidak berpengaruh nyata pada efektivitas metode.
5.5. Akurasi
5.5.1. Pembuatan larutan :
Tambahkan sejumlah metformin hcl standar yang ditimbang seksama ke
campuran plasebo 5 mg, 10 mg, 15 mg. Pindahkan masing-masingmenjadi tiga
dalam labu ukur 100ml dan butira placebo ke masing-masing volumetric
termos. Larutkan dan encerkan hingga 100 ml dengan 0,01 N NaOH dengan
pola pengenceran 50%, 100%,150%. Analisis dengan larutan referensi 10µg/ml
metformin hcl murni.
5.5.2. Suntikkan masing-masing konsentrasi sebanyak 2 kali
Kriteria keberterimaan :
RSD dari semua konsentrasi : maksimal 2%
5.6. Presisi :
5.6.1. Keberulangan (Ripitabilitas)
Tiga analisis berulang dari lima larutan metformin hcl standar (1, 2, 10, 20,
25μg / ml) pada hari yang sama. Presisi dinilai dengan melakukan analisis
larutan standar pada tiga hari berbeda di laboratorium yang sama.
Pengukuran absorbansi masuk rangkap tiga dan mean, standar deviasi dan
standar deviasi relatif (% RSD) ]ditentukan untuk menilai ketepatan metode.
16
BAB III
FORMULASI TABLET METFORMIN SUSTAINED RELEASE
3.1 Spesifikasi Sediaan
Tabel III. 1 Target product profile (TPP)
Organoleptis Warna putih, tekstur halus

Bentuk sediaan Tablet
Pelepasan Sustained release
Ketebalan tablet 4.4 mm
Panjang Tablet 10 mm
Bobot tablet 1000 mg
Kekuatan 500 mg
Spesifikasi kemasan Blister (10 tablet/blister aluminium dan 5
blister/dus )
Tabel III. 2 Quality Target Product Profile (QTPP)
Laju Disolusi Dalam waktu 10 jam harus larut tidak kurang dari
85% C4H11N5.HCl, dari jumlah yang tertera pada
etiket (USP 32).
Kerapuhan < 1%
Keseragaman Bobot ± 5%
Kekerasan 4 – 8 kgF
MC < 2%
Penetapan kadar 90,0 – 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.
17
3.2 Formulasi Tablet Metformin Sustained Release
Tabel III. 3 Formulasi Tablet Metformin Sustained Release
Bahan fungsi Rentang % % Jumlah tiap

penggunaan penggunaan tablet (mg)
Metformin Bahan aktif - 50 % 500 mg.
HCL
Eudragit Polimer - 10 % 100 mg
RSPO hidrofilik
(pembentuk
matrik)
Gum Polimer - 20 % 200 mg
Copal hidrofobik
(pembentuk
matrik)
MCC Disintegran 5 - 15% 19 % 190 mg
Binder/diluent 20 - 90%
Antiadherent 5 - 20%
Mg Stearat Lubrikan 0,25 – 5% 1% 10 mg
Jumlah
Jumlah
Setiap Jumlah
Bahan Fungsi 100.000 tablet
tablet 10.000 tablet
(Skala
(Skala lab) (Skala pilot)
Industri)
Metformin Bahan aktif
500 mg. 5 kg 50 kg
HCL
Eudragit Polimer
RSPO hidrofilik
100 mg 1 kg 10 kg
(pembentuk
matrik)
Gum Polimer
200 mg 2 kg 20 kg
Copal hidrofobik
18
(pembentuk
matrik)
MCC Disintegran
Binder/diluent 190 mg 1,9 kg 19 kg
Antiadherent
Mg Stearat Lubrikan 10 mg 0,1 kg 1 kg
Total 1000 mg 10 kg 100 kg
3.3 Rancangan Kemasan

3.3.1 Spesifikasi Kemasan
1. Bahan Kemasan
Bahan kemasan yang digunakan adalah bare blister pack foil dengan ketebalan 0,030 mm. Bahan
kemasan harus diberli dari supplier resmi dan bare foil harus datang dalam kondisi digulung.
2. Sifat Mekanis
a. Bursting Strength
Persyaratan pada pada bursting strength untuk bare foil 0,030 mm adalah sebagai berikut:
Tabel III. 4 Bursting Strength kemasan (UNBS, 2018).
b. Peel Strength
Persyaratan pada pada Peel strength untuk bare foil 0,030 mm adalah sebagai berikut:
19
Tabel III. 5 Peel Strength kemasan (UNBS, 2018).
c. Sealing Strength
Persyaratan pada pada Peel strength untuk bare foil 0,030 mm adalah sebagai berikut:
Tabel III. 6 Sealing Strength kemasan (UNBS, 2018).
3.3.2 Rancangan Kemasan Primer
20
Gambar 3.1 Kemasan Primer
3.3.3 Rancangan Kemasan Sekunder
Gambar 3.2 Kemasan Sekunder
21
3.3.4 Desain Brosur
Gambar 3.3 Brosur Obat
22
BAB IV
PRODUKSI
4.1 PPIC (Production Planning and Inventory Control)
Production Planning and Inventory Control (PPIC) adalah sistem manajerial untuk mencapai
tujuan pengelolaan material (bahan baku, bahan kemas, produk setengah jadi dan produk jadi). PPIC
berfungsi sebagai perantara antara bagian marketing dengan bagian-bagian lain seperti bagian
produksi, purchasing, dan lain-lain.
Tugas departemen PPIC adalah sebagai berikut:
a. Membuat rencana produksi berdasarkan ramalan penjualan dari departemenpemasaran
b. Membuat rencana pengadaan bahan berdasarkan rencana dan kondisi stok dengan menghitung
kebutuhan material produksi menurut standar stok ideal (jumlah minimaldan maksimal)
c. Memantau semua inventory baik pada proses produksi, stok di gudang, maupun barang yang
didatangkan
d. Melakukan koordinasi dengan pihak gudang terkait penerimaan barang datang serta sistem
pencatatan bahan yang tersedia di gudang agar tidak menghambat proses produksi.
e. Melakukan pemeriksaan kesesuaian barang yang tersedia di gudang dengan pencatatan
Gambar 4.1 Tugas PPIC
23
Diagram korelasi tugas PPIC dengan beberapa departemen
Marketing
Forecasting
Proses pengadaan
PPIC
Produksi Purchasing
(Production Planning
and Inventory Control)
Supplier
Inventory Control
Production Planning
- Rencana Produksi Gudang

- Rencana Kebutuhan
- Permintaan Bahan - Penerimaan
- Pengiriman
- Stok Bahan
Gambar 4.2 Korelasi Tugas PPIC dengan Beberapa Departemen
24
Alur Fungsi dan Tugas PPIC Alur Penerimaan Bahan
25
PPIC melakukan perencanaan kebutuhan material berdasarkan perhitungan forecasting dari
bagian marketing dan kebijakan safety stock yang telah ditentukan oleh perusahaan.
Tabel IV. 1 Data forecast dalam 1 tahun (perkiraan)
Bulan Permintaan Forecast

Januari-2020
Februari-2020
Maret-2020
April-2020
Mei-2020
Juni-2020
Juli-2020
Agustus-2020
September-2020
Gambar 4.3 Arus Sistem Informasi MRP
26
Metmin 500 mg
(1 batch)
1 strip isi 10 tablet Kemasan Kemasan sekunderbox

primerpolynium
(100.000 unit) (100.000 unit) (100.000 unit)
Metformin HCl Eudragit RSPO Mg Stearat (20 kg)

(50,0 kg) (10 kg)
Gum Copal
( 20 kg) cellulose (19 kg)
Gambar 4.4 Struktur Produk Metmin-SR 500 mg
Nama Bahan Baku Persediaan Lead time

Metformin HCl 0 7 hari
Eudragit RSPO 0 7 hari
Gum copal 0 7 hari
Microcrystalline cellulose 0 7 hari
Magnesium stearat 0 7 hari
Tabel IV. 2 Data Persediaan Bahan Baku
No. Kode Nama Satuan Harga Jual Jumlah Jumlah

obat produk per tablet Produksi Batch
1. 012 Metmin Tablet Rp. 4300 100.000 tab 1
Tabel IV. 3 Data Forecast
No. Kode Nama Bahan Nama Pabrik Asal Stok Pemakaian Sisa
Bahan Negara awal
1. 31-03- Metformin HCl Universal 0 0 0
03 Medicament India
Nagpur
2. 32-03- Eudragit Degussa 0 0 0
India
03 RSPO India, Ltd
27
3. 33-03- Gum copal Imex Inc. 0 0 0
India
03
4. 34-03- Microcrystalline S.D. Fine 0 0 0
cellulose India
03 Chem. Labs
5. 35-03- Magnesium S.D. Fine 0 0 0
stearat India
03 Chem. Labs
Tabel IV. 4 Rencana Bahan Baku Produk
No Nama Bahan Baku Jumlah Rencana Rencana

Dibutuhkan Dipesan
1 Metformin HCl 50 kg 03/04/2021 03/10/2020
2 Eudragit RSPO 10 kg 03/04/2021 03/10/2020
3 Gum copal 20 kg 03/04/2021 03/10/2020
4 Microcrystalline 19 kg 03/04/2021 03/10/2020
cellulose
5 Magnesium stearat 1 kg 03/04/2021 03/10/2020
Bill of Material (BOM)

Bill of Material (BOM) mengidentifikasi material tertentu yang digunakan untuk membuat
setiap item. BOM merupakan sebuah daftar jumlah komponen, campuran bahan, dan bahan baku
yang diperlukan untuk membuat suatu produk.
No Kode Obat Nama Jumlah Jumlah Batch
Produksi
1 012 Metmin 500 mg 100.000 tablet 1
Tabel IV. 5 Bill of Material
BILL OF MATERIAL
No Kode Obat Jadi Nama Bahan Jumlah Bahan
1 012 Metformin HCl
2 012 Eudragit RSPO
3 012 Gum copal
4 012 Microcrystalline cellulose
5 012 Magnesium stearat
4.2 Departemen Produksi

Departemen produksi bertugas dalam semua proses produksi mulai dari bahanbaku, proses
28
produksi hingga pengemasan produk jadi. Departemen produksi juga bertanggung jawab terhadap
proses ulang atau pengolahan ulang produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi (persyaratan)
No Deskripsi Pabrik Negara Kode Nama Alamat
Bahan Pembuat Asal Pemasok Pemasok Pemasok
1 Metformin Universal 0254 Universal Universal Square,
HCl Medicam India Medicam 545 Shantinagar,
ent ent Nagpur,
Nagpur Nagpur Maharashtra, India
2 Eudragit Degussa 0634 Degussa Krision House,
India
RSPO India, India, Opp. Marwah
Ltd Ltd Centre, Saki Vihar
Road, Mumbai,
India
3 Gum copal Imex Inc. 0314 Imex Inc.
India Imex Global Inc,
Lajpatnagar, India
4 Microcrysta S.D. Fine 0742 S.D. Fine Marathon Icon,
lline India
Chem. Labs Chem. Labs Marathon Nextgen,
cellulose Veer Off Ganpatrao
Kadam Marg,
Lower Parel,
Mumbai
5 Magnesium S.D. Fine 0418 S.D. FineMarathon Icon,
stearat India
Chem. Labs Chem. LabsMarathon
Nextgen, Veer Off
Ganpatrao Kadam
Marg, Lower
Parel, Mumbai
selama proses pengecekan mutu sesuai dengan proses yang dipersyaratkan dalam CPOB.
4.2.1 Tugas dan Tanggung Jawab Produksi
1. Memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur agar
memenuhipersyaratan mutu yang ditetapkan
2. Memberikan persetujuan terhadap prosedur yang terkait dengan kegiatan
produksidan emmastikan bahwa prosedur diterapkan secara ketat
3. Memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan ditandatangani
olehpersonel yang berwenang
4. Memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan, fasilitas
sertaperalatan di bagian produksi
5. Memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan
6. Memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel di
departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan
29
4.2.2 Alur Proses Produksi
Gambar 4.5 Alur Proses Produksi Tablet Metmin®
30
Gambar 4.6 Konsep Alur Barang dan Personel
4.2.3 Bahan dan Alat
1. Bahan
No Bahan Per tab Lab Scale Pilot Scale Commercial Scale
1. Metformin HCl 500 mg 500 g 5000 g 50 kg
2. Eudragit RSPO 100 mg 100 g 1000 g 10 kg
3. Gum copal 200 mg 200 g 2000 g 20 kg
4. Microcrystalline 190 mg 190 g 1900 g 19 kg
cellulose
5. Magnesium stearat 10 mg 10 g 100 g 1 kg
Total 1000 mg 1000 g 10000 g 100 kg
31
2. Alat
a. Timbangan
Model Analytic Balance
Mettler Toledo ICS241 15002

Kapasitas maksimum 3 kg
Keterbacaan 0,1 g
Settling time 3s
Dimensi 47 mm x 348 x 204 mm
Berat minimal 0,16 g
Diameter pan timbangan 90 mm
Housing Die-cast alumminium
Fungsi Penimbangan skala lab
Model Analytical Balance
Mettler Toledo BBA231-3BB35A

Kapasitas maksimum 35 kg
Keterbacaan 2g
Dimensi 300 mm x 400 mm x 77,5 mm
Diameter pan timbangan 48 mm x 300 mm x 400 mm
Housing Terminal; plastic; platform, carbon steel
Kegunaan Penimbangan skala pilot
32
- Mixer
Model
Fristam FZ
Tipe Powder Mixer
Kapasitas maksimum 20 L
Kapasitas kerja 8-12 L
Berat tiap batch 5-8 kg
Dimensi 1200 mm x 810 mm x 1500 mm
Fungsi Pencampuran bahan skala lab
Model
Yenchen Machinery (YC-VM-1000)

Tipe Powder Mixer
Kapasitas maksimum 1000 L
Kapasitas kerja 400-600 L
Berat tiap batch 240-360 kg
Dimensi 3390 mm x 2000 mm x 3065 mm
Fungsi Pencampuran bahan skala pilot
33
- Roll Compactor
Jenis Spesifikasi
Merek
Prism Pharma Machinery (PRC-

200/75)
Tipe Roll Compactor
Output/jam 75-100 kg
Kapasitas Roll maksimum 15 ton
Diameter roll 200 mm
Lebar roll 75 mm
Kecepatan 5-25 RPM
- Rotary Press Machine

Model Rotary tablet press machine
Model SaintyCo PrimaPress ST15
34
Punch and Die Type D
Number of stations 15
Output tablet/Hr 70.000
Max Main Pressure 100 KN

Speed 42 rpm
Max depth of fill 20 mm
Maximum tablet 25 mm
diameter
Dimensi (mm) 660x690x1620
- Pengemas Tablet
Model NSL260 Strip Packing Machine
Output ≤ 1400 pcs/min

Max. Machine Speed 80 punches/min
Max. Width of ≤260 mm
Packaging Material
Machine Power 3,75 kw
Dimensi 1600x900x1900 mm
35
4.2.4 Bagan Kerja Proses Produksi
MCC 19 kg
1 kg
Gambar 4.7 Bagan Kerja Proses Produksi
36
4.2.5 Prosedur Tetap Penomoran Bets/Lot
PROSEDUR TETAP Halaman 01 dari 01
PENOMORAN BETS/LOT No. QM01.P.PR.001

PT. ZHAE FARMA
Departemen Seksi Tanggal berlaku
Produksi Area Produksi 06 April 2021
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh : MenggantiNo.

: Staf :. -
Produksi Tanggal Tanggal
Tanggal Tanggal 01 April 2021 -
30 Maret 2021 31 Maret 2021
1. Tujuan
Memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan, dan produk jadi dapat
diidentifikasi. Sistem penomoran bets/lot ini diterapkan pada prosedur pengolahan induk,
prosedur pengemasan induk, label dari produk berkaitan, dan dokumen lain yang terkait.
2. Ruang Lingkup
Prosedur ini berlaku pada penomoran bets/lot di area produksi.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk membuat protap penomoran bets/lot
dan memastikan pelaksanan penomoran bets/lot telah sesiai protap ini.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menolak atau menyetujui
protap penomoran bets/lot ini.
3.3 Kepala Bagian Produksi atau Supervisor Laboratorium Produksi bertanggung jawab
untuk menunjuk dan memberi pelatihan, serta memastikan kompetensi dari personil
yang akan melaksanakan penomoran bets/lot.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk melakukan penomoran bets/lot sesuai protap ini.
4. Prosedur
4.1Penomoran Produk Antara/Produk Ruahan/Produk Jadi
4.1.1 Digit pertama menunjukkan tahun produksi yang diberi kode sebagai.
4.1.2 Digit kedua dan ketiga menunjukkan jenis sediaan.
4.1.3 Digit keempat, kelima dan keenam menunjukkan urutan produksi 001.
4.1.4 Contoh nomor bets: 001001. 0 (pertama) berarti tahun 2020 atau 2030 dan
seterusnya. 01 berikutnya untuk jenis sediaan tablet. 001 terakhir menunjukkan
urutan produksi.
4.8 Produk yang Diolah dan yang Dipulihkan
4.2.1 Untuk produk yang diolah ulang dan yang dipulihkan, ditambahkan huruf R
didepan nomor bets yang terkait, missal R 001001, yang berarti sediaan tersebut
mengalami pengolahan ulang atau pemulihan.
5. Laporan
5.1 Mencatat/mendokumentasikan hasil penomoran bets/lot.
5.2 Menunjukkan catatan hasil penomoran bets/lot kepada Kepala Bagian Produksi /
Supervisor Laboratorium Produksi untuk diperiksa dan disetujui.
5.3 Kepala Bagian Produksi menyerahkan laporan akhir pada Kepala Bagian QA.
6. Distribusi
Asli : Kepala Bagian Produksi Salinan : Supervisor Bagian Produksi
37
4.2.6 Instruksi Penimbangan dan Penyerahan Bahan Awal untuk Produksi
INSTRUKSI KERJA Halaman 01 dari 03
No.
PENGENDALIAN PENIMBANGAN DAN
PT. ZHAE FARMA QM01.P.PR.001
PENYERAHAN BAHAN AWAL UNTUK
PRODUKSI
Produksi .Area Produksi 06 April 2021
Disusun oleh : Staf Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti
Produksi Tanggal No. -
30 Maret 2021 Tanggal Tanggal Tanggal
31 Maret 2021 01 April 2021 -
7. Tujuan
1. Sarung tangan
2. Masker
3. Lap non fiber
4. Penghisap debu dilengkapi dengan filter yang sesuai (HEPA Filter H13)
5. Perlengkapan timbang (spatula, scoop)
6. Timbangan
8. Prosedur
1. Petugas Gedung menyiapkan semua bahan awal sesuai permintaan yang
tercantum di dalam Catatan Pengolahan Bets.
2. Memeriksa label DILULUSKAN yang tercantum pada wadah bahanawal.
3. Membersihkan bagian luar kemasan bahan awal dengan lap bebas serat atau penyedot
debu, jika diperlukan.
4. Memindahkan semua bahan awal (kebutuhan untuk 1 produk) yang akan
ditimbang keRuang Staging Bahan Awal siap timbang (”staging-in”).
5. Menggunakan sarung tangan dan masker bersih.
6. Memasuki ruang penimbangan
7. Melakukan pemeriksaan kesiapan area penimbangan sesuai Daftar Periksa Kesiapan
Jalur Penimbangan.
8. Memindahkan bahan awal yang sudah disiapkan satu per satu ke dalam Ruang
Timbang.
9. Memastikan hanya ada satu jenis bahan yang dibuka dalam Ruang Timbang.
10. Melakukan penimbangan menggunakan alat timbang dengan kapasitas yang sesuai.
11. Melakukan penimbangan menggunakan alat timbang dengan batas minimum
dan maksimum sesuai yang tercantum pada label alat timbang.
12. Melakukan verifikasi harian timbangan sesuai Protap Verifikasi Harian dan
Kalibrasi Timbangan No Catat di dalam Buku Log Timbangan.
13. Menimbang eksipien terlebih dahulu kemudian bahan aktif obat, dan bahan yang
tidak berwarna ditimbang sebelum bahan berwarna. Lakukan penimbangan sesuai
Catatan Pengolahan Bets.
14. Penimbangan bahan harus disaksikan oleh orang kedua
15. Menghubungkan timbangan dengan suplay listrik.
16. Menunggu beberapa menit, timbangan akan melakukan check posedur dan test
kalibrasi. Setelah kalibrasi selesai, pada display akan menunjukkan off.
17. Menekan tombol ON untuk menghidupkan timbangan.
18. Display akan menunjukkan angka 0,00 timbangan siap digunakan.
38
No.
PENGENDALIAN PENIMBANGAN DAN
PT. ZHAE FARMA QM01.IK.PR.001
PENYERAHAN BAHAN AWAL UNTUK
PRODUKSI
Produksi Area 06 April 2021
Produksi
Disusun oleh : Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti No. -
Staf Produksi Tanggal
Tanggal Tanggal Tanggal -
30 Maret 2021 31 Maret 2021 01 April 2021
19. Meletakkan bahan yang akan ditimbang pada pelat timbangan. Setelah stabil display
akan
menunjukkan berat bahan.
20. Mencatat berat bahan pada label penimbangan bahan.
21. Mengambil bahan dari timbangan.
22. Menekan tombol OFF untuk mematikan timbangan.
23. Timbangan dalam keadaan stand by, layar display menunjukkan waktu.
24. Mencabut aliran listrik apabila proses penimbangan sudahselesai.
25. Memberi label pada tiap wadah bahan awal yang sudahditimbang.
26. Petugas timbang dan orang kedua harus membubuhkan paraf pada kolom penimbangan
catatan bets terkait atau melampirkan “print-out” hasil penimbangan pada Catatan
Pengolahan Bets.Setelah penimbangan selesai, petugas timbang membawa bahan yang
sudah ditimbang, meletakkan di atas palet, mengelompokkan menjadi satu dan memberi
penandaan serta menyerahkan kepada petugas produksi.
27. Memasukkan sisa penimbangan bahan awal ke dalam wadahnya, tutup kedap, dan
bersihkan bagian luar wadah dengan lap bebas serat atau dengan penghisap debu.
28. Keluarkan wadah bahan awal kembali ke Ruang Staging-in.
ZHAE FARMA
39
CATATAN BETS Halaman 01 dari 01
DAFTAR PERIKSA KESIAPAN RUANG No.
PT. ZHAE FARMA TIMBANG QM01.BR.PR.001
Departemen Seksi
Produksi Area Tanggal berlaku
Produksi 06 April 2021
PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

NO. BETS : UKURAN BETS
TANGGAL :
URAIAN DAFTAR PERIKSA
PARAF
NO. NAMA TAHAPAN PROSES HASIL
Pemeriksa 1 Pemeriksa 2
1. Ruang:
2. Cek kebersihan lantai & ruangan
3. Periksa label “BERSIH” ruangan,

tempelkan label status pada Catatan
Bets
4. Cek RH dan Suhu Ruang, syarat:
Suhu: 25-29°
RH: 70-80%
5. Periksa label kalibrasi atau kualifikasi
alat
6. Cek wadah penampung: bersih & kering
CATATAN:
 Dalam area pencampuran tidak boleh ada bahan/ produk /bets selain dari yang akan
dikerjakan
 Isi kolom "HASIL" dengan tanda (√) bila hasil pemeriksaan / pemantauan sesuai
ketentuan / persyaratan
 Catatan hasil; bila hasil pemeriksaan / pemantauan tidak sesuai ketentuan / persyaratan,
SERTA buat Laporan Penyimpangan sesuai Protap Penanganan Penyimpangan.
40
4.2.7 Instruksi Kerja Pencampuran
No.
KERJA PENCAMPURAN
Departemen Seksi
1. Alat dan Bahan
1. Sarung tangan
2. Masker
3. Mixer
2. Prosedur
1. Memakai APD lengkap
2. Memasuki ruangan pencampuran.
3. Memeriksa kebersiihan lantai dan ruangan dan label kebersihan ruangan.
4. Memeriksa suhu dan kelembapan
5. Memeriksa label kualifikasi dan kalibrasi mesin pencampur.
6. Menyalakan mesin dan mengatur mesin sesuai kondisi yang tertulis.
7. Memeriksa wadah penampung harus bersih dan kering.
8. Memasukkan Metformin HCl (50 kg), Eudragit RSPO (10 kg), Gum Copal (20 kg),
dan Microcrystaline cellulose (19 kg).
9. Melakukan pencampuran dengan mixer
10. Melakukan IPC homogenitas pencampuran, sudut istirahat, berat jenis mampat, berat
jenis nyata, indeks kompresibilitas, dan Hausner Ratio.
11. Menambahkan Menambahkan Magnesium stearat 1 kg sebagai lubrikan ke dalam mixer
dan melanjutkan proses pengadukan/pencampuran.
12. Melakukan IPC homogenitas pencampuran, sudut istirahat, berat jenis mampat, berat
jenis nyata, indeks kompresibilitas, dan Hausner Ratio
13. Menunggu hasil pemeriksaan.
14. Jika lolos, melanjutkan ke tahap pencetakan tablet.
41
DAFTAR PERIKSA KESIAPAN AREA No.
PT. ZHAE FARMA PENCAMPURAN SERBUK QM01.BR.PR.002
Departemen Seksi

TANGGAL :

NO. Nama Tahapan Proses HASIL PARAF
Periksa 1 Periksa 2
A. PENCAMPURAN AWAL
1. Ruang:
2 Cek kebersihan lantai &
ruangan
3. Periksa label “BERSIH”
ruangan, tempelkan label
status pada Catatan Bets
4. Cek RH dan Suhu Ruang,
syarat:
Suhu: 25-29°
RH: 70-80%
5. Periksa label kalibrasi atau
kualifikasi alat
Cek wadah penampung:
bersih & kering
42
DAFTAR PERIKSA KESIAPAN AREA No.
PT. ZHAE FARMA PENCAMPURAN SERBUK QM01.BR.PR.003
Departemen Seksi

TANGGAL :

Periksa 1 Periksa 2
A. PENCAMPURAN AKHIR
1. Ruang:
ruangan
syarat:
Suhu: 25-29°
RH: 70-80%
kualifikasi alat
bersih & kering
CATATAN:
 Dalam area pencampuran tidak boleh ada bahan/ produk /bets selain dari yang akan
dikerjakan
43
4.2.8 Instruksi Kerja Pencetakan Tablet
INSTRUKSI Halaman 01 dari 01
No.
KERJA PENCETAKAN TABLET
Departemen Seksi
1. Alat dan Bahan
1. Sarung tangan
2. Masker
3. Timbangan
4. Mesin pencetak tablet
2. Prosedur
1. Memakai APD lengkap.
2. Memasuki ruangan pencampuran.
3. Memeriksa kebersiihan lantai dan ruangan.
4. Memeriksa label kebersihan ruangan.
5. Memeriksa suhu dan kelembapan.
6. Memeriksa label kualifikasi dan kalibrasi mesin pencetak Rotary Tablet Press.
7. Menyalakan mesin dan mengatur mesin sesuai kondisi yang tertulis.
8. Memeriksa kebenaran masa cetak yang akan dicetak.
9. Mencetak tablet.
10. Melakukan IPC (visual dan ukuran tablet). 11.Jika lolos melanjutkan dengan EPC.
12.Jika lolos, melanjutkan ke tahap pengemasan.
44
DAFTAR PERIKSA KESIAPAN RUANG No.
PT. ZHAE FARMA PENCETAKAN TABLET QM01.BR.PR.004
Departemen Seksi

TANGGAL :

Periksa 1 Periksa 2
1. Ruang:
ruangan
syarat:
Suhu: 25-29°
RH: 70-80%
kualifikasi alat
bersih & kering
CATATAN:
45
4.2.9 Instruksi Kerja Kondisi Penyimpanan Produk Antara dan Produk Ruahan
No.
KERJA KONDISI PENYIMPANAN
PRODUK ANTARA DAN PRODUK
RUAHAN
Produksi Area 6 April 2021
Produksi
1. Prosedur Penyimpanan Produk Antara

1. Menyimpan produk antara dalam wadah plastik yang bersih di Ruang Antara.
2. Produk antara sediaan padat, disimpan dalam kantung plastik polietilen yang
baru dan bersih rangkap dua yang kemudian dimasukkan ke dalam wadah yang lebih
kuat (drum).
3. Meletakkan kantong yang berisi silica gel aktif dalam jumlah yang cukup di antara 2
kantong produk.
4. Menutup wadah penyimpanan produk hingga kedap udara.
5. Memberi penandaan yang mencantumkan nama produk, nomor dan ukuran bets, tanggal
produksi serta tanggal proses selanjutnya harus dilaksanakan, sesuai Protap Penandaan
Produk.
6. Produk antara harus diproses lebih lanjut menjadi produk ruahan dalam waktu yang
sudah ditetapkan sebagai berikut: Produk antara sediaan padat tidak lebih dari 1
minggu.
7. Apabila penyimpanan produk antara melebihi waktu yang sudah ditetapkan pada butir
6, maka dilakukan pelaporan sesuai dengan Protap Penanganan Penyimpanan sebelum
melakukan proses selanjutnya.
2. Prosedur Penyimpanan Produk Ruahan

1. Produk antara sediaan padat, disimpan dalam kantung plastik polietilen yang
baru dan bersih rangkap dua yang kemudian dimasukkan ke dalam wadah yang lebih
kuat (drum).
2. Meletakkan kantong yang berisi silica gel aktif dalam jumlah yang cukup di antara 2
kantong produk.
3. Menutup wadah penyimpanan produk hingga kedap udara.
4. Memberi penandaan yang mencantumkan nama produk, nomor dan ukuran bets, tanggal
produksi serta tanggal proses selanjutnya harus dilaksanakan, sesuai Protap Penandaan
Produk.
5. Produk antara harus diproses lebih lanjut menjadi produk ruahan dalam waktu yang
sudah ditetapkan sebagai berikut: Produk antara sediaan padat tidak lebih dari 1
minggu.
6. Apabila penyimpanan produk antara melebihi waktu yang sudah ditetapkan pada butir
6, maka dilakukan pelaporan sesuai dengan Protap Penanganan Penyimpanan sebelum
melakukan proses selanjutnya.
46
4.2.10 Instruksi Kerja Pengemasan
No.
KERJA PENGEMASAN
Departemen Seksi
3. Alat dan Bahan
1. Sarung tangan
2. Masker
3. Mesin pengemas
4. Prosedur
1. Sarung tangan Supervisor Bagian Pengemasan melakukan pemeriksaan kesiapan jalur
pengemsan sesuai Protap Pemeriksaan Kesiapan Jalur Pengemasan.
2. Setiap penerimaan bahan pengemas dari gudang harus diperiksa dengan teliti mengenai
kebenaran dan jumlahnya sesuai dengan Catatan Pengemasan Bets.
3. Setiap penerimaan bahan pengemas dari gudang harus diperiksa dengan teliti mengenai
kebenaran dan jumlahnya sesuai dengan Catatan Pengemasan Bets.
4. Bahan cetak yang belum dan telah dikodifikasi harus disimpan terpisah dalam wadah
tertutup dan diberi label yang jelas sesuai Protap Penandaan.
5. Wadah yang akan dipakai untuk menyimpan bahan pengemas atau produk jadi harus
diperiksa kebersihannya serta tidak terdapat produk dan label lain.
6. Proses pengemasan baru boleh dilaksanakan apabila telah diberi ijin mengemas oleh
Petugas Pengawasan Selama-Proses.
7. Setiap jalur pengemasan harus diberi tanda yang jelas yang menunjukkan produk yang
sedang dikemas dan nomor betsnya sesuai Protap Penandaan.
8. Membersihkan ruangan dan alat-alat menurut Protap Pembersihan Jalur Pengemasan.
9. Melakukan pemeriksaan selama-proses pengemasan.
10. Mencatat hasil pemeriksaan ini dalam Catatan Pemeriksaan Selama-Proses. 11.Supervisor
Pengemasan mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan pengemas yang
tidak dapat dikembalikan lagi ke gudang. Sedangkan bahan pengemas yang kondisinya
masih baik dikembalikan ke gudang dan dicatat pada Catatan Pengemasan Bets.
12. Apabila proses pengemasan belum selesai, produk ruahan harus disimpan dalam area
khusus.yang terletak di Area Pengemasan.
13. Supervisor Pengemasan memastikan pelaksanaan kebenaran jumlah produk jadi yang
diserahkan ke gudang.
14. Mencatat jumlah produk jadi yang dikirim ke gudang dalam Catatan Pengiriman Produk
Jadi.
15. Apabila terjadi penyimpangan hasil di luar batas penyimpangan yang ditetapkan,
Supervisor Pengemasan harus melakukan investigasi.
16. Apabila hasil investigasi tidak memuaskan, harus membuat laporan sesuai Protap
Penanganan Penyimpangan.
Bahan Pengemas yang tidak dapat dipakai lagi harus segera dihancurkan. Jenis dan jumlahBahan
Pengemas yang dihancurkan hendaklah dicatat pada Catatan Pengemasan Bets.
47
4. Alat dan Bahan
1. Sarung tangan
2. Masker
3. Mesin pengemas
4. Prosedur
1. Sarung tangan Supervisor Bagian Pengemasan melakukan pemeriksaan kesiapan
jalur pengemsan sesuai Protap Pemeriksaan Kesiapan Jalur Pengemasan.
2. Setiap penerimaan bahan pengemas dari gudang harus diperiksa dengan teliti
mengenai kebenaran dan jumlahnya sesuai dengan Catatan Pengemasan Bets.
3. Setiap penerimaan bahan pengemas dari gudang harus diperiksa dengan teliti
mengenai kebenaran dan jumlahnya sesuai dengan Catatan Pengemasan Bets.
4. Bahan cetak yang belum dan telah dikodifikasi harus disimpan terpisah dalam
wadah tertutup dan diberi label yang jelas sesuai Protap Penandaan.
5. Wadah yang akan dipakai untuk menyimpan bahan pengemas atau produk jadi
harus diperiksa kebersihannya serta tidak terdapat produk dan label lain.
6. Proses pengemasan baru boleh dilaksanakan apabila telah diberi ijin
mengemas oleh Petugas Pengawasan Selama-Proses.
7. Setiap jalur pengemasan harus diberi tanda yang jelas yang menunjukkan produk
yang sedang dikemas dan nomor betsnya sesuai Protap Penandaan.
8. Membersihkan ruangan dan alat-alat menurut Protap Pembersihan Jalur Pengemasan.
9. Melakukan pemeriksaan selama-proses pengemasan.
10. Mencatat hasil pemeriksaan ini dalam Catatan Pemeriksaan Selama-Proses.
11.Supervisor Pengemasan mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan
pengemas yang
tidak dapat dikembalikan lagi ke gudang. Sedangkan bahan pengemas yang
kondisinya masih baik dikembalikan ke gudang dan dicatat pada Catatan
Pengemasan Bets.
17. Apabila proses pengemasan belum selesai, produk ruahan harus disimpan
dalam area khusus.yang terletak di Area Pengemasan.
18. Supervisor Pengemasan memastikan pelaksanaan kebenaran jumlah produk jadi
yang diserahkan ke gudang.
19. Mencatat jumlah produk jadi yang dikirim ke gudang dalam Catatan Pengiriman
Produk Jadi.
20. Apabila terjadi penyimpangan hasil di luar batas penyimpangan yang ditetapkan,
Supervisor Pengemasan harus melakukan investigasi.
21. Apabila hasil investigasi tidak memuaskan, harus membuat laporan sesuai Protap
Penanganan Penyimpangan.
22. Bahan Pengemas yang tidak dapat dipakai lagi harus segera dihancurkan. Jenis dan
jumlah Bahan Pengemas yang dihancurkan hendaklah dicatat pada Catatan
Pengemasan Bets.
48
No.
KERJA PENGEMASAN
Departemen Seksi
18. Supervisor Pengemasan melaksanakan rekonsiliasi bahan pengemas dan produk
ruahan yang diterima dengan hasil akhir pengemasan. Catat hasilnya pada Catatan
Pengemasan Bets.
19. Jalur pengemasan serta alat-alat yang dipakai untuk proses pengemasan harus
dibersihkan segera setelah proses pengemasan berakhir sesuai Protap Pembersihan
Jalur Pengemasan dan diberi label yang mencantumkan paraf yang membersihkan,
tanggal dibersihkan, produk dan bets terakhir yang dikemas. Produk jadi hasil proses
pengemasan harus diberi label yang jelas dan dinyatakan sebagai status karantina
sesuai Protap Penandaan sampai diluluskan oleh Bagian Pemastian Mutu
20. Memakai APD lengkap.
21.Memasuki ruang pengemasan.
22.Memeriksa kebersihan lantai dan
ruangan. 23.Memeriksa label kebersihan
ruangan.
24. Memeriksa suhu dan kelembaban ruangan.
25. Memeriksa label kualifikasi dan kalibrasi mesin
pengemas. 26.Menyalakan mesin sesuai petunjuk tertulis.
27. Memeriksa wadah yang dipakai sebagai bahan pengemas bersih dan kering.
28. Memeriksa wadah yang tersedia adalah wadah yang dipakai untuk pengemasan
produk yang sedang dijalankan dan tidak terdapat wadah dari produk lain.
29. Memastikan proses pengemasan sesuai dengan jalur dan nomor bets sesuai dengan
protap penandaan.
30. Wadah yang telah berisi produk jadi harus diberi label yang jelas.
49
PROSEDUR TETAP Halaman 01 dari
01
KESIAPAN JALUR PENGEMASAN No.
PT. ZHAE FARMA SEKUNDER QM01.P.PR.00
Departemen Seksi 2
Produksi Area
Tanggal berlaku
Produksi
6 April 2021

NO. BETS : UKURAN BETS :
TANGGAL KEDALUARSA :

NO Nama Tahapan Proses HASI PARAF
. L Periksa 1 Periksa 2
1. Proses pengemasan menggunakan jalur
pengemasan
2. Cek kebersihan jalur pengemasan
3. Cek kebersihan lantai dan ruangan
4. Cek ada/tidak ada bahan atau produk lain
selain yang akan dikemas
3. Cek kesesuaian bahan pengemas dan
penandaan yang diberikan dengan yang
tertera pada Catatan Bets:
- Folding box/Dus
- Brosur
- No Bets
- Tgl. Produksi
- Tgl. Kadaluarsa
- HET
4. Cek identitas produk ruahan yang
diterima, sesuai dengan Catatan Bets
5. Tempelkan label/display identitas sediaan
yang akan dikemas pada jalur tersebut
CATATAN:
 Isi kolom "HASIL" dengan tanda (√) bila hasil pemeriksaan / pemantauan
sesuai ketentuan / persyaratan
 Catatan hasil; bila hasil pemeriksaan / pemantauan tidak sesuai ketentuan /
persyaratan, SERTA buat Laporan Penyimpangan sesuai Protap Penanganan
Penyimpangan.
50
4.2.11 Prosedur Tetap In Process Control
PENGUJIAN SIFAT ALIR No.

Departemen Seksi Laboratorium
Produksi Produksi Tanggal berlaku
6 April 2021
Staf Produksi Tanggal Tanggal
30 Maret 2021 Tanggal Tanggal -
31 Maret 2021 01 April 2021
1. Tujuan
Memberi petunjuk mengenai cara pengujian sifat alir dan sudut istirahat yang benar agar
memberikan hasil yang tepat.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian sifat alir menggunakan alat corong kecepatan alir,
stopwatch dan penggaris di Laboratorium Produksi
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk membuat dan menyiapkan protap
pengujian sifat alir.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menolak atau menyetujui protap
pengujian sifat alir.
3.3 Kepala Bagian Produksi atau Supervisor Laboratorium Produksi bertanggung jawab untuk
menunjuk dan memberi pelatihan, serta memastikan kompetensi dari personil yang akan
melaksanakan wewenang pengujian sifat alir.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk melakukan pengujian sifat alir sesuai protap ini.
4. Prosedur
4.1 Menimbang bahan sebanyak 50 gram, kemudian menuang ke dalam corong dengan dasar
lubang corong dibuka dan granul dibiarkan mengalir melewati corong
4.2 Menjalankan stopwatch pada saat bahan/serbuk mulai mengalir dan dihentikan saat granul
telah keluar semua dari corong. Mencatat waktu yang diperlukan oleh granul untuk
mengalir keluar melalui corong (t detik) dan dilakukan perhitungan kecepatan alirnya.
4.3 Mengukur diameter rata-rata dan tinggi puncak dari timbunan bahan/serbuk yang terbentuk
untuk menentukan sudut istirahat.
51
02
PENGUJIAN SIFAT ALIR No.
Departemen Seksi 2
Produksi Laboratoriu
m Produksi Tanggal berlaku
6 April 2021
5. Hubungan kecepatan alir dengan sifat

alir: Kecepatan alir = W/t
W : Berat granul
(gram) T : Waktu
alir (detik)
Kecepatan Alir (g/s) Sifat Alir
>10 Sangat Baik

4-10 Baik
1,0-4 Sukar
<1,6 Sangat Sukar
6. Hubungan sudut istirahat dengan sifat alir

Sudut Istrihat Sifat Alir
(α)
25-30° Sangat Baik
31-35° Baik
36-40° Cukup Baik (tidak membutuhkan
bantuan)
41-45° Cukup Baik (tetapi dapat terjadi
kesulitan)
7. Laporan
7.1 Mencatat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian sifat alir
7.2 Menunjukkan catatan hasil pengujian sifat alir kepada Kepala Bagian Produksi
/ Supervisor Laboratorium Produksi untuk diperiksa dan disetujui.
52
02
PENGUJIAN KOMPRSIBILITAS No.
PT. ZHAE FARMA BAHAN OBAT QM01.P.PR.00
Departemen Seksi 2
6 April 2021
1. Tujuan
Memberi petunjuk mengenai cara pengujian kompresibilitas bahan obat yang benar
agar memberikan hasil yang tepat.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian kompresibilitas bahan menggunakan gelas ukur
100 mL dan alat pengetuk di Laboratorium Produksi.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk membuat dan
menyiapkan protap pengujian kompresibilitas bahan obat.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menolak atau
menyetujui protap pengujian kompresibilitas bahan obat.
3.3 Kepala Bagian Produksi/Supervisor Laboratorium Produksi bertanggung
jawab untuk melatihkan protap pengujian kompresibilitas bahan obat dan
memastikan bahwa analis/petugas dapat melakukan uji kompresibilitas
bahan obat sesuai protap ini.
3.4 Analis/petugas yang diberi wewenang bertanggung jawab untuk
melakukan uji kompresibilitas bahan obat sesuai protap ini.
4. Prosedur
4.1 Pengujian bobot jenis nyata (bulk density)
4.1.1 Mengecek kebersihan wadah gelas ukur 100 ml.
4.1.2 Menimbang gelas ukur 100 ml kosong (W1).
4.1.3 Memasukkan sejumlah campuran massa cetak (granul) ke dalam gelas ukur
100 ml hingga batas atas tepat pada garis 100 ml (V).
4.1.4 Menimbang campuran massa cetak + gelas ukur 100 ml pada prosedur
nomor (3) pada timbangan gram analitik (W2).
4.1.5 Hitung besar bobot jenis nyata (bulk density) dengan rumus:
ρn =
4.2 Pengujian bobot jenis mampat (tapped density)
4.2.1 Mengecek kebersihan wadah gelas ukur 100 ml.
4.2.2 Menimbang gelas ukur 100 ml kosong (W1).
4.2.3 Memasukkan sejumlah campuran massa cetak (granul) ke dalam gelas ukur
100 ml hingga batas atas tepat pada garis 100 ml (V).
4.2.4 Menimbang campuran massa cetak + gelas ukur 100 ml pada prosedur
nomor (3) pada timbangan gram analitik (W2).
4.2.5 Meletakkan nomor (4) pada alat pengetuk dan mengatur alat pengetuk
pada 300 ketukan/menit.
53
02
PENGUJIAN KOMPRESIBILITAS No.
Departemen Seksi 2
6 Aprl 2021
4.3.1 Mengatur alat pengetuk hingga 500 ketukan, melanjutkan uji kompresibilitas, dan
mencatat volume akhirnya (VA).
4.3.2 Mengatur alat pengetuk lagi hingga 750 ketukan, melanjutkan uji kompresibilitas,dan
mencatat volume akhirnya (VB).
4.3.3 Apabila perbedaan antara VA dan VB <2%, maka VB adalah volume mampat.Hitung
besar volume mampat dengan rumus:
ρm =
4.3.4 Apabila perbedaan antara VA dan VB > 2%, maka pengukuran diulang dengan 1250 ketukan
sampai diperoleh perbedaan volume <2% antara dua volume yang berurutan.
4.3.5 Kompresibilitas serbuk dihitung dengan rumus:
Indeks Kompresibilitas (%) =

Tabel hubungan indeks kompresibilitas dengan sifat alir:
Sudut Istrihat (α) Sifat Alir
<10 Sangat Baik

11-15 Baik
16-20 Agak Baik
21-25 Agak Buruk
26-31 Buruk
32-37 Sangat Buruk
>38 Amat Sangat Buruk
4.3 Setelah pengujian dilakukan:
4.3.6 Mematikan alat pengetuk dengan menekan tombol “OFF”.
4.3.7 Membersihkan alat pengetuk dan gelas ukur 100 ml.
4.3.8 Menutup kembali alat dengan penutupnya agar alat tetap bersih.
5 Laporan
5.3 Mencatat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian kompresibilitas bahan obat.
5.4 Menunjukkan catatan hasil pengujian kompresibilitas bahan obat kepada Kepala
BagianProduksi / Supervisor Laboratorium Produksi untuk diperiksa dan disetujui.
6 Lampiran
Farmakope Indonesia Edisi V dan The United State Pharmacopeia 32, 2009.
7 Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian
MutuSalinan : Kepala Bagian Produksi
54
02
PROTAP PENGUJIAN HOMOGENITAS No.
PT. ZHAE FARMA BAHAN OBAT DENGAN KCKT QM01.P.PR.00
Departemen 4
Seksi
Tanggal berlaku
m Produksi
6 April 2021
1. Tujuan
Memberi petunjuk mengenai cara pengujian homogenitas bahan dengan kckt yang
benar agar memberikan hasil yang tepat.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian homogenitas bahan dengan alat uji homogenitas
(KCKT) dengan kode KCKT 1 di Laboratorium Produksi.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk membuat dan menyiapkan protap
pengujian homogenitas bahan dengan KCKT.
3.3 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menolak atau menyetujui
protap pengujian homogenitas bahan dengan KCKT.
3.4 Kepala Bagian Produksi/Supervisor Laboratorium Produksi bertanggung jawab
untuk melatihkan protap pengujian homogenitas bahan dengan kckt dan
memastikan bahwa analis/petugas dapat melakukan uji homogenitas bahan dengan
kckt bahan obat sesuai protap ini.
3.5 Analis/petugas yang diberi wewenang bertanggung jawab untuk melakukan uji
homogenitas bahan dengan kckt sesuai protap ini.
4. Jenis Perubahan yang Ditangani melalui Pengendalian Perubahan

4.1 Menyiapkan fase gerak campuran air : metanol (55:45). Fase gerak disaring pada
membran filter berukuran 0.45 µl dan diawaudarakan selama 3 menit sebelum
digunakan.
4.2 Menyiapkan kondisi kromatograf dengan panjang gelombang 291 nm, volume
injeksi sebesar 20 µl, elusi isokratik dengan laju alir 1.0 ml/menit
4.3 Menyiapkan larutan standar
4.3.1 Menimbang baku pembanding metformin hidroklorida .
4.3.2 Memasukkan ke dalam labu ukur 50 ml.
4.3.3 Menambahkan metanol ad tanda dan mengocok ad homogen.
4.4 Menyiapkan larutan sampel
4.4.1 Memasukkan serbuk yang setara dengan 10 mg bahan aktif dan masukkan
dalam labu ukur.
4.4.2 Menambahkan metanol ad tanda, mengocok ad homogen, dan menyaring.
4.4.3 Memasukkan 1 mL filtrat ke labu ukur 10 mL dan tambahkan metanol ad
tanda.
55
02
PROTAP PENGUJIAN HOMOGENITAS No.
PT. ZHAE FARMA DENGAN KCKT QM01.P.PR.00
Departemen Seksi 4
Tanggal berlaku
m Produksi
11 Desember
2020
Disusun Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti
oleh : Staf : Naufal : Luh Putu No. .....................
Produksi Dhifari R. Ariyani Tanggal
Tanggal Tanggal Tanggal .............................
9 Desember 2020 10 Desember 2020 11 Desember 2020
4.5 Pengujian
4.5.1 Memastikan KCKT siap digunakan.
4.5.2 Menyalakan KCKT dengan menekan tombol “ON”
4.5.3 Menunggu pengoperasian alat hingga siap digunakan
4.5.4 Memastikan bahwa KCKT telah connect dengan PC/komputer
4.5.5 Mengatur Panjang gelombang yang digunakan
4.5.6 Mengatur fase gerak
4.5.7 Mengatur suhu dan tekanan (pump flow) hingga stabil
4.5.8 Menyuntikkan 20 µl larutan yang diuji dengan menggunakan syringe kaca
dalam injektor HPLC
4.6 Keberterimaan
Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan
homogenitas terletak antara 85,0% hingga 115,0% pada minimal 6 lokasi yang
diambil sebagai minimum sampel untuk analisis kimia.
5. Pelaporan
5.1 Mencatat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian homogenitas bahan dengan
KCKT.
5.2 Menunjukkan catatan hasil pengujian homogenitas bahan dengan KCKT kepada
Kepala Bagian Produksi / Supervisor Laboratorium Produksi untuk diperiksa dan
disetujui.
6. Referensi
Farmakope Indonesia Edisi V dan The United State Pharmacopeia 32, 2009.
7. Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian
Mutu Salinan : Kepala Bagian
Produksi
56
BAB V
PENGAWASAN MUTU
5.1 Pendahuluan
Pengawasan Mutu merupakan salah satu departemen yang berperan dalam memenuhi cara
pembuatan obat yang baik di industri farmasi sesuai tugas dan tanggungjawabnya. Menurut Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018, pengawasan mutu mencakup pengambilan sampel,
spesifikasi dan pengujian serta mencakup organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang
memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan. Dalam pembuatan obat
yang baik, bahan tidak diluluskan untuk digunakan dan produk tidak boleh diluluskan untuk dijual
atau didistribusikan sampai mutunya dinilai memuaskan sesuai yang dipersyaratkan. Pengawasan
mutu terlibat pada kegiatan laboratorium maupun semua keputusan terkait mutu produk di industri
farmasi. Bagian pengawasan mutu bertanggungjawab dalam membuat, memvalidasi dan menerapkan
semua prosedur pengawasan mutu, mengawasi pengendalian sampel pembanding atau sampel
tertinggal, memastikan kebenaran label, memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas produk,
hingga investigasi terkait mutu produk (CPOB, 2018).
5.2 Aspek Pengawasan Mutu
Berdasarkan CPOB 2018, aspek pengawasaan mutu industri farmasi, antara lain :
1. Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu yang Baik
Bangunan dan fasilitas laboratorium pengawasan mutu harus memenuhi persyaratan umum dan
khusus. Laboratorium pengawasan mutu terpisah dengan area produksi dan didesain
sedemikian rupa sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Area pengujian biologi, mikrobiologi,
dan radioisotop saling terpisah. Peralatan laboratorium tidak boleh dipindah-pindahkan di
antara area berisiko tinggi untuk menghindari kontaminasi silang. Personel, bangunan, dan
fasilitas serta peralatan laboratorium sesuai dengan jenis dan skala kegiatan dalam pembuatan.
2. Dokumentasi
Bagian penting dokumentasi pengawasan mutu mencakup spesifikasi, prosedur mengenai cara
pengambilan sampel, pengujian, catatan, terdokumentasi, dan terverifikasi, prosedur dan
catatan kalibrasi/ kualifikasi instrument serta perawatan peralatan, prosedur penyelidikan hasil
uji di luar spesifikasi dan hasil uji di luar tren, laporan pengujian atau sertifikat analisis, data
pemantauan lingkungan, catatan validasi metode analisis.
57
3. Pengambilan Sampel
Kegiatan pengambilan sampel dilaksanakan dan dicatat sesuai prosedur yang mencakup
metode, peralatan, jumlah sampel, insutruksi, tipe dan kondisi wadah sampel, penandaan
wadah sampel, semua tindakan khusus, kondisi penyimpanan, dan prosedur pembersihan dan
penyimpanan alat pengambilan sampel. Sampel mewakili bets bahan atau produk yang
sampelnya diambil. Tiap wadah diberi label mengenai isi, nomor bets, tanggal, dan wadah yang
diambil sampelnya.
4. Personalia
Dalam pengambilan sampel, personel harus menerima pelatihan dan regular dengan disiplin
relevan pengambilan sampel yang benar. Pelatihan mencakup rencana, prosedur, teknik dan
peralatan, risiko kontaminasi silang, tindakan pencegahan terkait kestabilan, pemahaman
tampilan visual bahan, wadah, label, dan mencatat hal tidak terduga.
5. Pengujian
Dalam pengujian, metode analisis harus divalidasi. Jika tidak menggunakan validasi,
laboratorium dapat melakukan verifikasi untuk kesesuaian metode analisis. Hasil pengujian
yang diperoleh harus dicatat yang mencakup nama bahan atau produk, bentuk sediaan, nomor
bets, rujukan spesifikasi dan prosedur, rujukan peralatan, hasil, tanggal, paraf personel yang
melakukan, dan pernyataan kelulusan atau penolakan.
6. Persyaratan Pengujian
Kepala bagian pengawasan mutu memastikan bahan awal atau pengemas telah diuji
kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Tiap bets produk jadi dilakukan pengujian kesesuaian
terhadap spesifikasi produk akhir sebelum diluluskan. Selain itu, juga melakukan pemantauan
lingkungan terhadap mutu air, mikrobiologis, pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar
area produksi dan kontaminan udara.
7. Program Stabilitas Pasca Pemasaran
Produk setelah dipasarkan, stabilitasnya harus dipantau menurut program berkesinambungan
yang sesuai terkait dengan formula dalam kemasan yang dipasarkan. Hal ini dilakukan untuk
memantau produk selama masa edar dan menentukan produk tetap dan diperkirakan akan tetap
memenuhi spesifikasinya selama dijaga di kondisi penyimpanan pada label. Dokumentasi dan
hasil diformalisasi dalam laporan.
8. Transfer Metode Analisis
Sebelum melakukan transfer, pemberi transfer dapat memverifikasi kesesuaian metode analisis
dengan yang tercantum dalam ijin edar atau dokumen yang relevan. Transfer metode analisis
58
dari satu laboratorium ke laboratorium lain harus dijelaskan dalam protokol yang rinci.
Penyimpangan protokol harus dilakukan penyelidikan sebelum proses transfer selesai.
5.3 Struktur Organisasi Pengawasan Mutu
Dalam pembuatan obat yang benar, industri farmasi harus bertanggung jawab untuk menyediakan
personel yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan tanggungjawabnya.
Tiap personel harus memahami tanggungjawab dan mendokumentasikan pekerjaannya sesuai
prosedur.
Kepala Pengawasan Mutu merupakan seorang apoteker yang berpendidikan, berpengalaman dan
melakukan pelatihan sesuai tanggungjawab bagiannya. Kepala Pengawasan Mutu memiliki
tanggungjawab sebagai berikut:
1. Memberi persetujuan terhadap spesifikasi, instruksi pengambilan sampel, metode pengujian
dan prosedur pengawasan mutu lain
2. Memastikan seluruh pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan
3. Memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan kontrak
4. Memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan-fasilitas serta peralatan di
bagian produksi pengawasan mutu
5. Memastikan validasi yang tepat telah dilaksanakan
6. Memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel di departemennya
dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan
7. Menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan
produk jadi sesuai hasil evaluasi
Kepala Pengawasan Mutu bersama dengan Kepala Produksi dan Pemastian Mutu memiliki
tanggungjawab berkaitan dengan mutu termasuk desain, pelaksanaan, pemantauan dan pemeliharaan
Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif. Selain itu, untuk mewujudkan mutu obat yang baik, tiap
anggota personel dapat diberikan pelatihan, maupun program higiene perorangan.
Industri farmasi harus memiliki struktur organisasi untuk mewujudkan pembuatan obat yang
baik. Struktur organisasi Bagian Pengawasan Mutu PT. X Pharma, yaitu :
Gambar 5.1 Struktur Organisasi Bagian Pengawasan Mutu
59
5.4 Laboratorium Pengawasan Mutu
Aspek laboratorium pengawasan mutu di industri farmasi,yaitu :
a. Ukuran dan tata ruang laboratorium menyesuaikan jenis kegiatan, jumlah peralatan dan
personil laboratorium untuk menjamin mutu obat.
b. Area laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi. Area pengujian fisiko kimia,
biologi, mikrobiologi dan pengujian produk radioisotop di tempat terpisah. Tersedia ruangan /
area untuk instrumen, penyimpanan sampel uji, penimbangan bahan uji, tempat penyimpanan
pelarut dan pereaksi, lemari asam dan ruang penyimpanan sampel pertinggal atau sampel
pembanding. Laboratorium memiliki area dengan kelas kebersihan yang sesuai kegiatan yang
dilakukan dan kritikalitas produk. Laboratorium biologi dan ruang hewan uji hendaklah
terletak dalam ruang yang terpisah dengan sistem pengendali udara sendiri.
c. Bahan konstruksi dan perabot memiliki ketahanan terhadap asam, alkali dan zat kimia lain.
Laboratorium pengawasan mutu juga dilengkapi dengan unit penanganan udara khusus untuk
mengondisikan suhu 20 – 28℃
d. Di laboratorium pengawasan mutu dapat menggunakan ventilasi untuk menarik gas, uap, asap,
debu, bau dan panas . Tersedia lemari asam dengan sistem penghisap udara untuk menghindari
penetrasi asap toksis ke area laboratorium. Kecepatan penghisap udara minimum 15 m2 udara/
jam/ m2 volume lemari asam dan kecepatan aliran udara pada permukaan pipa penghisap 0,4 –
0,6 m/ detik. Selain itu, juga memiliki tingkat kebersihan sesuai standar.
e. Uji sterilitas dilakukan dalam area Kelas A berlatar belakang ruang Kelas B dilengkapi dengan
fasilitas ruang ganti dan ruang penyangga udara (airlock) atau dalam isolator berlatar belakang
Kelas D
f. Limbah dan residu ditampung dalam wadah yang tertutup rapat dan diberi penandaan yang
jelas yang menyatakan jenis dan penggolongan risiko limbah .
60
Gambar 5.2 Contoh Desain Tata Ruang Laboratorium Pengawasan Mutu
5.5 Persyaratan Pengujian
5.5.1 Bahan Awal dan Bahan Pengemas
Bahan awal harus memiliki parameter pengujian yang sesuai pada pemberian izin edar dapat
dikurangi apabila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat, minimal 20 bets
dan memiliki sertifikat GMP. Jika spesifikasi tidak sesuai dapat dilakukan pengujian lengkap tiap bets
bahan hingga memperoleh keyakinan dari pemasok melalui pengkajian tren hasil parameter uji.
Parameter pengujian yang tidak boleh dikurangi yaitu pemerian, susut pengeringan atau kadar air,
identifikasi sesuai dengan monografinya dan penetapan kadar/potensi untuk bahan aktif obat. Kriteria
sertifikat GMP yang harus dipenuhi minimal 2 dari kriteria berikut :
a. Dipastikan dan diketahui pabrik pembuatnya dan ada jaminan dari distributor atau broker yang
menyatakan bahan awal dan sertifikat analisis (CoA) berasal dari pabrik pembuat tersebut
b. Pabrik pembuat sudah diaudit secara rutin oleh industri pengguna atau organisasi profesional
dalam bidang mutu dan memenuhi syarat GMP
c. Untuk Eropa disertai certificate of sutiability yang diterbitkan oleh badan otoritas negara terkait
dari pabrik pembuat, namun minimal 1 kali setahun dengan uji lengkap.
5.5.2 Produk Jadi
Pengujian produk antara atau produk ruahan harus divalidasi termasuk lama penyimpanan
produk ruahan. Jika tidak memenuhi spesifikasi dapat dilakukan pengujian lengkap tiap bets produk
61
jadi hingga diperoleh kesesuaian proses produksi melalui pengkajian tren hasil parameter uji.
Parameter pengujian yang tidak boleh dikurangi adalah pemerian, uji disolusi (untuk tablet, kapsul,
serbuk), kadar bahan aktif obat, dan uji sterilitas (untuk produk steril). Uji lengkap harus dilakukan
minimal 1 tahun sekali. Parameter pengujian tertentu untuk produk jadi yang telah disetujui pada saat
pemberian izin edar dapat dikurangi apabila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi
syarat minimal 10 bets dengan kriteria, yaitu :
1. Proses pembuatan sudah divalidasi
2. Uji stabilitas memenuhi syarat
3. Pengkajian mutu produk
4. Risk-Analysis
5.5.3 Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan
Pengujian ulang bahan awal yang tidak mempunyai masa edar/masa simpan (shelf life) yang
diluluskan memiliki batas waktu uji ulang berdasarkan pengetahuan tentang kestabilan bahannya.
Setiap 2 tahun dilakukan untuk eksipien, kecuali bahan dengan sifat bahan tertentu.
5.5.4 Pengolahan Ulang
Pengujian tambahan dan tidak tidak terbatas pada pemeriksaan hasil degradasi dapat dilakukan
untuk mendeteksi perubahan mutu setelah pengolahan ulang. Sebelumnya dapat dipersiapkan terlebih
dahulu analisis risiko yang mencakup sumber penyimpangan, tindakan perbaikan, dan tindakan
penanganan produk dalam rangka penghilangan/pengurangan risiko terhadap pemakai.
Pengujian dilakukan pada validasi proses dan uji stabilitas terhadap produk jadinya minimal 6
bulan pada kondisi yang dipercepat dan jangka panjang apabila sebelum produk diluluskan terjadi
penyimpangan menyangkut kadar, keseragaman kandungan, hasil penguraian dan uji disolusi.
Selanjutnya, stabilitas jangka panjang dilakukan untuk memonitor mutu produk.
5.6 Prosedur Pengoperasian Alat
Di laboratorium pengawasan mutu, pengoperasian alat harus memenuhi persyaratan, yaitu :
a. Peralatan harus sesuai dengan jenis pengujian yang dilaksanakan
b. Tersedia Protap pengoperasian masing-masing peralatan
c. Peralatan dan alat ukur gelas laboratorium dikalibrasi kecuali alat gelas standar Grade A dan
disertai sertifikat
d. Tersedia pancuran air darurat (safety shower) dan pencuci mata darurat yang dapat dicapai
dalam waktu 10 detik atau berjarak paling jauh 30 meter dari lokasi kecelakaan.
62
5.6.1 Pengoperasian pH Meter
Prosedur Tetap Hal 1 dari 3
PENGOPERASIAN PH METER
No.
(MERK Y MODEL Z)
PT. ZHAE FARMA
Departemen Seksi Tanggal Berlaku
Pengawasan Mutu 4 April 2021
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti nomor
… … … …
Tanggal Tanggal Tanggal Tanggal
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengoperasian pH meter merk Y model Z yang benar.
2. Ruang Lingkup
Semua pH meter merk Y model Z yang digunakan di Pabrik.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pengawasan Mutu bertanggung jawab menyiapkan, memeriksa dan
menyetujui Protap
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu atau Supervisor Laboratorium bertanggung jawab
melatihkan protap ini pada Analis terkait
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis mengoperasikan pH meter
sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk mengoperasikan pH meter sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Verifikasi
Sebelum menggunakan pH meter, lakukan verifikasi dengan cara sebagai berikut:
1. Angkat elektroda.
2. Cuci hingga bersih dengan air murni bebas karbon dioksida.3. Atur suhu larutan dapar
pH 7,0 menjadi 25ºC.
63
PENGOPERASIAN PH METER
No.
(MERK Y MODEL Z)
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
3. Celupkan elektroda ke dalam larutan pH 7,0, kemudian

- putar tombol “Operate Lever” ke posisi “Use”;
- atur penunjuk meter dengan memutar tombol “Standardize Control” sampai
menunjuk ke angka 7; dan
-Angkat elektroda dan cuci hingga bersih dengan air murni yang bebas karbon
dioksida.
4. Celupkan elektroda ke dalam larutan dapar pH 4,0 atau pH 10,0 tergantung
pada rentang pH larutan uji (asam atau basa).
5. Ulangi tahap 4 beberapa kali hingga diperoleh pembacaan pH tiga kali
berturut-turut dalam batas ± 0,05 unit pH.
4.2 Pengukuran pH larutan uji

4.2.1 Atur suhu larutan uji menjadi 25ºC.
4.2.2 Celupkan elektroda ke dalam larutan uji, kemudian
- putar tombol “Operator Lever” ke posisi “Use”;
- goyangkan wadah larutan uji perlahan-lahan selama 2 menit sebelum
pembacaan. Pembacaan ini adalah pembacaan awal;
- tambahkan lagi larutan uji ke dalam wadah; dan
- goyangkan wadah selama 2 menit kemudian lakukan pembacaan.
3. Ulangi tahap 2 dengan menambahkan lagi larutan uji tiga sampai empat kali
lagi.
4. Pembacaan pH dianggap benar bila memenuhi dua persyaratan berikut :
- pembacaan angka pH dalam batas ± 0,05 unit pH; dan
- bila diamati selama 2 menit pembacaan tidak menyimpang lebih besar dari
0,02 unit pH.
5. Angkat elektroda, cuci hingga bersih elektroda dengan air murni bebas karbon
dioksida.
6. Celupkan elektroda dalam larutan yang sesuai (misalnya air suling bebas karbon
dioksida) untuk menyimpan elektroda segera sesudah pemakaian pH meter.
64
5.6.2 Pengoperasian Alat Kekerasan Tablet
PENGOPERASIAN ALAT KEKERASAN No.
TABLET (MERK SOTAX TABLET
PT. ZHAE FARMA
HARDNESS TESTER MULTITEST 50)
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengoperasian yang benar dari alat uji kekerasan tablet merk Sotax
Tablet Hardness Tester Multi Test 50 agar memberikan hasil uji yang tepat.
2. Ruang Lingkup
Alat uji kekerasan tablet merk Sotax Tablet Hardness Tester Multi Test 50 yang digunakan
di Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pengawasan Mutu bertanggung jawab menyusun, mengkaji
kembali secara berkala dan menyetujui.
3.2 Supervisor bertanggung jawab untuk melatihkan Protap dan memastikan bahwa
Petugas mengoperasikan alat uji kekerasan tablet sesuai Protap ini.
3.3 Analis / petugas yang ditugaskan bertanggung jawab untuk mengoperasikan
alat uji kekerasan tablet sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 4.1 Pengujian
1. Tempatkan alat pada permukaan yang datar, putar pengatur kedudukan
horizontal (“water pass”) hingga gelembung udara dalam kolom air tepat
berada di tengah.
2. Hubungkan steker alat dengan stop kontak.
3. Nyalakan alat dengan memindahkan tombol “power” dari posisi “0” ke posisi “1”
lampu hijau akan menyala.
4. Atur diameter alat pada 15 atau 30 mm sesuai dengan diameter tablet yang
akan diperiksa.
5. Letakkan tablet mendatar pada tempatnya.
6. Tekan tombol “Test”. Awalnya jarum penunjuk akan bergerak ke angka 0
secara otomatis, kemudian jaw akan bergerak hingga memecahkan tablet dan
jarum menunjukkan angka unit kekerasan dalam Strong Cobb Unit (SCU).
7. Ulangi tahap nomor 5 dan 6 menggunakan 5 sampai 10 tablet lagi, hitung nilai
rata-rata pembacaan kekerasan tablet.
4.2 Setelah pengujian
65
PENGOPERASIAN ALAT KEKERASAN No.
TABLET(SOTAX TABLET HARDNESS
PT. ZHAE FARMA
TESTER MULTITEST 50)

… … … …
…. …. …. ….
1. Matikan alat dengan mengembalikan tombol “Power” dari posisi “1” ke posisi “0”.
2. Bersihkan dan buang sisa pecahan tablet dengan kuas.
3. Tutup kembali alat dengan penutupnya agar alat tetap bersih.
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada dokumen hasil pengujian kekerasan tablet
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian kekerasan kepada Supervisor
untuk diperiksa dan disetujui.
6. Referensi
Manual alat uji kekerasan tablet merk Y model Z
7. Riwayat
Versi No Tanggal Alasan
8. Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu
Kopi : Kepala Bagian Pengawasan Mutu
66
5.7 Prosedur Tetap Kalibrasi Alat Laboratorium
Tujuan dari kalibrasi alat laboratorium adalah sebagai akurasi pengukuran atau ketidakpastian
pengukuran mempengaruhi validitas yang dilaporkan dan menetapkan ketertelusuran metrologi yang
dilaporkan hasil.
Jenis alat ukur yang memiliki efek pada validitas dari hasil yang dilaporkan, yaitu :
a. Peralatan pengukuran langsung dari besaran ukur (contoh timbangan untuk menunjukkan
perhitungan massa)
b. Peralatan perbaikan/koreksi pada nilai yang diukur (contoh perhitungan temperatur)
c. Peralatan untuk mendapatkan hasil perhitungan yang dihitung dari berbagai kuantitas
PROGRAM KALIBRASI Hal 1 dari 2
PERALATAN LABORATORIUM No.
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
1. Peralatan dan instrumen yang digunakan oleh Laboratorium Pengujian harus

dikalibrasi sesuai jadwal yang telah ditentukan.
2. Data hasil kalibrasi harus dicatat dalam Formulir Kalibrasi.
3. Gunakan Label Status Kalibrasi untuk peralatan / instrumen.
67
PROGRAM KALIBRASI Hal 2 dari 2
PERALATAN LABORATORIUM No.
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
4. Peralatan dan instrumen yang digunakan oleh Laboratorium Pengujian harus

dikalibrasi sesuai jadwal yang telah ditentukan.
5. Data hasil kalibrasi harus dicatat dalam Formulir Kalibrasi.
6. Gunakan Label Status Kalibrasi untuk peralatan / instrumen.
Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu, Kopi No. 1 : Kepala Bagian Pengawasan MutuNo. 2. :
Kepala Bagian Produksi, No. 3 : Kepala Bagian Teknik.
68
5.8 Prosedur Tetap Alat Keselamatan Kerja
5.8.1 Pancuran Air Darurat (Safety Shower)
69
70
5.8.2 Pembasuh Mata Darurat
71
5.9 Prosedur Tetap Pembuatan Baku Kerja
PEMBUATAN BAKU KERJA No.
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Untuk memberi petunjuk cara penyiapan Baku Kerja yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pembuatan Baku Kerja di Laboratorium Kimia Pengawasan Mutu.
3. Tanggung Jawab
1. Analis :
- Melakukan pengujian untuk pembuatan Baku Kerja dan membuat dokumen yang
benar.
- Melakukan penanganan dan penyimpanan baku pembanding dengan benar
sesuai spesifikasi masing-masing.
2. Supervisor Pengawasan Mutu
- Mengawasi pelaksanaan Protap ini yang dilakukan oleh Analis.
- Mengawasi pemakaian dan penanganan Baku Kerja.
- Membuat jadwal pembuatan dan pembakuan ulang Baku Kerja.
3. Kepala Bagian Pengawasan Mutu
- Memeriksa Protap ini.
- Memberi pelatihan Protap ini.
4. Kepala Bagian Pemastian Mutu
- Mengkaji dan menyetujui Protap ini.
- Memastikan protap ini dilatihkan dan dilaksanakan.
4. Prosedur
72
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
4.1 Pilih Bahan Awal dengan tanggal daluwarsa terpanjang dan kemurnian tinggi sesuai
spesifikasi.
4.2 Terbitkan permintaan Bahan Awal sesuai Protap Permintaan Bahan Awal No……..
4.3 Masukkan Bahan Awal ke dalam wadah yang sudah disediakan (lengkap dengan label)
sebanyak lebih kurang …. g, tutup kedap. Lakukan proses ini di Ruang Pengambilan
Sampel.
4.4 Lakukan pembakuan dari Bahan Awal tersebut dengan membandingkan terhadap baku
pembanding primer sesuai prosedur yang ditetapkan dalam monograf resmi.
4.4.1 Lakukan Uji Identitas Bahan Awal dengan metode antara lain:
spektrofotometri IM, spektrofotometri UV, KLT, KCKT atau Kromatografi Gas
(KG), Titik Lebur ; hasilnya harus sesuai dengan baku pembanding.
4.4.2 Lakukan Uji Kemurnian Bahan Awal antara lain:
- Kadar air atau susut pengeringan sesuai dengan Monografi (minimal 3 kali
dengan besarnya kandungan air).
Kriteria keberterimaan:
 Kadar air
a. Penetapan mikro (Coulometric auto titrator):
- Kadar air 200 – 500 ug/g : RSD < 5,0%
b. Penetapan semimikro (Karl Fischer):
- Kadar air < 500 ug/g : RSD tidak diperhitungkan
- Kadar air 500 – 1000 ug/g : RSD < 5,0%
- Kadar air 1000 - 2000 ug/g : RSD < 3,0%
- Kadar air 2000 - 5000 ug/g : RSD < 2,0%
- Kadar air 5000 - 50000 ug/g : RSD < 1,5%
73
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
 Susut pengeringan
a. Susut pengeringan < 0,1% : tidak ada ketentuan simpangan baku
b. Susut pengeringan 0,1 – 1,0% : simpangan baku < 0,1
c. Susut pengeringan > 1,0% : RSD < 2,0%
 Titik lebur, pada pengujian dibandingkan langsung dengan baku pembanding.
 Polarimetri, tidak perlu dilakukan penetapan baku pembandingnya, cukup
dibandingkan dengan data pustaka.
 KLT, KCKT atau KG
Bercak / puncak tambahan pada KLT, KCKT atau KG, bila ada, harus memenuhi
persyaratan yang ditetapkan dalam monograf.
4.3 Bila telah memenuhi persyaratan kemurnian, lakukan uji kuantitatif secara titrasi
spektrofotometri UV, KCKT, atau sesuai dengan monografi terkait, masing-masing
dengan 6 kali penetapan dengan RSD tidak lebih dari 2 %.
4.4 Kadar Air atau Susut Pengeringan dan Kadar Baku Kerja selanjutnya dicantumkan
pada label wadah Baku Kerja yang akan digunakan untuk penetapan kadar, standar
internal, atau uji disolusi. Atau dicantumkan dalam Sertifikat Analisis sehingga dapat
dilihat informasi lain yang lebih lengkap.
4.5 Catat hasil pembakuan dalam Buku Log Pencatatan Baku Kerja (atau dapat juga
dicantumkan pada Laporan Analisis Baku Kerja tsb.)
 Nama Baku Kerja
 Nomor bets
 Nomor kode / nomor kontrol
 Nomor wadah (bila wadah lebih dari 1)
 Kadar / potensi
 Identitas baku pembanding primer yang dipakai (Nomor Lot)
74
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
 Kadar Air / Susut Pengeringan

 Tanggal pembuatan
 Tanggal pembakuan ulang
 Kondisi penyimpanan
 Pemakaian khusus (misalnya: identifikasi atau uji kuantitatif)
4.6 Cantumkan informasi berikut pada label (lihat Lampiran):

 Nama Baku Kerja
 Nomor kode / nomor kontrol
 Nomor wadah (bila wadah lebih dari 1)
 Tanggal pembuatan
 Kadar / potensi
5. Lampiran
Spesimen Label*
6. Riwayat
7. Distribusi
75
5.10 Protap Pengambilan Sampel Bahan Awal
Prosedur Tetap Halaman 1 dari 10
No :
PENGAMBILAN SAMPEL BAHAN AWAL
Tanggal Berlaku
PT. ZHAE FARMA
Departemen Seksi 4 April 2021
Pengawasan Mutu
Disusun Oleh : Diperiksa Oleh : Disetujui Oleh: Mengganti No:
Tanggal : Tanggal Tanggal Tanggal :
1. Tujuan
Memberi petunjuk tentang cara pengambilan sampel bahan awal di Ruang Pengambilan Sampel
Bahan Awal termasuk penanganan sampel yang benar supaya terhindar dari pencemaran oleh
mikroba dan pencemaran silang.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengambilan sampel dari bahan awal yang baru diterima dari
pemasok.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pengawasan Mutu
 Menyiapkan, memeriksa dan melatihkan Protap ini.
 Memastikan Protap ini dilaksanakan Analis Pengawasan Mutu.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu
 Mengkaji dan menyetujui Protap ini.
 Memastikan Protap ini dilatihkan kepada Analis Pengawasan Mutu
3.3 Supervisor Pengawasan Mutu
 Bertanggung jawab bahwa pengambilan bahan awal dilaksanakan sesuai dengan
Protap
 Melaporkan penyimpangan yang ditemukan oleh Analis kepada Kepala Bagian
 Pengawasan Mutu sesuai Protap Penanganan Penyimpangan No...........
3.4 Analis Pengawasan Mutu
76
No :
Tanggal Berlaku
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi 4 April 2021
Pengawasan Mutu

 Bertugas mengambil sampel bahan awal sesuai Protap ini.
 Mencatat semua pengambilan sampel di Buku Log Sampel.
 Melakukan kombinasi sampel menurut pola n dan pola p terlampir (Lampiran 1:Daftar
Bahan Awal dengan Pola Pengambilan Sampel Pola n dan Lampiran 2: Daftar Bahan Awal
dengan Pola Pengambilan Sampel : Pola p).
 Melakukan analisis terhadap sampel.
 Melapor kepada Supervisor Pengawasan Mutu apabila menemukan penyimpangan saat
pengambilan sampel sesuai Protap Penanganan Penyimpangan No..........
4. Alat dan Bahan
4.1 Alat Pengambil Sampel
Alat yang dipakai untuk pengambilan sampel harus alat yang terpisah dari alat-alat
laboratorium lain dan telah dibersihkan sesuai Protap Pembersihan Alat-alat Pengambil
Sampel No.............
4.1.1 Pipet Stainless Steel:
Untuk mengambil sampel bahan awal cair dalam botol (kemasan kecil sampai
dengan 5 liter)
4.1.2 Liquid sampler :
Untuk mengambil sampel bahan awal cair dalam drum.
4.1.3 Thief-Sampler / Three zones powder sampler:
Untuk mengambil sampel bahan awal serbuk dalam drum dan kantong besar.
4.1.4 Sendok pengambil sampel:
Untuk mengambil sampel bahan awal serbuk dalam kemasan kecil.
4.1.5 Sendok besar pengambil sampel:
Untuk mengambil bahan awal setengah padat.
4.1.6 Pompa penyedot sampel:
Untuk mengaduk dan mengambil sampel pelarut organik dalam drum.
4.1.7 Batang pengaduk baja tahan karat.
77
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
4.1.8 Mixer
4.2 Alat Pelindung
4.2.1 Masker
4.2.2 Sarung tangan
4.3 Wadah Sampel
4.3.1 Kantong plastik sampel ukuran …. (untuk sampel padat dan setengah padat)
4.3.2 Botol … ml (untuk sampel cair)
4.3.3 Labu Erlenmeyer yang bersih dan kering digunakan untuk :
 sampel bahan cair
 pemeriksaan hitung mikroba, gunakan botol yang telah disterilkan
dengan cara mulut botol ditutup dengan alu-foil dan disterilkan pada 180°C
selama 90 menit. Bila botol yang digunakan memakai tutup dari plastik :
Setelahdicuci dan dibersihkan kemudian gosok dengan etanol 70% dan
biarkan kering di tempat yang bersih
4.3.4 Kantong plastik.

Digunakan untuk sampel bahan awal padat pemeriksaan kimiawi dan hitung
mikroba.
4.3.5 Beker glas atau botol mulut lebar

Digunakan untuk sampel bahan setengah padat seperti vaselinum, lanolinum,
glukosa
78
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
5. Prosedur
5.1 Persiapan Pengambilan Sampel
 Lakukan persiapan sesuai Jadwal Pengambilan Sampel.
 Peroleh sertifikat analisis dan Daftar Periksa Penerimaan Bahan Awal dari Petugas
Gudang.
 Siapkan dan isi Daftar Periksa Pengambilan Sampel Bahan Awal (Lampiran 3: Daftar
Periksa Pengambilan Sampel Bahan Awal).
 Periksa label “KARANTINA” warna kuning yang telah ditempel oleh Petugas Gudang
pada setiap wadah yang mencantumkan nama bahan dan nomor lot / betsnya.
 Siapkan label wadah sampel sebanyak jumlah wadah bahan awal yang akan dibuka
untuk diambil sampelnya.
 Isi label wadah "SAMPEL" (Lampiran 4: Penandaan Wadah Sampel) sebanyak jumlah
wadah bahan awal yang akan dibuka untuk diambil sampelnya.
 Rekatkan tiap label pada wadah sampel yang sudah disiapkan.
 Ikutilah Protap Pemakaian Ruang Pengambilan Sampel Bahan Awal dan Bahan
Pengemas, No. ……………………….
 Kenakan masker, sarung tangan karet dan pakaian pelindung, pada saat mengambil
sampel.
 Cuci tangan dengan air & sabun serta disinfektan
5.2 Pola Pengambilan dan Penanganan Sampel
5.2.1 Untuk bahan awal yang tertera pada Lampiran 1 Daftar Bahan Awal dengan Pola
Pengambilan Sampel : n,
buka sejumlah:
n = 1+ √ N wadah
di mana:
79
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi 4 April 2021
Pengawasan Mutu
n = jumlah wadah yang dibuka

N = jumlah wadah yang diterima
5.2.1.1 Masukkan sampel dari tiap wadah bahan awal ke dalam masing-masing
wadahsampel yang telah disiapkan dan bawa ke Laboratorium.
5.2.1.2 Lakukan uji pemerian dan identifikasi pada tiap sampel.
5.2.1.3 Bila hasil memenuhi persyaratan kombinasikan sampel menjadi 1
sampeluntuk analisis selanjutnya sesuai Metode Analisis bahan terkait.
5.2.2 Untuk bahan awal yang tertera pada Lampiran 2 Daftar Bahan Awal dengan Pola
Pengambilan Sampel : p
5.2.2.1 Ambil sampel dari semua wadah.
5.2.2.3 Masukkan sampel dalam wadah terpisah dan segera bawa ke laboratorium.
5.2.2.3 Lakukan uji pemerian dan identifikasi terhadap semua wadah sampel.
5.2.3 Bila memenuhi persyaratan maka kombinasikan menjadi : p = 0.4 √ N
di mana:
N = jumlah wadah yang diterima / diambil sampel
p = jumlah sampel yang didapat dengan mengkombinasikan sampel (lakukan
pembulatan keatas).
Lakukan analisis terhadap p sampel sesuai dengan metode analisis bahan awal terkait.
5.2.4 Untuk bahan-bahan awal yang tidak tertera pada Lampiran 1 maupun Lampiran2:
5.2.4.1 Ambil sampel dari semua wadah.
5.2.4.2 Masukkan sampel ke dalam wadah terpisah dan bawa ke Laboratorium.
5.2.4.3 Lakukan uji pemerian dan identifikasi terhadap semua wadah sampel.
5.2.4.4 Bila memenuhi persyaratan maka pilih secara acak sejumlah : r = 1.5 √ N
wadah
di mana:
N = jumlah wadah yang diterima
5.2.4.5 Lakukan analisis terhadap r sampel sesuai dengan metode analisis bahan awal
terkait.
Angka n, p atau r untuk N unit yang diambil sampel
80
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
Contoh : Bila diterima 25 wadah bahan awal maka untuk

3.1 = Pola n : ambil sampel dari 6 wadah, lakukan uji identifikasi dari tiap wadah
sampel; bila identitas sesuai, campur menjadi 1 sampel dan lakukan uji
selanjutnya.
3.2 = Pola p : ambil sampel dari semua wadah, lakukan uji identifikasi; bila identitas
sesuai maka campur menjadi 2 sampel dan lakukan uji selanjutnya.
3.3 = Pola r : ambil sampel dari semua wadah dan lakukan uji identifikasi; bila
identitas sesuai ambil secara acak 8 sampel dan lakukan uji selanjutnya.
5.3 Urutan Pengambilan Sampel
Untuk mencegah terjadinya kontaminasi silang, maka urutan pengambilan sampel bahan
padat disusun sebagai berikut :
5.3.1 Zat cair
5.3.1.1 Tak berwarnam tak berbau, encer.
5.3.1.2 Berwarna lemah, sedikit berbau.
5.3.1.3 Zat cair kental, berwarna.
5.3.2 Zat setengah padat (Semisolid)
5.3.2.1 Berwarna putih.
5.3.2.2 Berwarna lemah.
5.3.2.3 Berwarna tua.
81
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
5.3.1 Serbuk putih, tak berbau, bentuk kristal.

5.3.1.1 Serbuk putih berbau lemah, bentuk Kristal
5.3.1.2 Serbuk putih, berbau kuat.
5.3.1.3 Serbuk putih, partikel halus / lengket.
5.3.1.4 Serbuk berwarna, tak lengket.
5.3.1.5 Serbuk berwarna, lengket.
5.3.2 Bahan aktif obat
5.4 Pengambilan Sampel
 Jumlah pengambilan sampel bahan awal harus mencukupi untuk semua pemeriksaan
yang diperlukan, misal untuk uji kimia dan mikrobiologi (Lampiran 6: Jumlah Sampel
Bahan Awal).
 Untuk bahan awal yang tidak perlu dilakukan pengambilan sampel (misal bahan awal
steril, bahan higroskopis) analisis dilakukan pada sampel yang telah tersedia di luar
kemasan.
5.4.1 Zat padat / Serbuk Dalam
5.4.1.1 Drum
5.4.1.1.1 Bersihkan bagian penutup dan leher drum dengan kain lap pembersih.
5.4.1.1.2 Buka ring penutupnya, dan letakkan terbalik di tempat yang bersih.
82
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
5.4.1.1.3 Perhatikan kemasan bagian dalamnya / kantong plastic terhadap

kemungkinan kerusakan misal segel terbuka, "inner bag" bocor. Bila
kantong plastik rusak atau bocor, segera beritahu Petugas Gudanguntuk
memindahkan isi ke dalam kantong plastik lain menurut Protap Penanganan
Wadah Bocor, No. Lakukan pengambilan sampel pada saat dipindahkan ke
kantong plastik yang lain.
5.4.1.1.4 Penanganan Wadah Bocor, No. Lakukan pengambilan sampel padasaat
dipindahkan ke kantong plastik yang lain.
5.4.1.1.5 Bila tidak ada kerusakan pada kantong plastik,, buka segelnya dan perhatika
keadaan serbuk seperti bau, warna, pengotoran, bentuk kristal,
penggumpalan yang disebabkan karena basah.
5.4.1.1.6 Bila ditemukan hal seperti tersebut di atas segera tutup kembali dan catat
dalam Catatan Pengambilan Sampel.
5.4.1.1.7 Beri penandaan “DITOLAK” pada drum/wadah tersebut.
5.4.1.1.8 Ambil sampel dalam posisi diagonal.
5.4.1.1.9 Masukkan sampel ke dalam wadah yang telah disediakan.
5.4.1.1.10 Tutup wadah sampel rapat-rapat.
5.4.1.1.11 Tutup kembali wadah bahan awal rapat-rapat agar tidak tercemar pada
penyimpanan.
5.4.1.1.12 Isi keterangan pada label wadah sampel.
5.4.1.1.13 Untuk wadah yang telah dibuka dan telah diambil sampelnya, tempel label
“SAMPEL TELAH DIAMBIL” pada label “KARANTINA” Nomor wadah
pada wadah sampel harus sama dengan yang tertera pada label
KARANTINA
5.4.1.1.14 Ulangi langkah di atas untuk drum/wadah yang lain, setiap kali
pengambilan sampel hanya diperbolehkan untuk membuka satu
drum/wadah.
5.4.1.2 Kantong/Karung
5.4.1.2.1 Pastikan bahwa bagian luar wadah bahan awal telah bersih.
5.4.1.2.2 Bersihkan bagian yang akan dibuka dengan kain lap.
5.4.1.2.3 Untuk kantong plastik atau kertas yang mempunyai segel atau jahitan
dibuka dahulu.
83
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
5.4.1.2.4 Lakukan langkah-langkah seperti pada Butir 5.4.1.1.
5.4.2 Bahan cair
5.4.2.1 Bersihkan bagian penutup wadah bahan dengan kain lap basah kemudian
keringkan.
5.4.2.2 Bahan yang disimpan di dalam :
 wadah gelas / aluminium: aduk dengan cara menggoyangkan beberapa
kali.
 drum 50 - 200 L : sirkulasikan dengan menggunakan pompa penyedot.
5.4.2.3 Ambil sampel dengan alat pengambil sampel liquid sampler (bila volume > ....
liter) atau pipet (bila volume < liter). Usahakan agar alat pengambil sampel
masuk sedalam mungkin pada wadahnya, tangan tidak boleh menyentuh
bahan. Bila menggunakan pipet hati-hati agar tidak pecah / patah
5.4.2.4 Masukkan sampel ke dalam botol / labu Erlenmeyer yang sudah disediakan,
dan tutup rapat-rapat.
5.4.2.5 Tutup kembali drum / botol bahan tersebut.
5.4.2.6 Tulis pada label sampel: nama bahan, nomor kontrol, nomor wadah, tanggal
dan paraf petugas.
5.4.2.7 Untuk wadah yang telah dibuka, berikan tanda dengan mengisi label sampel
yang berisi no wadah, paraf petugas pengambil sampel, tanggal pengambilan
sampel dan menempelkan label sampel tsb pada label "KARANTINA”.
5.4.2.8 Ulangi langkah di atas untuk drum / wadah yang lain, setiap kali
pengambilan sampel hanya diperbolehkan untuk membuka satu drum / botol.
5.4.3 Zat setengah padat (semisolid)
Lakukan pengambilan sampel seperti pada Butri 5.4.1.1
5.5 Pada saat pengambilan sampel,bahan awal yang diperbolehkan berada dalam Ruang
Pengambilan Sampel hanya satu jenis bahan awal dari satu no. Lot bahan.
5.6 Penyerahan Dokumen dan Sampel
5.6.1 Serahkan Catatan Pengambilan Sampel kepada Supervisor Pengawasan
Mutu untuk dikaji dan diberikan paraf persetujuannya.
5.6.2 Serahkan sampel bahan untuk pemeriksaan kimia dan mikrobiologi
kepada Supervisor Pengawasan Mutu beserta dokumennya (Sertifikat
Analisis dan Daftar Periksa Penerimaan Bahan Awal).
6. Lampiran :
Lampiran 1: Daftar Bahan Awal Dengan Pola Pengambilan Sampel “n”
84
No :
Tanggal Berlaku:
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
Lampiran 2: Daftar Bahan Awal Dengan Pola Pengambilan Sampel “p”
Lampiran 3: Daftar Periksa Pengambilan Sampel Bahan Awal
7. Rujukan:
--------------
8. Riwayat :
85
5.11 Pola Pengambilan Sampel Bahan Kemas
5.11.1 Pendahuluan
Pola pengambilan Sampel menetapkan jumlah unit Sampel (yakni banyaknya Sampel atau kumpulan
Sampel) produk dari tiap lot atau bets yang akan diinspeksi atau diperiksa, dan kriteria penentuan
diluluskan atau ditolaknya lot atau bets tersebut berdasarkan batas numerik pelulusan atau penolakan.
5.11.2 Tingkat Inspeksi
Tingkat inspeksi menentukan hubungan antara jumlah unit sampel dengan ukuran lot atau bets. Tingkat
inspeksi yang diberlakukan terhadap tiap kebutuhan ditetapkan oleh Bagian Pengawasan Mutu, yaitu
Inspeksi Tingkat I, Tingkat II atau Tingkat III. Kecuali ditetapkan secara khusus, yang biasa
diberlakukan adalah Inspeksi Tingkat II. Inspeksi Tingkat I berlaku untuk kasus di mana pemeriksaan
dapat dilonggarkan sedangkan Inspeksi Tingkat III berlaku untuk kasus di mana pemeriksaan perlu
diperketat.
5.11.3 Kode Pengambilan Sampel
Kesalahan Batas Penerimaan Kualitas

Kritikal 0,000
Mayor 0,10
Minor 1,5
Kosmetik 6,5
Tabel V.1 Kode Pengambilan Sampel
Jumlah unit sampel yang akan diambil ditetapkan dengan pemberian kode huruf. Tabel V.1 digunakan
untuk mendapatkan kode huruf terhadap ukuran lot atau bets tertentu pada tingkat inspeksi yang
ditetapkan.
5.11.4 Inspeksi Persentase Yang Cacat
Untuk menentukan suatu lot atau bets dapat diterima berdasarkan inspeksi persentase yang cacat,
gunakan pola pengambilan sampel yang berlaku untuk pengambilan sampel tunggal.
* Referensi : ISO 2859 , ANSI/ASQCZ
5.11.5 Pola Pengambilan Sampel
Jumlah unit sampel yang diperiksa sesuai dengan jumlah yang ditetapkan dalam pola pengambilan
sampel. Apabila jumlah unit yang ditemukan cacat sama atau kurang dari angka numerik pelulusan
maka lot atau bets bersangkutan diluluskan. Apabila jumlah unit yang ditemukan cacat sama atau lebih
dari angka numeric penolakan maka lot atau bets bersangkutan ditolak.
Cacat per 100 unit
Untuk menentukan suatu lot atau bets dapat diterima berdasarkan jumlah yang cacat dalam seratus
unit, maka prosedur inspeksi persentase cacat hendaklah digunakan, kecuali kata “cacat” diganti
dengan kata “kerusakan”.
86
5.12 Pengujian Bahan Awal
Penerimaan bahan awal dilakukan pengecekan kesesuaian antara surat pesanan dengan fraktur.
Jika telah sesuai, bahan awal disimpan di gudang dengan diberi label “karantina”. Pada masa
karantina ini, pengujian bahan awal dilakukan oleh Bagian Pengawasan Mutu yang dihubungi oleh
Kepala Gudang. Bahan awal dilakukan pengujian sesuai spesifikasi yang telah ditetapkan. Semua
proses dan hasil dicatat pada dokumen. Hasil dari pengujian bahan awal, yaitu bahan awal dapat
digunakan pada proses produksi (accepted) atau tidak bisa digunakan (rejected).
Pada produk obat Metformin Sustained Release, bahan obat yang akan dilakukan identifikasi
adalah Metformin HCl, Eudragit RSPO, Gum copal, Gum damar, dan microcrystalline cellulose
(MCC). Uji yang dilakukan adalah uji organoleptis. Uji ini dilakukan untuk menyesuaikan bahan sesuai
dengan spesifikasi standar. Selain itu, uji yang dilakukan adalah uji identifikasi menggunakan FTIR.
Uji ini dilakukan untuk menyesuaikan spektra sampel bahan dengan spektra standar. Berikut spektra
standar tiap bahan dari produk :
Metformin HCl (bahan aktif)
Eudragit RSPO (FTIR simbol “C”)
87
Gum Copal
Gum Damar
MCC (Microcrystalline cellulose)
88
5.12.1 Uji Identifikasi Bahan Aktif
PROSEDUR TETAP Hal 1 dari 2
UJI IDENTIFIKASI BAHAN AKTIF No.
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi Tanggal Berlaku
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian identifikasi bahan aktif yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian identifikasi bahan aktif menggunakan FTIR di Ruang
Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
menyetujui Protap.
Melatihkan Protap ini pada Analis terkait.
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji identifikasi
bahan aktif sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji identifikasi bahan aktif sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Pembuatan Pellet KBR
4.1.1 Campuran sampel padat dengan serbuk KBr (5 – 10 % sampel serbuk KBr).
4.1.2 Campuran yang sudah homogen kemudian dibuat pellet KBr(pil KBr) dengan alat
MINI HAND PRESS.
4.1.3 Setelah terbentuk pil KBr siap untuk dianalisis
89
UJI IDENTIFIKASI BAHAN AKTIF No.
… … … …
…. …. …. ….
4.2 Pengecekan dengan FTIR

4.2.1 Menyalakan alat FTIR
4.2.2 Membuka tempat uji pellet KBR pada alat FTIR
4.2.3 Meletakkan pellet KBR pada tempat pellet KBR
4.2.4 Menutup kembali tempat uji pellet KBR pada FTIR
4.2.5 Menjalankan FTIR
4.3 Membandingkan profil spektra sampel dengan profil spektra baku dari PBFI
4.4 Usai uji
4.4.1 Membuka tempat uji pellet KBR pada FTIR
4.4.2 Mengambil pellet KBR yang sudah diuji
4.4.3 Membersihkan tempat uji pellet KBR pada FTIR dari sisa serbuk sampel
4.4.4 Menutup tempat uji pellet KBR pada FTIR
5 Persyaratan uji
5.2 Spektrum serapan inframerah zat yang telah didispersikan dalam kalium bromida P,
menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada
Metformin Hidroklorida BPFI.
5.3 Menambahkan perak nitrat LP ke dalam larutan klorida: terbentuk endapan putih seperti dadih
yang tidak larut dalam asam nitrat P, tetapi larut dalam amonium hidroksida 6 N sedikit berlebih.
6 Pelaporan
6.2 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian identifikasi bahan aktif
6.3 Tunjukkan catatan hasil pengujian identifikasi bahan aktif kepada Supervisor untuk
diperiksa dan disetujui.
7 Referensi
Farmakope Indonesia Edisi VI
8 Distribusi
90
5.12.2 Pengujian Kadar bahan Aktif
PENGUJIAN KADAR BAHAN AKTIF No :
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi
Tanggal Berlaku:
1. Tujuan
Memberi petunjuk tentang cara pengujian kadar bahan aktif dalam bahan awal di Ruang
Pengujian Sampel Bahan Awal .
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian sampel dari bahan aktif yang baru diterima dari pemasok.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pengawasan Mutu
Menyiapkan, memeriksa dan melatihkan Protap ini.
Memastikan Protap ini dilaksanakan Analis Pengawasan Mutu.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu
Mengkaji dan menyetujui Protap ini.
Memastikan Protap ini dilatihkan kepada Analis Pengawasan Mutu.
3.3 Supervisor Pengawasan Mutu
Bertanggung jawab bahwa pengujian bahan awal dilaksanakan sesuai dengan Protap
Melaporkan penyimpangan yang ditemukan oleh Analis kepada Kepala Bagian
Pengawasan Mutu sesuai Protap Penanganan Penyimpangan No...........
3.4 Analis Pengawasan Mutu
Bertugas menguji sampel bahan awal sesuai Protap ini.
Mencatat semua hasil pengujian sampel bahan awal di Buku Log Sampel.
Melakukan analisis terhadap sampel.
Melapor kepada Supervisor Pengawasan Mutu apabila menemukan penyimpangan saat
pengambilan sampel sesuai Protap Penanganan Penyimpangan No..........
91
PENGUJIAN KADAR BAHAN AKTIF No :

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021

4. Prosedur Kerja
1. Menimbang secara saksama lebih kurang 60 mg zat, larutkan dalam 4 mL asam format
anhidrat. Tambahkan 50 mL asetat anhidrat.
2. Titrasi dengan asam perklorat 0,1 N LV, tetapkan titik akhir secara potensiometrik.
Lakukan penetapan blangko. Tiap mL asam perklorat 0,1 N setara dengan 8,281 mg
C4H11N5.HCl
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian keseragaman bobot
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian kekerasan kepada Supervisor untuk diperiksa dan
disetujui.
6. Referensi
7. Distribusi
92
5.12.3 Pengujian Kemurnian Bahan Aktif
UJI KEMURNIAN BAHAN AKTIF No.
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi:
Tanggal Berlaku
Pengawan Mutu
4 April 2021
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian kemurnian bahan aktif yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian kemurnian bahan aktif menggunakan alat HPLC Merek
… di Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
menyetujui Protap.
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji kemurnian bahan
aktif sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji kemurnian bahan aktif sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Membuat fase gerak dengan menyiapkan larutan dalam air, yang mengandung17 g dari
amonium fosfat basa (amonium dihidrogen fosfat) per L, tambahkan asam fosfat mono
sampai didapat pH 3,0 dan homogenkan
4.2 Membuat larutan baku dengan menyiapkan larutan dari 1-sianoguanidin dalam air yang
telah diketahui konsentrasinya 0,2 mg per mL. Pipet 1 mL larutan ke dalam labu tentukur
200-mL, encerkan dengan fase gerak sampai tanda.
4.3 Membuat larutan uji dengan menimbang saksama lebih kurang 500 mg zat, masukkan ke
dalam labu ukur 100 mL, larutkan dan encerkan dengan fase gerak.
93
UJI KEMURNIAN BAHAN AKTIF No.
PT. ZHAE FARMA Departemen Seksi:
Tanggal Berlaku
Pengawan Mutu
4 April 2021
… … … …
…. …. …. ….
4.4 Enceran larutan uji dengan pipet 1 mL Larutan uji ke dalam labu ukur 10-mL, encerkan
dengan fase gerak sampai tanda, dan homogenkan. Pipet 1.0 mL larutan tersebut dalam
labu tukur 100-mL, encerkan dengan fase gerak sampai tanda, dan homogenkan.
4.5 Membuat larutan resolusi dengan menyiapkan larutan dalam air yang mengandung 0.25
mg metformin hidroklorida 0.1 mg melamin per mL. Pipet 1.0 mL larutan tersebut ke
dalam labu ukur 50 mL, encerkan dengan fase gerak dan homogenkan.
4.6 Menyiapkan system Kromatografi Cair Kinerja Tinggi dengan detektor 218 dan kolom 4,6
mm x 25 cm berisi bahan pengisi L9. Laju alir 1 mL sampai 1,7 mL per menit. Rekam respon
puncak. Resolusi, R, antara melamin dan metformin tidak lebih dari 10.
4.7 Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) larutan baku dan
larutan uji, ke dalam kromatograf dan rekam kromatogram selama dua kali waktu
retensi metformin dan ukur respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran
dalam zat yang digunakan dengan rumus:
4.8 Hitung persentase cemaran dalam zat dengan rumus:
4.9 Keberterimaan yaitu senyawa sejenis A metformin hidroklorida tidak lebih dari 0,1% dan
total cemaran tidak lebih dari 0.5%.
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian kemurnian bahan aktif
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengujian kemurnian bahan aktif kepada Supervisor untuk
diperiksa dan disetujui.
6. Referensi
7. Distribusi
94
5.12.4 Pengujian Bahan Kemas
PROSEDUR TETAP PENGUJIAN Hal 1 dari 2
KEBOCORAN KEMASAN
No.
PRIMER
PT. ZHAE FARMA
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian kebocoran kemasan primer yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian kerapuhan tablet menggunakan alat Vacuum Testing di
Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
menyetujui Protap.
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji kebocoran
kemasan primer sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji kebocoran kemasan primer sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Pengujian dilakukan pada awal, tengah, dan akhir stripping.
4.2 Dua strip diambil pada setiap titik sebagai sampel
4.3 Masukkan sampel ke dalam deksikator (vacuum testing) dan divakum selama 5 menit.
4.4 Serbuk dikeluarkan dari strip untuk mengetahui terjadi kebocoran atau tidak. Cek
kebocoran secara visual dan dengan diberi zat warna metilen blue.
95
PROSEDUR TETAP PENGUJIAN Hal 2 dari 2
KEBOCORAN KEMASAN
No.
PRIMER
PT. ZHAE FARMA

… … … …
…. …. …. ….
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian kebocoran kemasan primer
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian kebocoran kemasan primer kepada Supervisor
untukdiperiksa dan disetujui.
6. Distribusi
96
5.13 Prosedur Pengambilan Sampel Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi
PENGAMBILAN SAMPEL PRODUK No.
ANTARA, PRODUK RUAHAN, DAN
PT. ZHAE FARMA PRODUK JADI
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Memberi petunjuk cara pengambilan sampel produk antara, produk ruahan dan produk
jadi.
2. Ruang Lingkup
Protap ini mencakup pengambilan sampel selama proses pengolahan dan pengemasan di
Ruang Pengolahan dan di Ruang Pengemasan.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji ulang dan
menyetujui Protap ini.
3.2 Kepala Bagian Pengawasan Mutu dan Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab
memastikan Protap ini dilatihkan dan dilaksanakan dengna benar oleh personil
Produksi dan Inspektur Pengawasan Mutu.
3.3 Inspektur Pengawasan Mutu bertanggung jawab melakukan pengambilan sampel.
4. Alat dan Bahan
4.1 Alat
4.1.1 Liquid Sampler Stainless Steel
4.1.2 Sendok Stainless Steel
4.1.3 Thief-Samoler Stainless Steel
4.1.4 Kantong plastik ukuran .................
4.1.5 Botol berwarna coklat ukuran 100 ml disertai tutup
4.1.6 Masker merek................. tipe.............
4.1.6 Sarung tangan merek........... tipe...........
4.2 Bahan
5. Prosedur
5.1 Ketentuan Umum
5.1.1 Gunakan masker (4.1.6), sarung tangan (4.1.7).
5.1.2 Semprotkan etanol 70% (4.2) ke sarung tangan sebelum melakukan
pengambilan sampel.
5.1.3 Pastikan peralatan yang digunakan untuk pengambilan sampel dalam keadaan
bersih.
5.1.4 Pastikan botol dan tutup yang digunakan untuk pengambilan sampel uji
mikrobiologi telah disterilkan pada suhu ..... oC
97
PRODUK JADI
… … … …
…. …. …. ….
5.1.5 Jumlah pengambilan sampel merujuk pada Lampiran 1, Jumlah Sampel yang
Diambil Selama Proses Pengolahan dan Pengemasan.
5.2 Pengambilan Sampel Produk Antara dan Produk Ruahan
5.2.1 Sediaan Padat :
5.2.1.1 Granul
 Setelah selesai proses pencampuran, ambil sampel dengan
menggunakan Sendok Stainless Steel (4.1.2)
 Tempelkan label pada wadah sampel sesuai Protap Penandaan No
....................
5.2.1.2 Tablet dan Kapsul
 Lakukan pengambilan sampel pada bagian awal, tengah dan akhir
proses pencetakan tablet atau pengisian kapsul, menggunakan Sendok
Stainless Steel (4.1.2).
 Tempelkan label pada wadah sampel sesuai Protap Penandaan
No…………..
5.2.1.3 Tablet Salut
 Lakukan pengambilan sampel pada akhir proses penyalutan,
menggunakan Sendok Stainless Steel (4.1.2).
 Tempelkan label pada wadah sampel sesuai Protap Penandaan No........
5.2.1.4 Memasukkan sampel Produk Antar dan / atau Produk Ruahan ke dalam
Botol atau wadah plastik. Apabila produk atau bahan bersifat higroskopis
masukkan satu kantong silica gel berisi 5g.
5.2.2 Pengambilan Sampel Sediaan Cair:
5.2.2.1 setelah proses pencampuran selesai, lakukan pengambilan sampel
menggunakan Liquid Sampler Stainless Steel (4.1.1).
5.2.2.2 selama proses pengisian, lakukan pengambilan sampel pada awal, tengah
dan akhir proses pengisian.
5.2.2.3Tempelkan label pada wadah sampel sesuai Protap Penandaan No.........
5.2.3 Pengambilan SampelSediaan Semisolid
5.2.3.1 setelah proses pencampuran selesai, lakukan pengambilan sampel
menggunakan Sendok Stainless Steel (4.1.2)
5.2.3.2 selama proses pengisian, lakukan pengambilan sampel pada awal tengah
dan akhir.
5.2.3.3 Tempelkan label pada wadah sampel sesuai Protap Penandaan No.........
5.2.3.4 Catat jumlah sampel yang diambil pada dokumen catatan bets dan buku
log sampel tertinggal
98
PRODUK JADI
PT. ZHAE FARMA

… … … …
…. …. …. ….
5.3 Pengambilan Sampel Produk Jadi

5.3.1 Beri penandaan “SAMPEL PERTINGGAL”.
5.3.2 Catat jumlah sampel yang diambil pada dokumen catatan bets dan buku log
sampel pertinggal.
6. Lampiran :
Lampiran 1: Jumlah Sampel Yang Diambil Selama Proses Pengolahan dan Pengemasan.
7. Rujukan:
8. Riwayat
1 xxxx 31 Januari 2018 Baru
9. Distribusi:
Kopi No. 1: Kepala Bagian Pengawasan Mutu
No. 2: Kepala Bagian Produksi
No. 3: Analis Pengawasan Mutu
99
5.14 End Process Control (EPC)
5.14.1 Prosedur Tetap Uji Disintegrasi

PENGUJIAN DISINTEGRASI TABLET No.

… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian disintegrasi tablet yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian disintegrasi tablet menggunakan alat disintegrasi tablet
merk Erweka Disintegrator, Tabung gelas panjang 80-100 mm, diameter dalam ± 28 mm,
diameter luar 20-31 mm, ujung bawah dilengkapi kasa kawat tahan karat, lubang sesuai
dengan pengayak no 4, bentuk keranjang di Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pengawasan Mutu bertanggung jawab menyiapkan, memeriksa
dan menyetujui Protap.
melatihkan Protap ini pada Analis terkait.
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji disintegrasi
tablet sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji disintegrasi tablet sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Pengujian
4.1.1 Masukkan 1 tablet pada masing-masing 6 tabung dari keranjang.
4.1.2 Masukkan 1 cakram pada tiap tabung
4.1.3 Jalankan alat, gunakan air bersuhu 370± 20C sebagai media, kecuali
dinyatakan lain menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi.
4.1.4 Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, angkat
keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna.
100
5.14.2 Prosedur Tetap Uji Kerapuhan Tablet

PENGUJIAN KERAPUHAN TABLET No.
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
4 April 2021
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian kerapuhan tablet yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian kerapuhan tablet menggunakan alat Friability Tester
merk …. di Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji kerapuhan tablet
sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji kerapuhan tablet sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Membersihkan 10 tablet dengan kuas secara hati-hati
4.2 Menimbang tablet yang telah dibersihkan tersebut (WA)
4.3 Sebelum memasang alat, bersihkan terlebih dahulu dengan kuas
4.4 Seluruh tablet dimasukkan ke dalam alat uji, lalu ditutup.
4.5 Alat diputar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit.
4.6 Tablet lalu dikeluarkan, dibersihkan dengan kuas, lalu ditimbang (WB)
4.7 Adanya pengurangan berat menunjukkan nilai kerapuhan tablet yang
dinyatakan dalam prosen. Dilakukan tiga kali replikasi
pemeriksaan kerapuhantablet, hasilnya kemudian dirata- rata.
Keterangan :
WA = Bobot mula-mula dari tablet WB= bobot setelah pengujian
101
PT. ZHAE FARMA
PENGUJIAN KERAPUHAN TABLET No.
… … … …
…. …. …. ….
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian kerapuhan tablet
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian kerapuhan tablet kepada Supervisor untuk diperiksa
dan disetujui.
6. Referensi
7. Distribusi
102
5.14.3 Prosedur Tetap Uji Disolusi
PENGUJIAN DISOLUSI No.
Pengawasan Mutu
4 April 2021
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian disolusi yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian disolusi menggunakan alat disolusi tipe 2 (paddle
apparatus), di Ruang Pengujian Bagian Pengawasan Mutu
3. Tanggung Jawab
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji disolusi sesuai
Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji disolusi sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Media uji yang digunakan adalah 1000 ml buffer fosfat pH 6,8 dengan laju putaran
100 rpm dalam waktu 45 menit.
4.2 Setiap interval waktu 1, 5, 10, 20, 45 menit diambil cuplikan pada daerah pertengahan
antara permukaan media disolusi dengan bagian atas dayung, tidak kurang dari 1 cm
dari dinding wadah
4.3 Cuplikan diambil sebanyak 5,0 ml dengan spet injeksi
4.4 Saring dengan filter holder yang dilengkapi dengan filter berdiameter 0,45 µm
4.5 Sampel yang diambil, diuji dengan Spektrofotometri UV-Vis pada panjang
gelombang maksimum
4.6 Keberterimaan yaitu berdasarkan tablet yang diuji, tiap unit Metformin HCl
tidak kurang dari Q + 5% kadar yang terlarut atau 70 % dari jumlah yang
tertera pada etiket.
103
PENGUJIAN DISOLUSI No.
Pengawasan Mutu
4 April 2021

… … … …
…. …. …. ….
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian disolusi
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian disolusi kepada Supervisor untuk diperiksa
dan disetujui.
6. Referensi
7. Distribusi
104
5.14.4 Prosedur Tetap Uji Kebocoran Kemasan Primer
PENGUJIAN KEBOCORAN KEMASAN
No.
PRIMER
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
4 April 2021

… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian kebocoran kemasan primer yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian kerapuhan tablet menggunakan alat Vacuum Testing di
3. Tanggung Jawab
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji kebocoran
kemasan primer sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji kebocoran kemasan primer sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Pengujian dilakukan pada awal, tengah, dan akhir stripping.
4.2 Dua strip diambil pada setiap titik sebagai sampel
4.3 Masukkan sampel ke dalam deksikator (vacuum testing) dan divakum selama 5 menit.
4.4 Tablet dikeluarkan dari strip untuk mengetahui terjadi kebocoran atau tidak. Cek
kebocoran secara visual dan dengan diberi zatwarna metilen blue.
105
PENGUJIAN KEBOCORAN KEMASAN
No.
PRIMER
PT. ZHAE FARMA
Pengawasan Mutu
4 April 2021

… … … …
…. …. …. ….
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian kebocoran kemasan
primer
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengajian kebocoran kemasan
primerkepada Supervisor untuk diperiksa dan disetujui.
6. Distribusi
106
5.14.5 Prosedur Tetap Uji Visual Kemasan
PT. ZHAE FARMA
PENGUJIAN VISUAL KEMASAN No.
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian visual kemasan yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujian visual kemasan.
3. Tanggung Jawab
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji visual kemasan
sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji visual kemasan sesuai Protap ini.
4. Prosedur
4.1 Kemasan Primer
4.1.1 Mengamati secara visual kemasan primer meliputi bentuk, tampilan, dan
penandaanseperti HET dan ED
4.1.2 Melakukan pencatatan apabila ditemukan adanya ketidaksesuaian
4.2 Kemasan Sekunder
4.2.1 Mengamati secara visual kemasan primer meliputi bentuk, tampilan,
penandaanseperti HET dan ED, dan kelengkapan (brosur)
4.2.2 Melakukan pencatatan apabila ditemukan adanya ketidaksesuaian
107
PT. ZHAE FARMA PENGUJIAN VISUAL KEMASAN No.
… … … …
…. …. …. ….
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian visual kemasan
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengujian visual kemasan kepada Supervisor untuk
diperiksadan disetujui.
6. Distribusi
108
5.14.6 Prosedur Tetap Validasi Metode Analisis

VALIDASI METODE ANALISIS No :

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021

4. Tujuan
Untuk memberikan petunjuk pelaksanaan validasi terhadap metode analisis agar metode tetap
sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya
5. Ruang Lingkup
 Prosedur ini berlaku untuk semua metode analisis kompendial dan nonkompendial yang
digunakan di Laboratorium Pengawasan Mutu di PT.ZHAE FARMA
 Prosedur ini juga berlaku untuk metode analisis yang digunakan dalam menetapkan residu
zat aktif pada validasi prosedur pembersihan.
 Prosedur ini berlaku pula untuk validasi ulang metode analisis, misal dalam kasus berikut
ini :
- perubahan proses sintesis bahan berkhasiat,
- perubahan komposisi produk jadi, bila perlu dan
- perubahan prosedur analisis.
6. Tanggung Jawab
3.1 Manajer Pengawasan Mutu bertanggung jawab untuk:
 Menyiapkan dan mengkaji ulang secara periodis Protap ini.
 Melaksanakan pelatihan teknis laboratorium dan pelatihan lain yang sesuai terhadap
semua personil yang terkait dengan validasi dan melakukan evaluasi hasil pelatihan
sebelum validasi dilaksanakan.
 Memastikan bahwa semua metode analisis divalidasi sebelum digunakan untuk
109

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
 pengujian rutin.
 Menyiapkan Protokol Validasi untuk tiap metode analisis dan menyusun Laporan
 Validasi berdasarkan protokol tersebut.
3.2 Manajer Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk:
 Melakukan pengkajian dan menyetujui Protap ini serta Protokol Validasi sebelum
validasi dilakukan.
 Melakukan pengkajian terhadap data dalam Laporan Validasi dan menjamin
kelengkapan laporan sebelum menandatanganinya.
3.3 Supervisor Pengawasan Mutu bertanggung Jawab untuk:
 Membuat jadwal pelaksanaan validasi, mengawasi pelaksanaannya dan memeriksa
kebenaran dan kelengkapan catatan pengujian.
 Menjamin bahwa status kalibrasi semua peralatan dan instrumen yang digunakan
untuk validasi telah diperbaharui.
 Menjamin bahwa semua Protap yang berhubungan dengan validasi metode analisis
telah diperbaharui sesuai protokol validasi.
 Menjamin bahwa semua bahan yang digunakan untuk validasi termasuk reagensia dan
baku pembanding belum kadaluwarsa.
3.4 Analis di Bagian Pengawasan Mutu bertanggung Jawab untuk:
 Melaksanakan validasi metode analisis sesuai dengan Protokol Validasi.
 Mencatat semua hasil uji dalam format yang sesuai.
 Melaporkan pelaksanaan validasi kepada supervisor
110

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
4. Prosedur
4.1 Buat protokol validasi metode analisis. Protokol validasi harus mencakup :
 Tujuan
 Ruang Lingkup
 Prosedur langkah demi langkah
 Metode untuk evaluasi
 Kriteria keberterimaan
 Dokumentasi dan Laporan
 Rekomendasi
4.2 Tentukan dan lakukan evaluasi parameter validasi sesuai dengan tipe metode analisis yang
akan divalidasi. Berikut ini adalah persyaratan / parameter validasi :
(-) Tidak dipersyaratkan

(+) Dipersyaratkan
(1) Dalam hal telah dilakukan test reprodusibilitas, maka presisi intermediet
tidak dipersyaratkan.
111

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
(2) Kekurangan spesifisitas dari salah satu prosedur analisis dapat

dikompensasikan dengan prosedur analisis yang lain yang dapat
menunjang.
(3) Hanya diperlukan pada kasus tertentu
*) Hanya untuk mengetahui kadar zat terlarut.
Penerapan parameter validasi metode analisis :
a. Nonkompendial : Sesuai dengan tabel di atas
b. Kompendial yang dimodifikasi: Sesuai dengan tabel atau parameter yang berkaitan
dengan modifikasi
c. Kompendial : Verifikasi , yaitu
Metode Parameter Verifikasi
Kadar Akurasi
Presisi
Spesifisitas
Impuritas Akurasi
Presisi
Spesifisitas
Limit Deteksi/Kuantitasi
Identifikasi Spesifitas
d. Validasi prosedur pembersihan:
 Akurasi
 Presisi
o Ripitabilitas
o Presisi Intermediat
 Spesifisitas
 Limit Deteksi
 Limit Kuantitasi
 Linearitas
 Rentang
112

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
 Perolehan Kembali:
o Cara usap
o Cara bilas
 Ketangguhan
4.2.1 Spesifisitas
Spesifisitas merupakan ukuran seberapa spesifik metode analisis.
Spesifitas metode analisis diuji terhadap bahan aktif obat, bahan pembantu
(plasebo), pelarut, impuritas dan produk jadi.
Bila menggunakan metode KCKT:
 Resolusi antara puncak yang berdampingan terpisah secara nyata atau sesuai
persyaratan.
 Khromatogram seluruh hasil uji disajikan dalam bentuk 1 gambar (overlaid)
4.2.2 Linearitas
Untuk mengetahui apakah kuantitas yang terukur proporsional terhadap kadar
senyawa uji dalam sampel
Linearitas diuji sesuai RENTANG yang ditetapkan
Pengujian dapat dilakukan minimal dengan 5 tingkat konsentrasi
 Bahan aktif obat : pengenceran larutan induk
 Produk jadi : penimbangan terpisah sesuai rentang
Data yang disajikan Persyaratan
Kurva signal vs konsentrasi analit Linear secara visual
Koefisien korelasi ≥0,98
Persamaan regresi -
Confidence interval -
Residu jumlah kuadrat (residual sum -
of squares)
113

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
4.2.3 Rentang
Rentang minimum berikut ini berlaku untuk:
4.2.3.1 Penetapan kadar bahan aktif obat: lazimnya konsentrasi zat uji berkisar
antara 80 hingga 120% kadar yang tertera pada label;
4.2.3.2 Keseragaman kandungan: meliputi konsentrasi zat uji sekurangkurangnya
berkisar antara 70 hingga 130% pernyataan kadar pada label, kecuali
diperlukan rentang yang lebih lebar dapat digunakan, tergantung pada sifat
bentuk sediaan (misalnya, inhaler dosis terukur);
4.2.3.3 Pengujian disolusi : lebih kurang 20% syarat spesifikasi misalnya: syarat
spesifikasi untuk sediaan yang pelepasannya terkendali meliputi rentang dari
20%, setelah 1 jam, hingga 90% sesudah 24 jam, maka rentang yang
divalidasi menjadi 0 - 110% pernyataan kadar pada label;
4.2.3.4 Penentuan cemaran: rentang konsentrasi zat uji mulai dari batas cemaran
yang dilaporkan hingga 120% syarat spesifikasi; dan 4.2.3.5 Bila validasi
metode analisis penetapan kadar dan penetapan cemaran dilakukan
bersama-sama sekaligus dan hanya menggunakan satu standar 100% saja,
maka pengujian linearitas harus meliputi rentang dari kadar cemaran yang
dilaporkan hingga 120% syarat kadar dalam spesifikasi.
4.2.3.6 Konsentrasi kadar bahan aktif obat dengan “stability overage” agar
memperhatikan persyaratan pada saat pelulusan maupun paska pemasaran.
4.2.4 Akurasi
Akurasi metode pengujian dinilai sesuai rentang pengujian dengan 5 cara penentuan
metode analisis untuk penetapan kadar bahan aktif obat dalam bahan awal dan
produk jadi :
4.2.4.1 Menggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan
aktif obat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan awal pembanding
sekunder).
4.2.4.2 Bahan aktif obat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan
114

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
kedalam plasebo. Metode analisis ini akan digunakan untuk penetapan kadar
bahan aktif obat / cemaran dalam produk obat. 4.2.4.3 Bila plasebo tidak
bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan dengan teknik
standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu analit ke dalam
produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan
untuk penetapan kadar bahan aktif / cemaran dalam produk obat.
4.2.4.4 Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu ke dalam bahan aktif / produk
obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran dalam
bahan aktif obat dan produk obat
4.2.4.5 Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui ekivalensinya, yaitu
membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalidasi
terhadap hasil yang diperoleh dari metode analisis yang valid (akurasi
metode analisis yang valid ini telah diketahui ). Metode analisis ini
digunakan untuk penetapan kadar bahan aktif obat dalam bahan aktif obat,
produk obat dan penetapan kadar cemaran.
Akurasi dinilai menggunakan minimal 9 (sembilan )penentuan dari 3 (tiga) tingkat
konsentrasi yang berbeda dalam rentang pengujian metode analisis tersebut dan
masing-masing konsentrasi 3 (tiga) kali penetapan.
Data yang disajikan Persyaratan (misal)
Perolehan kembali(recovery) 98-102%
RSD (Simpangan Baku/rata-rata x 100%) ≤2%
Confidence interval -
4.2.5 Presisi
Dikenal tiga tipe presisi :
4.2.5.1 Keberulangan (“Repeatability”)
115

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
Keberulangan dinilai terhadap :

 Keberulangan SISTEM
minimum 6 penentuan pada konsentrasi 100% kadar analit
 Keberulangan METODE
minimum 9 penentuan dalam rentang penggunaan metode analisis
tersebut (misalnya 3 konsentrasi yang berbeda, masing-masing 3
replikasi ), atau
4.2.5.2 Presisi Antara
Dapat menggunakan beberapa operator dengan alat dan hari yang
berbeda.
4.2.5.3 Reprodusibilitas
Menggunakan minimal 2 laboratorium untuk validasi metode analisis, agar
diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja metode
analisis
Data yang disajikan :
 Rata-rata
 RSD adalah (Simpangan Baku/Rata-rata) x 100%,
Persyaratan RSD adalah sebagai berikut :.
116

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
No Tipe Metode Analisis Persyaratan RSD (misal)

1 Prosedur Penetapan Kadar bahan Tidak lebih dari 2%
aktif obat
2 Metode analisis untuk penetapan
kadar impuritas:
Batas impuritas :
1-10%
Tidak lebih dari 2%
0,01%
Tidak lebih dari 10%
1 ppm
Tidak lebih dari 20%
 “Confidence Interval”
4.2.6 Batas Deteksi
Konsentrasi terendah senyawa uji yang terkandung dalam sampel yang dapat
dideteksi.
Beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk menentukan batas deteksi
tergantung pada jenis metode analisis apakah metode analisis instrumental atau
noninstrumental.
4.2.6.1 Berdasarkan evaluasi visual
Evaluasi visual dapat digunakan untuk metode analisis noninstrumental,
tapi dapat juga digunakan untuk metode analisis instrumental. Batas
deteksi ditentukan dengan melakukan analisis terhadap sampel yang
diketahui konsentrasinya dan menetapkan kadar terendah yang dapat
dideteksi dengan baik.
4.2.6.2 Berdasarkan rasio signal terhadap noise
Pendekatan ini hanya dapat diterapkan pada metode analisis yang
117

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
memberikan baseline noise. Penentuan signal to noise dilakukan dengan

membandingkan pengukuran signal sampel yang diketahui mengandung
analit dalam konsentrasi rendah dan blanko, kemudian dapat ditetapkan
konsentrasi minimum analit yang dapat dideteksi dengan baik. Rasio signal
to noise sama dengan 3 atau 2 : 1 umumnya dianggap dapat diterima untuk
memperkirakan batas deteksi .
4.2.6.3 Simpangan respon dan kemiringan (“slope”) kurva kalibrasi :
Batas deteksi dapat dinyatakan sebagai :
3.3𝜎
DL = 𝑆
Keterangan rumus :
DL = Batas deteksi
σ = simpangan baku respon
S = kemiringan (slope) kurva kalibrasi.
 Slope dapat ditentukan dari kurva kalibrasi analit
 σ dapat ditentukan dengan :
Simpangan baku dari blanko
o Mengukur beberapa respon dari larutan blanko dan hitung simpangan
baku dari respon
Kurva kalibrasi
o Kurva kalibrasi dibuat dengan contoh yang mempunyai rentang di sekitar
Batas Deteksi. Residu simpangan baku (residual standard deviation)
atau simpangan baku dari y-intercepts dari garis regresi adalah σ
(simpangan baku)
4.2.7 Batas Kuantitasi
Konsentrasi terendah senyawa uji yang terkandung dalam sampel yang dapat
118

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
ditetapkan secara kuantitatif dan reprodusibel.

Beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk penentuan batas kuantitasi
tergantung pada jenis metode analisis instrumental atau noninstrumental.
4.2.7.1 Berdasarkan evaluasi visual
Evaluasi visual dapat digunakan untuk metode analisis noninstrumental,
tapi dapat juga digunakan untuk metode analisis instrumental. Batas
kuantitasi ditentukan dengan melakukan analisis terhadap sampel yang
diketahui konsentrasinya dan menetapkan kadar terendah analit yang dapat
ditentukan secara kuantitatif dengan akurasi dan presisi yang dapat
diterima
4.2.7.2 Berdasarkan rasio signal terhadap noise :
Pendekatan ini hanya dapat digunakan pada metode analisis yang
memberikan baseline noise. Penentuan rasio signal terhadap noise
dilakukan dengan membandingkan signal yang diukur dari sampel yang
mempunyai konsentrasi analit yang rendah dan blankonya, kemudian
ditentukan konsentrasi terendah analit yang dapat ditetapkan secara
kuantitatif dengan baik, umumnya pada rasio signal terhadap noise 10:1.
4.2.7.3 Simpangan baku dari respon dan kemiringan (slope) kurva kalibrasi :
Batas kuantitasi dapat dinyatakan sebagai :
10𝜎
LOQ = 𝑆
Keterangan rumus:
LOQ = batas kuantitasi
σ = Simpangan baku respon
S = Kemiringan (slope) kurva kalibrasi
 Slope dapat ditentukan dari kurva kalibrasi analit
119

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
 σ dapat ditentukan dengan :

Simpangan baku dari blanko
o Mengukur beberapa respon dari larutan blanko dan hitung simpangan
baku dari respon
Kurva kalibrasi
o Kurva kalibrasi dibuat dengan contoh yang memnpunya rentang di sekitar
Batas Deteksi.
Residu simpangan baku (residual standard deviation) atau simpangan baku
dari y-intercepts dari garis regresi adalah σ (simpangan baku)
4.2.8 Ketangguhan (“Robustness”)
Ketangguhan ditentukan pada saat tahap pengembangan dan tergantung dari
kebutuhan. Metode hendaklah handal terhadap variasi parameter yang ditetapkan
Misal : stabilitas larutan analit
Contoh uji ketangguhan untuk metode analisis yang menggunakan kromatografi cair
kinerja tinggi (KCKT), tetapkan:
 Pengaruh variasi pH dalam fasa gerak terhadap hasil analisis;
 Pengaruh variasi komposisi fasa gerak terhadap hasil analisis;
 Pengaruh perbedaan merk atau nomor lot dari kolom terhadap hasil analisis;
 Pengaruh perbedaan suhu dan laju alir terhadap hasil analisis.
4.2.9 Uji Kesesuaian Sistem (UKS)
o UKS merupakan bagian tak terpisahkan dari pengujian yang didasarkan pada
peralatan, instrumen, elektronik, pelaksanaan analisis dan sampel yang akan
diuji
o Dilakukan terhadap minimal 5 - 6 hasil analisis dilakukan terhadap larutan
120

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
o resolusi antara dua puncak yang berdekatan;

o ukuran faktor ikutan (“tailing factor”);
o relative standard deviation (RSD)dari hasil penyuntikan enam kalilarutan baku;
o angka lempeng teoritis;
o ukuran faktor kapasitas kolom; dan
o waktu retensi relatif.
4.3 Bila ada penyimpangan siapkan laporan termasuk justifikasi sesuai Protap Penanganan
Hasil Uji di Luar Spesifikasi No. ………
4.4 Dokumentasi dan Laporan Validasi
4.4.1 Buat laporan validasi untuk metode analisis yang divalidasi dengan menggunakan
Format Laporan Validasi
Catatan:
Dalam laporan ini tercakup tanggal mulai dan tanggal selesai validasi, hasil
pengamatan, masalah yang dijumpai, kelengkapan informasi yang dikumpulkan, hasil
uji dan analisis statistik, disposisi apakah hasil uji memenuhi kriteria keberterimaan
atau tidak, lokasi uji dan data asli serta informasi lain yang relevan dengan
pelaksanaan validasi.
4.4.2 Buat kesimpulan tentang validitas metode analisis terhadap masing-masing hasil uji
dan replikasinya.
4.4.3 Serahkan Laporan Validasi kepada Manajer Pemastian Mutu untuk memeroleh
persetujuan akhir.
5. Lampiran
5.1 Format Protokol Validasi Metode Analisis*
121

Tanggal Berlaku:
Pengawasan Mutu
4 April 2021
5.2 Format Laporan Validasi *

Dalam Contoh ini, tidak dilengkapi
6. Dokumen Rujukan
............................................................Tanggal ...........................
7. Riwayat
Versi No Tgl Berlaku Alasan

01 xxx .............. Yang pertama
02 yyy .............. Tambahan:.......
8. Distribusi
122
5.14.7 Prosedur Tetap Pengujian Stabilitas Produk
Pengujian stabilitas dilakukan untuk menentukan shelf-life atau periode obat disimpan pada kondisi
penyimpanan yang ditentukan dan memenuhi persyaratan spesifikasi. Pengujian ini dilakukan karena
stabilitas dapat mempengaruhi kualitas, keamanan, dan mutu suatu produk obat. Kriteria penerimaan
waktu simpan harus didapatkan dari pertimbangan dari semua informasi stabilitas yang tersedia.
Berdasarkan frekuensi pengujiannya, pengujian stabilitas dibagi menjadi uji stabilitas jangka panjang
untuk mendapatkan profil stabilitas dari produk obat dan jangka pendek. Frekuensi pengujian pada
penyimpanan jangka panjang biasanya harus dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6
bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya melalui umur simpan yang diusulkan. Pada uji
stabilitas dipercepat, sejumlah minimal tiga titik, termasuk titik mulai dan final (misalnya 0, 3, 6
bulan), dari studi 6 bulan direkomendasikan.

PENGUJIAN STABILITAS PRODUK No.
Pengawasan Mutu
4 April 2021
… … … …
…. …. …. ….
1. Tujuan
Menguraikan cara pengujian stabilitas produk yang benar.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pengujianstabilitas produk menggunakan Climatic Chamber di
3. Tanggung Jawab
3.3 Supervisor bertanggung jawab untuk memastikan bahwa Analis menguji stabilitas produk
sesuai Protap ini.
3.4 Analis bertanggung jawab untuk menguji stabilitas produk sesuai Protap ini.
123
PENGUJIAN STABILITAS PRODUK No.
Pengawasan Mutu
4 April 2021

… … … …
…. …. …. ….
4. Prosedur
1.1 Pengujian Stabilitas jangka panjang
1. Pengujian dilakukan pada kondisi penyimopanan normal, yaitu pada suhu 300C ± 2
dan kelembaban 60 % ± 5
2. Pengujian terbagi dalam beberapa interval :
- Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama
- Setiap enam bulan untuk tahun kedua
- Selanjutnya sekali setiap tahun
3. Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk
obat tersebut
4.2 Pengujian Stabilitas dipercepat :
1. Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal (ekstrem) yaitu
padasuhu 400C± 2 dan kelembaban 75% ± 5.
2. Lama periode pengujian 3-6 bulan
3. Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval, waktu dengan kondisi
yangdiperbesar seperti temperatur, kelembaban, dan paparan cahaya
4. Hasil pengujian kemudian diekstrapolasikan ke dalam kondisi penyimpanan normal
dan didapat data stabilitas produk
5. Pelaporan
5.1 Catat hasil pengujian pada lembar hasil pengujian stabilitas produk
5.2 Tunjukkan catatan hasil pengujian disintegrasi tablet
kepadaSupervisor untuk diperiksa dan disetujui.
6. Referensi
Farmakope Indonesia Edisi V, CPOB 2018, POPP CPOB 2012
7. Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu 124
BAB VI
PEMASTIAN MUTU
Menurut Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018, pemastian mutu
merupakan tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat
kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akan selalu memenuhi
persyaratan yang telah ditetapkan. Tindakan sistematis yang dimaksud bertujuan untuk melaksanakan
sistem mutu yang berkonsep luas termasuk desain dan pengembangan produk. Kegiatan pemastian
mutu antara lain mencakup :
a) Memastikan penerapan (dan, bila diperlukan, membentuk) sistem mutu;
b) Mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala;
c) Melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian pengawasan mutu;
d) Memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit eksternal (audit terhadap pemasok);
e) Memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi bersama pihak pengawasan mutu;
f) Memastikan pemenuhan persyaratan teknik dan/atau peraturan Badan Pengawas Obat dan
Makanan (Badan POM) yang berkaitan dengan mutu produk jadi;
g) Mengevaluasi / mengkaji catatan bets;
h) Meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan mempertimbangkan semua
faktor terkait; dan
i) Memastikan bahwa setiap bets produk jadi telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan
peraturan yang berlaku di negara tersebut dan sesuai dengan persyaratan Izin Edar.
Dalam melaksanakan tugasnya, bagian pemastian mutu bekerja secara integrasi dengan bagian lain
utamanya bagian pengawasan mutu. Aspek yang terkandung dalam pemastian mutu meliputi
personalia, produksi, bangunan, peralatan, validasi, dan dokumentasi.
6.1 Pengkajian Mutu Produk (PMP)
Bagian Pemastian Mutu, yang dibantu oleh Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi,
bertanggung jawab untuk melaksanakan PMP (Pengkajian Mutu Produk) yang dilakukan untuk tiap
produk berdasarkan pengkajian risiko untuk menetapkan prioritas produk yang dikaji. PMP
mencakup pengkajian data dan penilaian terhadap tindak lanjut berupa perbaikan, pencegahan atau
revalidasi jika diperlukan. Batas waktu dan penanggung jawab untuk pelaksanaan tindak lanjut
tersebut ditetapkan. Pelaksanaan sistem PMP ini perlu dikelola dengan baik dan dibuktikan melalui
inspeksi diri. Dalam hal pembuatan obat berdasarkan kontrak, penanggung jawab pelaksana PMP
dijabarkan dalam suatu Kesepakatan Teknis oleh kedua pihak terkait. Dalam melaksanakan
pengkajian mutu produk, diperlukan suatu prosedur tetap (protap). Protap PMP dapat dilihat pada:
125
PT. ZHAE PENGKAJIAN MUTU PRODUK No ………………….
FARMA Departemen Seksi Tanggal berlaku
Pemastian Mutu ………………....... ………………….......
....
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti Nomor
………………… ………………… ………………… ….…...……………...
…... Tanggal …... Tanggal …... Tanggal Tanggal
……………………... ……………………... ……………………... ……………………...
1. Tujuan
Menyusun sistem untuk melaksanakan dan memeriksa Pengkajian Mutu Produk (PMP).
2. Ruang Lingkup
Protap ini meliputi prosedur untuk pengkajian tiap produk yang telah dibuat.
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menyiapkan PMP dan
membuat risalah laporan kepada Pimpinan Perusahaan secara tahunan.
3.2 Kepala Bagian Pengawasan Mutu bertanggung jawab untuk menyediakan data analisis
termasuk penafsiran dari hasil-hasilnya.
3.3 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk menyediakan semua keterangan yang
diperoleh berkaitan dengan proses.
3.4 Supervisor berkaitan bertanggung jawab untuk mengumpulkan data yang diperlukan
untuk menyiapkan PMP dari berbagai sumber dan menentukan jadwal untuk penyerahan
laporannya.
4. Prosedur
4.1 Laksanakan PMP untuk tiap produk dengan kerja sama antara Bagian Produksi, Bagian
Pengawasan Mutu dan Bagian Pemastian Mutu.
4.2 Pengkajian secara berkala untuk memudahkan proses PMP, dengan minimum tiga bets
produksi.
4.3 Aspek dan / atau data yang harus dipertimbangkan pada waktu melaksanakan suatu PMP:
4.3.1 Jumlah semua bets yang dibuat;
4.3.2 Bahan awal dan bahan pengemas yang akan digunakan untuk produk, terutama yang
dipasok dari sumber baru.
4.3.3 Jumlah bets yang ditolak / diproses ulang dan bila ada bets bermasalah;
4.3.4 Hasil dari:
4.3.6.1 Pengujian analisis dan mikrobiologi dari produk akhir dan / atau pemeriksaan
selama proses; dan
4.3.6.2 Pemantauan lingkungan (terutama dalam hal produk steril).
4.3.5 Status validasi dari proses terutama dari tahapan yang kritis.
4.3.6 Perubahan dibandingkan dengan pengkajian yang dibuat sebelumnya pada aspek:
4.3.6.1 Peralatan;
4.3.6.2 Formulasi dan proses;
4.3.6.3 Termasuk validasi mikrobiologis (yaitu : otoklaf, sterilisator, panas kering, media,
fill, dan Pengolahan Air).
4.3.7 Kajian terhadap semua perubahan;
4.3.8 Penyimpangan (termasuk HULS) dan hasil dari investigasinya dan evaluasi
efektivitas tindakan perbaikan;
4.3.9 Keluhan produk yang diterima;
4.3.10 Produk kembalian dan penarikan kembali produk jadi.
126
PT. ZHAE PENGKAJIAN MUTU PRODUK No ………………….
Pemastian Mutu ………………....... ………………….......
....
………………… ………………… ………………… ….…...……………...
…... Tanggal …... Tanggal …... Tanggal Tanggal
……………………... ……………………... ……………………... ……………………...
4.3.11 Data stabilitas terdiri dari pasca pemasaran, produk dengan pengolahan ulang,
stabilitas sesudah perubahan;
4.3.12 Variasi yang diajukan, disetujui, ditolak dari dokumen registrasi yang telah disetujui;
4.3.13 Kajian kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan
sebelumnya;
4.3.14 Kajian komitmen pasca pemasaran dilakukan pada obat yang baru mendapatkan
persetujuan pendaftaran dan variasi persetujuan pendaftaran;
4.3.15 Status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal, Sistem Tata Udara
(HVAC), Sistem Pengolahan Air, Sistem Udara Bertekanan; dan
4.3.16 Kajian terhadap kesepakatan teknis untuk memastikannya selalu mutakhir, bila ada.
4.4 Sesudah mengkaji semua data atau aspek terkait, buat laporan yang bersifat konklusif.
Hasil dinyatakan dalam bentuk tabel dan / atau grafik serta rekomendasi untuk tindakan
perbaikan bila ada.
4.5 PMP harus dikaji oleh Kepala Bagian Produksi, Kepala Bagian Pengawasan Mutu dan
Kepala Bagian Pemastian Mutu.
5. Lampiran
5.1 Laporan Pengkajian Mutu Produk (PMP) (Dilakukan oleh bagian Pengawasan Mutu)
6. Riwayat
Vers Nomor Tanggl Alasan Perubahan

i
1. 12345 18 Desember 2020 Baru
Dst
7. Distribusi
Kopi No. 1 : Kepala Bagian Pengawasan
Mutu
No. 2 : Kepala Bagian Produksi
6.2 Audit Mutu
Audit mutu adalah suatu inspeksi dan penilaian independen terhadap seluruh atau sebagian
dari sistem mutu dengan tujuan tertentu untuk meningkatkan sistem mutu tersebut.
6.1.1 Audit Internal (Inspeksi Diri)

Dengan melakukan inspeksi diri dapat diketahui kekurangan atas pemenuhan CPOB, baik
yang kritis, yang berdampak besar maupun yang berdampak kecil. Inspeksidiri dilakukan oleh tim
127
yang anggotanya ditunjuk secara tertulis atau ditetapkan dalam sistem inspeksi diri. Anggota tim
inspeksi diri harus mempunyai pengetahuan tentang CPOB dan penerapannya, terkualifikasi dan
mempunyai pengalaman yang memadai dalam melakukan inspeksi diri. Inspeksi diri dapat
dilakukan sendiri oleh pihak perusahaan dengan membentuk suatu tim atau oleh konsultan yang
independen dari luar perusahaan. Disamping menemukan kekurangan dan kelemahan lain, juga
harus ditetapkan cara yang efektif untuk pencegahan keberulangan hal yang sama dan untuk
melakukan perbaikan.
Untuk memeroleh standar inspeksi diri dibuat daftar periksa sebagai rujukan dan / aide
memoire untuk tim inspeksi diri dalam melaksanakan tugasnya. Daftar periksa berupa pertanyaan
umum maupun khusus untuk masing-masing bagian yang diinspeksi dimana pertanyaan-
pertanyaan tersebut disusun dengan mempertimbangkan :
a) Mengikuti dan meliputi perubahan peraturan pemerintah dan kebijakanperusahaan;
b) Mengkaji tindak lanjut hasil audit sebelumnya;
c) Hasil Pengkajian Mutu Produk / PMP (Product Quality Review / PQR);
d) Pengkajian penyimpangan bagian terkait;
e) Pengkajian keluhan; dan
f) Penarikan kembali produk, bila ada.
Susunan program inspeksi diri dilaksanakan sesuai pada Tabel VI.1
Tabel VI. 1 Program Inspeksi Diri
PROGRAM INSPEKSI DIRI

Frekuensi Tujuan Pelaksana
Untuk mengetahui sumber cacat Tim Inspeksi Diri
Triwulan operasional, per bagian dan melakukan Perusahaan, bila perlu
perbaikan untuk mengatasi masalah yang dibantu seorang konsultan
ada agar sesuai dengan ketentuan CPOB. dari luar.
Untuk mengetahui sumber cacat Tim Inspeksi Diri
operasional pabrik secara keseluruhan Perusahaan, bila perlu
Tahunan agar memenuhi ketentuan CPOB dan dibantu seorang konsultan
menyusun perbaikan dan tindakan dari luar.
preventif untuk mencapai peningkatan
yang berkesinambungan.
Inspeksi Mendadak Untuk memastikan konsistensi Tim Inspeksi Diri
pelaksanaan CPOB. Perusahaan.
Prosedur Program Inspeksi Diri dilaksanakan sesuai dengan protab dibawah ini :
128
PT. ZHAE INSPEKSI DIRI No ………………….
Pemastian Mutu ………………........... ………………….......
………………… ………………… ……………………... ….…...……………
Tanggal …... Tanggal Tanggal ... Tanggal
…………………….. ……………………... ……………………... ……………………...
1. Tujuan
Inspeksi diri bertujuan untuk mengevaluasi seluruh sistem operasional perusahaan dalam semua
aspek yang dapat memengaruhi mutu produk. Inspeksi diri bukan hanya untuk mencari kesalahan
atau kelemahan yang ada tapi lebih utama untuk mencari cara pencegahan dan mengatasi
masalah secara efektif. Protap ini bertujuan agar sistem inspeksi diri dapat:
 Mengevaluasi fasilitas produksi dan operasinya sudah sesuai dengan pedoman CPOB dan
menemukan kekurangan yang harus diperbaiki, dan
 Melaksanakan inspeksi diri secara teratur dan sistematis untuk mengevaluasi apakah semua
aspek dalam operasi produksi dan pengawasan mutu sudah memenuhi ketentuan pedoman
CPOB.
2. Ruang Lingkup
2.1 Protap ini berlaku pada saat penyiapan jadwal dan pelaksanaan Inspeksi Diri di PT. Zhae
Farma
2.2 Inspeksi diri ini mencakup aspek-aspek sebagai berikut:
 Personalia;
 Sanitasi dan Higiene;
 Bangunan;
 Peralatan;
 Produksi;
 Pengawasan Mutu;
 Keluhan dan Penarikan Kembali Produk;
 Dokumentasi;
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Pemastian Mutu bersama dengan Tim Inspeksi Diri bertanggung
jawab merumuskan daftar periksa, mengkaji secara berkala dan menyesuaikan
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab menyiapkan jadwal dan menentukan
TimInspeksi Diri
3.3 Tim Inspeksi Diri yang dipimpin oleh Kepala Tim bertanggung jawab untuk
pelaksanaan inspeksi diri.
3.4 Kepala Tim bertanggung jawab menyiapkan laporan inspeksi diri dan rencana perbaikan.
3.5 Pihak yang diinspeksi bertanggung jawab untuk menindak lanjuti dengan menyiapkan
rencana tindakan perbaikan dan pencegahan agar tidak terulang kembali, serta
menyelesaikan tindakan dalam kurun waktu yang sudah ditentukan.
129
INSPEKSI No ………………….
PT. ZHAE Tanggal berlaku
DIRI
FARMA ………………….......
Departemen Seksi
Pemastian Mutu ……………….......
....
………………… ………………… ………………… ….…...…………
…... Tanggal …... Tanggal …... Tanggal …... Tanggal
…………………….. ……………………... ……………………... ……………………...
.
4. Tim Inspeksi Diri

Tim Inspeksi Diri harus terdiri dari personil yang berpengalaman minimal 3 tahun
mempunyaipengertian mendalam tentang CPOB, dilatih cara melaksanakan inspeksi diri
dan dikualifikasi.
Penanggung jawab : Kepala Bagian Pemastian
Mutu Anggota : Manajer Pengawasan Mutu
Manajer Produksi
Staff Senior Pemastian
Mutu Asisten Manajer
Produksi
Inspeksi diri dilakukan minimal 2 orang dan maksimal 3 orang dari Tim Inspeksi Diri.
5. Pembuatan Program
5.1 Pelaksanaan audit ditelusuri dari suatu program rencana audit tahunan yang
mengindikasikan bulan pelaksaan audit tiap bagian.
5.2 Audit dilaksanakan sesuai rencana, penyimpangan dicatat dan diberi alasan.
5.3 Audit mendadak dapat dilakukan, bila diperlukan, tanpa pemberitahuan.
6. Prosedur
6.1 Persiapan:
6.1.1 Tentukan Tim yang akan melaksanakan inspeksi diri.
6.1.2 Siapkan daftar periksa.
Catatan: Daftar periksa hanyalah sebagai panduan atau garis besar inspeksi diri,
kembangkan sesuai kondisi area yang diinspeksi.
6.1.3 Lakukan persiapan audit, pelajari temuan dari inspeksi diri yang lalu serta tindak
lanjutnya.
6..3.1 Penyimpangan yang pernah didokumentasikan pada area yang akan
diinspeksi.
6..3.2 Mengkaji protap yang ada di area yang akan diaudit.
6..3.3 Mengkaji dan sesuaikan checklist.
130
PT.ZHAE Tanggal berlaku
DIRI
FARMA ………………….......
Departemen Seksi
....
………………… ………………… ………………… ….…...…………
…………………….. ……………………... ……………………... ……………………...
.
6.1 Pelaksanaan:
6.1.3 Lakukan pemeriksaan dan catat temuan di lapangan.
6.1.4 Evaluasi penerapan CPOB dan Protap.
6.1.5 Diskusikan, kaji dan satukan semua temuan.
6.2 Buat laporan temuan pada Formulir Laporan Temuan termasuk rekomendasi
perbaikan, bila mungkin.
6.3 Sampaikan laporan, diskusikan usulan perbaikan dan tindak lanjut dengan Kepala
Bagian yang terkait, serta tentukan batas waktu perbaikan
6.4 Siapkan daftar dan rencana perbaikan dalam Formulir......
7 Pelaporan
Laporkan temuan dan tindak lanjut perbaikan serta batas waktu pada Kepala Bagian
terkait dan Direktur Pabrik.
8 Tindak Lanjut
8.1 Kepala seksi area terkait bertanggung jawab untuk menindak lanjuti rencana
perbaikan.
8.2 Tindakan perbaikan didokumentasikan, disetujui oleh Kepala bagian terkait dan
dilaporkan pada Tim Inspeksi Diri dan / atau Bagian Pemastian Mutu.
8.3 Untuk perbaikan yang belum dilaporkan penyelesaiannya pada batas waktu yang
disetujui:
8.3.3 Bagian Pengawasan Mutu mengingatkan bagian terkait.
8.3.4 Bagian terkait wajib memberi penjelasan keterlambatan.
8.3.5 Bagian Pemastian Mutu mengevaluasi dampak dari keterlambatan dan
melaporkan pada kepala Pabrik.
9 Lampiran
9.1 Program Inspeksi Diri
9.2 Daftar Periksa Inspeksi Diri
9.3 Formulir Laporan Temuan Inspeksi Diri
9.4 Formulir Tindakan Korektif dan Tindakan Preventif (CAPA)
10 Dokumen Rujukan
10.1 Pedoman CPOB, dll.
11 Riwayat
131
PT.ZHAE Tanggal berlaku
DIRI
FARMA ………………….......
Departemen Seksi
....
………………… ………………… ………………… ….…...…………
…………………….. ……………………... ……………………... ……………………...
.
Vers Nomor Tangga Alasan Perubahan
i l
1. 12345 18 Desember 2020 Baru
dst
12 Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu Kopi
No. 1 : Kepala Bagian PengawasanMutu
No. 2 : Kepala Bagian Produksi
No. 3 : Kepala Bagian Teknik
No. 4 : Kepala Bagian Logistik
No.5 : Direktur Pabrik
6.1.2 Audit Eksternal (Pemasok)

Pemasok dapat berperan sebagai distributor atau pembuat bahan awal. Pemasok diaudit dan
dievaluasi sebelum ditetapkan sebagai pemasok yang disetujui. Evaluasi dilakukan dengan
memeroleh pengetahuan lebih dulu mengenai keadaan dan sistem mutu, serta penerapan GMP dari
produsen dan penerapan Good Distribution Practices / GDP (Cara Distribusi yang Baik) dari
distributor. Untuk evaluasi yang lebih efisien perlu dilakukan pra audit dengan cara mengirimkan
kuesioner. Dalam proses audit dan persetujuan pemasok, diperlukan prosedur tetap dan
perencanaan program yang mencakup frekuensi audit, evaluasi dan tim audit yang melibatkan
bagian lain yang terkait misal bagian Pembelian, bagian Pengawasan Mutu, bagian Produksi yang
dipimpin oleh bagian Pemastian Mutu. Hasil audit kemudian dievaluasi untuk memastikan bahwa
pemasok masuk ke dalam kategori pemasok yang disetujui. Evaluasipemasok mencakup antara
lain:
a) Mutu bahan yang dipasok, apakah sering ditolak, sering ditemukan
penyimpangan mutu;
b) Kecepatan tanggapan pemasok bila ada masalah, keluhan atau pertanyaan;
132
c) Ketepatan waktu pengiriman;
d) Ketepatan jumlah pengiriman; dan
e) Harga.
Setelah pemasok disetujui oleh bagian pengadaan dan bagian pemastian mutu, maka
kemudian dibuat Quality Assurance Agreement/ QAA antara industri pengguna dan pemasok.
Pemasok yang telah lolos audit dan disetujui kemudian dimasukkan ke dalam daftar pemasok yang
disetujui dimana terdiri dari nama pemasok, nama dan alamat pabrik pembuat serta nama bahan
yang dipasok. Contoh daftar pemasok dapat dilihat pada lampiran dibawah ini :
6.3 Pelatihan
Program dan materi pelatihan bagi personil disiapkan oleh masing-masing kepala bagian
yang dikoordinasi oleh Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Program pelatihan
disetujui bersama oleh masing-masing kepala bagian dan Kepala Bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu). Program pelatihan mencakup, antara lain:
a) Materi umum yang harus diberikan kepada semua personil pada hari pertama kerja,
b) CPOB dasar (termasuk mikrobiologi dan higiene perorangan) kepada semua personil,
c) CPOB spesifik kepada personil berkaitan, misal bagi mereka yang menangani pembuatan
produk steril, menangani pembuatan produk toksis atau berpotensi tinggi dan / atau
bersifat sensitisasi,
d) pemahaman semua Protap, metode analisis dan prosedur lain bagi personil
berkaitan, pengetahuan mengenai sifat bahan / produk, cara pengolahan dan
pengemasan.
Penyusunan program pelatihan personil dapat dilihat pada lampiran dibawah ini :
133
Tabel VI. 2 Program pelatihan personil
PROGRAM PELATIHAN PERSONIL

INSTRUK METOD METODE
PELATIHAN PESER TUR E JADW PENILAIAN
TA PELATIH PELATIH AL
AN AN
A Orientasi Umum
1. Pengenalan Perusahaan
a. Sejarah Perusahaan
b. Struktur Organisasi
c. Peraturan / Tata
Tertib Pabrik Penjelasan Pertanyaan
2. Pengenalan produk Atasan yang lisan Mulai lisan
Supervis
3. Uraian tugas bersangkutan masuk
or ke
Personil kerja
atas
bersangkutan
4. Pengenalan Pabrik /
tempat bekerja, toilet,
kantin dan lalu lintas
yang diperbolehkan
B. CPOB Dasar
1. Kekhususan
industrifarmasi
2. Higiene perorangan
a. Pentingnya memakai
pakaian kerja bersih
dan perlengkapan
kerja seperti masker,
sarung tangan,tutup
kepala,dsb.
b. Pentingnya mencuci
tangan sebelum Personel Atasan yang Ceramah,
bekerja baru dan bersangkutan slide, film Setiap 3 Pertanyaan
c. Mengapa petugas / Instruktur sebelum dan
lama CPOB bulan sesudah
yang menderita sakit pelatihan
dan menderita luka
terbuka tidak
diperkenankan ikut
serta langsung
maupun tidak
langsung dalam
pekerjaan
pengolahan
d. Pengetahuan
umum tentang
mikrobiologi
terutama
mengenai kuman
dan cara
134
mencegah kuman
berkembang biak
3. Kebersihan secara
umum pentingnya
Peragaan atau
kebiasaan bekerja Ahli yang Ceramah, pemeriksaan
bersih, ruang kerja, ditunjuk slide, film pelaksanaan
pakaian kerja dan langsung di
tempat kerja
mesin yang bersih
termasuk larangan Atasan yang Ceramah, Peragaan atau
memakai perhiasan, Personel bersangkut slide, film Setiap 6 pemeriksaan
tertentu an / ahli bulan pelaksanaan
jam,cincin dan yang langsung di
kosmetik. yang ditunjuk tempat kerja
ditunjuk Peragaan atau
Ceramah, pemeriksaan
C. CPOB Lanjutan Personil Atasan yang slide, film pelaksanaan
bersangkut Setiap 6 langsung di
baru dan an / ahli tempat kerja
D. CPOB Topik Khusus bulan
lama yang Peragaan atau
ditunjuk pemeriksaan
E Keselamatan dan Ceramah, pelaksanaan
Kesehatan Kerja (K3) Personil Atasan yang slide, film langsung di
tempat kerja
1. Latihan pertolongan tertentu bersangkutan Setiap 6
pertama pada yang di / ahli yang bulan
kecelakaan (P3K) tunjuk ditunjuk
2. Penanganan bahan
berbahaya Personel Setiap 6
baru dan bulan
lama
3. Penanggulangan bahaya
kebakaran
4. Keselamatan kerja
PELATIHAN KHUSUS
A. Orientasi Umum
Atasan yang Ceramah, Pertanyaan
1. Penjelasan tentang bekerja Personil bersangkurta slide, film, Mulai lisan /tertulis,
di daerah tertentu misalnya di bagian n peragaan bertugas peragaan
di ruang steril, ruang yang ditempat
produksi khusus (penisilin) bersangk yang
dan ruangan produksi tablet utan bersangk
efervesen utan dan
Pertanyaan
Atasan yang Penjelasan setiap 6 lisan /tertulis,
bersangkut di bulan peragaan
2. Penjelasan tentang an tempat/perag
penggunaan alat tertentu aan Mulai
135
Personil bertugas
di di tempat Pemeriksaan
B. Pelatihan di Tempat yang pelaksanaan
1. Pelatihan melaksanakan Bagian Atasan yang bersangk langsung di
bersangkutan Penjelasan tempat kerja
Prosedur Tetap (Protap) atau yang di tempat / utan
tata cara bekerja di bagian Bersang peragaan
tertentu, misalnya tata cara kutan
masuk ruang steril dan ganti
pakaian untuk personel Mulai Peragaan atau
ruang steril. bertugas pemeriksaan
Atasan yang pelaksaan
bersangkutan Penjelasan di di tempat langsung di
Personil tempat / yang tempat kerja.
2.Pelatihan teknis khusus dibagian peragaan bersangk
mengenai antara lain cara yang utan
penggunaan suatu alat dan bersangk Pertanyaan
cara melakukan pemeriksaan utan lisan, tertulis,
visual Atasan yang peragaan
bersangkutan
Penjelasan Pertayaan
di tempat / sebelum dan
III PELATIHAN peragaan Bila pelu sesudah
pelatihan
TAMBAHAN Atasan yang
1.Penjelasan jika ada bersangkut
an/ Penjelasa
perubahan / peraturan atau intruktur n di tempat
hal baru baik mengenai Personel CPOB / peragaan
CPOB, Protap, alat baru ditempat
maupun produk baru bersangk
Bila perlu
2.Studi khusus, misal utan
membicarakan kesalahan yang
pernah terjadi dan cara
mengatasinya Bila
perlu
Personil
di bagian
yang
bersangk
utan
Personi
l di
bagian
yang
bersang
kut an
136
6.4 Dokumen
Dokumen yang diperlukan dalam rangka pemastian mutu adalah sebagai berikut; (BPOM, 2012).
 Dokumen Induk Industri Farmasi / DIIF (Site Master File /SMF ), yang harus
disiapkan sesuai Pedoman Penyiapan Dokumen Induk Industri Farmasi
 Protap Membuat Prosedur Tetap (Protap)
 Pengkajian Catatan Bets dan Pelulusan Akhir
 Inspeksi Diri / Audit Internal
 Protap Membuat Protokol Kualifikasi / Validasi
 Protap Membuat Laporan Kualifikasi / Validasi
 Penarikan Kembali Obat
 Keluhan Terhadap Obat
 Audit Terhadap Kontraktor
 Audit Terhadap Pemasok
 Pengendalian, Revisi dan Distribusi Dokumen
 Catatan Mengenai Karyawan, Catatan Kesehatan
 Pelatihan (Teknik dan CPOB)
 Laporan Kejadian yang Merugikan
 Pengendalian Perubahan
 Penanganan Penyimpangan
 Pemantauan Suhu Penyimpanan
 Prosedur Distribusi Produk
 Catatan Distribusi
 Karantina, Pelulusan, Penolakan dan Penyimpanan
 Rencana Validasi Induk
Dokumen Induk Industri Farmasi (DI-IF) adalah dokumen yang disiapkan oleh Industri Farmasi
yang berisi informasi tentang kebijakan manajemen mutu dan aktivitas produksi dan/atau pengawasan
mutu dari kegiatan pembuatan obat, bahan obat, yang dilaksanakan pada lokasi tersebut dan juga
kegiatan terkait pada bangunan di sekitarnya. Industri Farmasi dan/atau Industri wajib melakukan
pengkajian ulang DI-IF berkala maksimal setiapa 1 (satu) tahun dan kirimkan kepada Kepala BPOM
(PerKaBPOM, 2012).
Dokumen-dokumen ini oleh QA kemudian dilakukan review dan evaluasi apakah di dalam proses
ada sesuatu yang abnormal atau apakah terjadi Out of Specification, Out of Trend, ataupun deviasi.
137
6.5 Pengendalian Perubahan
Pengendalian perubahan atau change control dilakukan jika ada perubahan dalam dokumen
/proses/metode. Change control bisa diterapkan untuk jangka pendek maupun dalam jangka panjang.
Perubahan harus diinformasikan kepada semua departemen yang bersangkutan dan harus melalui
prosedur change control. Perubahan dapat terjadi selama pengembangan produk maupun sesudah
penjualan (Gupta, 2015).
Hal tertentu Perubahan yang dapat terjadi
Formulasi Komposisi
Active Pharmaceuticals Ingredients Perubahan manufaktur, profil impuritas, karakteristik
(API) fisik, material awal
Peralatan Skala produksi, optimasi proses, perbaikan
berkelanjutan, perbaikan dan pemeliharaan
Prosedur pembersihan Dari manual ke otomatis, perubahan konfigurasi alat
Proses manufaktur Perubahan parameter kritis, perubahan rentang operasi,
perubahan kondisi optimum, scale-up, transfer
teknologi, prosedur rework.
Pengembangan Metode Analisis Kualifikasi metode, validasi metode, optimasi metode
Profil stabilitas Sistem penutupan wadah, kondisi penyimpanan,
perubahan expired date.
Fasilitas Persyaratan lingkungan terkontrol, pemeliharaan
pencegahan, perbaikan darurat, validasi kelas area,
pencegahan kontaminasi silang, sanitasi, pest control
Sistem Penunjang Sistem HVAC, pengumpulan debu, clean steam dll
Bencana alam Perubahan fasilitas maupun sistem penunjang,
perubahan validasi sistem
Komponen Kritis Wadah, penutupan, labelling, packaging.
Tabel VI. 3 Perubahan selama pengembangan produk dan post commercialization (Gupta, 2015)
Tanggung jawab QA dalam change control mencakup inisiasi change control, pengkoreksian,
menilai apakah change control yang diajukan tetap mengikuti CPOB dan apakah dapat diaplikasikan
ke system yang lain melalui analisis resiko, melakukan review dan persetujuan, dan juga validasi
(Gupta, 2015)
138
Tabel VI. 4 Tanggung jawab kelompok fungsional (Gupta, 2015)
Gambar 6.1 Bagan Alur Proses Perubahan (Gupta, 2015).

6.5.1 Prosedur Tetap Change Control
PT ZHAE PHARMA PROSEDUR TETAP PENGENDALIAN Hal 1 dari 2
PERUBAHAN No.
Pemastian Mutu 4 April 2021
…. …. …. ….
…. …. ….
3. Tujuan
Untuk menetapkan prosedur untuk mengendalikan dan mendokumentasikan perubahan,
melalui prosedur ini, perubahan yang diajukan harus dievaluasi dan disetujui secara
internal berdasarkan kemanfaatannya dan otorisasi eksternal yang sesuai akan dicari
untuk perubahan yang berdampak pada pengajuan peraturan
4. Ruang Lingkup
Protap ini meliputi semua perubahan yang berhubungan dengan mutu produk
5. Tanggung Jawab
139
PT ZHAE PHARMA PROSEDUR TETAP PENGENDALIAN Hal 2 dari 2
PERUBAHAN No.
…. …. …. ….
…. …. ….
o Semua personel yang bersangkutan bertanggung jawab untuk mengikuti
prosedur yang disebutkan di SOP ini
o Kepala Departemen yang bersangkutan akan bertanggung jawab terhadap
pematuhan rossedur
o Kepala Pemastian mutu bertanggung jawab untuk persetujuan akhir dan
penutupan pelaksanaan pengendalian perubahan
6. Pertanggungjawaban
Kepala Departemen dan Kepala Pemastian Mutu
7. Prosedur
o Setiap perubahan harus diajukan dengan menggunakan form ‘Form
Pengendalian Perubahan’
o Setiap personel dapat mengajukan perubahan melalui ‘Form Pengendalian
Perubahan’. Personel akan mengisi details seperti departemen inisiator,
tanggal, inisiator (nama dan panggilan), perubahan yang diajukan beserta
pembenaran yang tepat (pembenaran harus menyertakan system yang ada dan
system yang diajukan) dan harus menilai kebutuhan pelatihan. Kepala
departemen inisiator akan menilai tipe perubahan dan perubahan yang
dibutuhkan di dokumen yang saling terkait dan kemudian menandatanganin
pengajuan
o Kepala departemen terkait akan mengkategorisasi perubahan sebagai
kritis/mayor/minor. Ketika ‘Form Pengendalian Perubahan’ telah
ditandatangani oleh kepala departemen inisiator, kemudian diteruskan ke
departemen pemastian mutu
o Personel pemastian mutu akan mengevaluasi persyaratan dasar dari
pengendalian perubahan dan menilai apakah pengendalian perubahan
membutukan pendapat atau persetujuan dari Level 1 (hanya departemen
inisiator dan pemastian mutu saja), Level 2 (departemen inisiator dan semua
departemen lain yang saling terkait di perusahaan),Level 3 (departemen
inisiator, dan semua departemen relevan lainnya (dalam perusahaan atau di
luar perusahaan).
o Setelah penilaian, personel pemastian mutu menempatkan nomor unik untuk
pengendalian perubahan dan menginput nomor yang sama ke “rekaman
pengendalian perubahan” setelah itu personel pemastian mutu akan
mengedarkan pengendalian perubahan untuk disetuji ke kepala depertemen yang
berbeda.
o Setelah persetujuan pengendalian perubahan, personel pemastian mutu
kemudian mengevaluasi penerapan pengendalian perubahan.
8. Distribusi
Master Copy – QA
Controlled Copies – QA, QC, Produksi, Engineer, Human Resource
140
6.6 Penyimpangan
Setiap penyimpangan harus dilakukan pengkajian risiko sesuai dengan Aneks 14 Manajemen
Risiko Mutu yang tercantum dalam CPOB. Efek dari penyimpangan kritis harus melalui investigasi
CAPA (Corrective Action, Preventive Action). Penyimpangan perlu didokumentasi, dievaluasi dan dan
bila sesuai, diselidiki untuk menentukan penyebab asal untuk mencegah kejadian yang sama (BPOM,
2012).
Tabel VI. 5 Contoh penyimpangan potensial (Gupta, 2015)

Penyimpangan yang harus dilaporkan antara lain ; (BPOM, 2012)
 Penyimpangan secara umum

 Produk yang ditolak.
 Produk yang harus diproses ulang.
 Produk yang hanya diluluskan sebagian (bila ada).
 Produk yang hasil akhirnya di luar batas yang telah ditentukan.
 Semua penyimpangan terhadap prosedur tertulis yang telah ditetapkan (Protap, PPI,
Spesifikasi, Metode Analisis, dsb.).
 Perubahan yang tidak direncanakan terhadap suatu proses.
 Semua observasi di luar kejadian rutin yang dapat menimbulkan masalah terhadap
kualitas.
 Kecampurbauran atau hal-hal yang menimbulkan potensi untuk kejadian
kecampurbauran.
 Produk yang ditolak pada saat dilakukan inspeksi visual
141
6.6.1 Prosedur Tetap Penyimpangan
PT ZHAE FARMA PROSEDUR TETAP PENANGANAN Hal 1 dari 3
PENYIMPANGAN No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Pendahuluan
Yang dimaksud penyimpangan dalam Protap ini adalah semua kejadian yang tidak
direncanakan ataupun pada kondisi tertentu akan terjadi potensi penyimpangan selama
dan / atau sesudah proses pembuatan obat.
Protap ini berlaku untuk:
Bets antara lain :
o Penyimpangan dari Prosedur Pengolahan Induk;
o Penyimpangan terhadap Prosedur Pengemasan Induk;
o Memenuhi spesifikasi dalam proses, produk antara, produk ruahan maupun
produk jadi.
Nonbets antara lain:
o Sarana penunjang misalnya Sistem Tata Udara, Sistem Pengolahan Air,
listrik,uap air, dll;
o Penyimpangan hasil pemantauan lingkungan;
o Penyimpangan terhadap Protap.
2. Ruang Lingkup
Protap ini hanya berlaku untuk proses dan sistem, tidak mencakup uji di laboratorium
yang ditangani tersendiri melalui Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS).
3. Tujuan
o Sasaran utama dari Protap ini adalah untuk:
o menjamin bahwa semua penyimpangan yang ditemukan pada saat proses
pembuatan berlangsung selalu diselidiki, diperbaiki dan didokumentasikan,
o menilai tingkat risiko penyimpangan yang terjadi dan dampaknya terhadap
kualitas, keamanan dan efektivitas produk,
o mengatur cara penanggulangannya, menganalisis masalah dan risiko,
o menentukan langkah perbaikan yang harus diambil, melakukan analisis masalah
sampai pada akar permasalahan untuk menghindarkan keberulangan
penyimpangan yang sama.
4. Tanggung Jawab
4.1 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk mengendalikan
semua penyelidikan penyimpangan serta memastikan agar :
o semua penyimpangan harus diidentifikasi, dilaporkan, diselidiki, dan
didokumentasi sedemikian rupa sehingga kemungkinan dampak terhadap mutu,
keamanan, dan khasiat sepenuhnya dapat dievaluasi;
142
PENYIMPANGAN No.
…. …. …. ….
…. …. ….
dilakukan evaluasi yang tepat terhadap semua tindakan yang akan dilaksanakan
pada bets terkait dan dapat diambil langkah yang tepat, efisien dan efektif untuk
mencegah terulangnya penyimpangan;
o diambil keputusan akhir terhadap status suatu bets yang terkait dengan
penyimpangan;
o memutuskan perlu / tidak dilakukan pengamatan lanjutan terhadap bets terkait,
misalnya uji stabilitas.
4.2 Siapa pun yang mendeteksi suatu penyimpangan selama pembuatan, dan kegiatan
lain mana pun bertanggung jawab untuk segera melaporkan penyimpangan
tersebut sesuai dengan sistem yang ditetapkan\
4.3 Unit terkait dengan jenis penyimpangan melakukan investigasi baik per bagian
maupun bersama.
5. Prosedur
5.1 Segera hentikan proses yang sedang berlangsung.
5.2 Ambil tindakan setempat misalnya melindungi produk dengan cara menutupnya.
5.3 Pisahkan produk dan beri tanda status yang jelas.
5.4 Supervisor yang bersangkutan harus segera melaporkan pada Kepala Bagian
Produksi.
5.5 Semua penyimpangan yang ditemukan baik oleh Departemen terkait maupun
Departemen lain misalnya :
 suhu, selisih tekanan antar ruang produksi oleh Inspektur Pemastian Mutu atau
Teknik;
 mutu Air Murni oleh Laboratorium Mikrobiologi;
 kadar zat aktif tidak memenuhi syarat oleh Pengawasan Mutu harus dilaporkan
oleh Departemen tersebut.
5.6 Isi Formulir I Lampiran Protap Penanganan Penyimpangan :
5.6.1 Nomor Penyimpangan diisi oleh Bagian Pemastian Mutu saat melakukan
pengkajian laporan.
5.6.2 Jabarkan bentuk penyimpangan yang ditemukan dan tindakan sementara yang
telah diambil serta kemungkinan dampaknya terhadap mutu produk.
5.6.3 Kirimkan laporan tersebut kepada Kepala Bagian Departemen terkait untuk
diperiksa dan ditandatangani dan selanjutnya kirim ke Kepala Bagian Pemastian
Mutu. 5.6.4 Pemastian Mutu melakukan kajian dan menyetujui jenis dan risikonya.
5.6.5 Gunakan Formulir II untuk melakukan evaluasi dan penelusuran penyebab
penyimpangan dengan berbagai cara untuk mendapatkan akar masalah dari
penyimpangan.
5.6.6 Dari hasil penyelidikan berikan usul tindak lanjut perbaikan dan pencegahan
serta penanggung jawab pelaksana dan batas waktu tindakan tersebut.
5.6.7 Kepala Bagian Departemen terkait memeriksa dan menandatangani
penyelidikan dan usul tindak perbaikan dan pencegahan.
5.6.8 Kirimkan Formulir II kepada Kepala Bagian Pemastian Mutu, yang akan
melakukan pengkajian terhadap hasil penyelidikan dan usul tindak perbaikan dan
143
PENYIMPANGAN No.
…. …. …. ….
…. …. ….
pencegahan. Bila Kepala Bagian Pemastian Mutu belum puas dengan hasil
penyelidikan maupun usulan yang diajukan, ia dapat mengembalikan dan / atau
bersama bagian lain melakukan pengkajian ulang.
5.6.9 Setelah disetujui, lakukan tindakan perbaikan dan pencegahan dan isi
Formulir III.
5.6.10 Setelah semua tindakan dilaksanakan, kirimkan kepada Kepala Bagian
terkait untuk diperiksa dan ditandatangani.
5.6.11 Kirimkan kepada Kepala Bagian Pemastian Mutu yang akan melakukan
verifikasi terhadap tindakan perbaikan dan menutup kasus Penyimpangan.
6. Lampiran
6.1. Formulir I : Laporan Penyimpangan dan Tindakan yang Telah Diambil
6.2. Formulir II : Penyelidikan Penyimpangan
6.3. Formulir III : Penanganan Tindakan Perbaikan dari Penyimpangan
7. Riwayat
Versi Nomor Tanggal Alasan Perubahan
1.
2.
1. Distribusi
Kopi No. 1 : Kepala Bagian Pengawasan Mutu
No. 2 : Kepala Bagian Produksi, No. 3 : Kepala Bagian Teknik
144
145
Gambar 6.2 Form laporan penyimpangan (BPOM, 2012).
6.7 Pelulusan Produk dan Bets

QA bertanggung jawab untuk melakukan pengkajian terhadap semua dokumen terkait dengan
proses, pengemasan dan pengujian tiap bets, sebelum memberikan pengesahan pelulusan untuk
distribusi produk jadi. Dengan kata lain, obat tidak dijual atau dipasok sebelum Kepala Bagian QA
menyatakan bahwa tiap bets produksi sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam izin edar dan
peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan mutu dan pelulusan produk.
Pelulusan akhir produk didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling tidak hal
sebagai berikut:
146
Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan
pengemasan;
Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk
pengujian di masa mendatang;
Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan oleh
bagian Pengawasan Mutu;
Rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima; dan
Produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada
dokumen penyerahan barang (BPOM, 2018).
6.7.1 Prosedur Tetap Pelulusan Produk Jadi

PT ZHAE FARMA PROSEDUR TETAP Hal 1 dari 2
PELULUSAN PRODUK JADI No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Tujuan
Memberi petunjuk untuk proses pelulusan produk jadi, sehingga hanya produk jadi yang
memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan serta mematuhi ketentuan yang ditetapkan
dalam Izin Edar Obat saja, yang dapat dijual atau didistribusikan.
2. Ruang Lingkup
Prosedur ini berlaku pada pembuatan obat yang dibuat di site ………………
3. Tanggung Jawab
3.1 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa
pengolahan dan pengemasan produk jadi telah dilaksanakan sesuai catatan
pengolahan dan pengemasan bets terkait.
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk melakukan penolakan
atau meluluskan produk jadi untuk dijual / didistribusikan.
3.3 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab untuk menunjuk dan
memberi pelatihan, serta memastikan kompetensi dari personil yang akan
melaksanakan wewenang pelulusan / penolakan apabila dia berhalangan.
3.4 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji ulang
dan melatihkan Protap ini kepada Personil yang dia tunjuk untuk melakukan
wewenangnya serta memastikan Protap ini dilaksanakan dengan benar.
4. Prosedur
4.1 Pastikan ketersediaan :
4.1.1 Catatan Pengolahan Bets dan Catatan Pengemasan Bets dari bets yang
akan diluluskan.
4.1.2 Sertifikat analisis berkaitan (CoA) dari Pengawasan Mutu.
4.1.3 Satu sampel produk jadi.
4.1.4 Dokumen Izin Edar Obat
147
PELULUSAN PRODUK JADI No.
…. …. …. ….
…. …. ….
4.2 Periksa pada Catatan Bets, apakah :
4.2.1 Terjadi penyimpangan bets atau penyimpangan nonbets dan apakah telah
mendapat status “CLOSED”.
4.2.2 Komposisi dari bets bersangkutan sesuai dengan yang tercantum dalam
dokumen izin edar.
4.2.3 Bahan – bahan pengemas cetak yang dilampirkan pada Catatan
Pengemasan Bets, sesuai / sama / identis dengan contoh produk jadi
serta dengan yang terlampir pada dokumen izin edar.
4.3 Apabila ada penyimpangan terhadap ketentuan / spesifikasi, sebelum melakukan
keputusan lanjut, lakukan :
4.3.1 Penanganan Penyimpangan sesuai dengan Protap Penanganan Penyimpangan
No............ dan / atau
4.3.2 Pengkajian Risiko Mutu sesuai Protap Pengkajian Risiko Mutu No ............
4.4 Beri pelulusan dengan stempel yang tersedia khusus “LULUS” pada halaman
depan Catatan Bets, apabila aspek – aspek di atas dipenuhi dan / atau di mana
diperlukan, hasil pengkajian risiko mutu mengizinkan pelulusan.
4.5 Beri tanda dengan stempel yang tersedia khusus “DITOLAK” pada halaman
depan Catatan Bets, apabila aspek – aspek di atas tidak sesuai dengan
spesifikasi serta hasil pengkajian risiko mutu di mana perlu, tidak mengizinkan
pelulusan.
4.6 Berikan instruksi kepada petugas Pemastian Mutu untuk meluluskan dan memberi
label yang sesuai di gudang produk jadi sesuai Protap Penandaan Produk Jadi di
gudang.
4.7 Berikan instruksi kepada petugas Pemastian Mutu untuk menolak dan memberi
label yang sesuai di gudang produk jadi sesuai Protap Penandaan Produk Jadi di
gudang serta instruksi untuk memindahkan produk yang ditolak tersebut ke area
REJECTED.
5. Laporan
Lakukan proses pelulusan produk jadi di atas, pada Chek List Pelulusan / Penolakan
Produk Jadi (lihat Lampiran).
6. Lampiran
Lakukan proses pelulusan produk jadi di atas, pada Chek List Pelulusan / Penolakan
Produk Jadi (lihat Lampiran).
6.1 Check List Pelulusan / Penolakan Produk Jadi (dalam dokumen ini tidak disertakan).
6.2 Label LULUS produk jadi.
6.3 Label DITOLAK produk jadi.
7. Distribusi
Asli : Kepala Pemastian Mutu
Salinan : Staff Pemastian Mutu
148
6.8 Manajemen Resiko Mutu
Menurut CPOB 2018, ada dua prinsip utama dalam Manajemen Resiko Mutu
Evaluasi risiko terhadap mutu harus berdasarkan pengetahuan ilmiah dan dikaitkan dengan
perlindungan pasien sebagai tujuan akhir; dan
Tingkat usaha, formalitas, dan dokumentasi pengkajian risiko mutu hendaklah setara dengan
tingkat risiko yang ditimbulkan.
Manajemen risiko mutu diawali dengan proses penilaian risiko, pengendalian risiko, keluaran
proses manajemen risiko mutu dan pengkajian risiko. Model untuk Manajemen Risiko Mutu diuraikan
dalam Gambar 6.3
Gambar 6.3 Diagram proses manajemen resiko mutu (BPOM, 2018)
149
6.8.1 Prosedur Tetap Manajemen Resiko Mutu
MANAJEMEN RESIKO MUTU No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Tujuan
Untuk menjelaskan prosedur untuk identifikasi resiko, analisis, evaluasi,
pengurangan/mitigasi, komunikasi dan kesimpulan resiko untuk memastikan kualitas,
keamanan, integritas dan kemurnian dari produk obat
2. Ruang Lingkup
SOP ini diterapkan untuk mengidentifikasi resiko kualitas yang terlibat di setiap proses,
alat, fasilitas dan system
3. Tanggung Jawab
Tim Manajemen Resiko : Mengidentifikasi semua kegagalan sehubungan
Mutu dengan proses, mesin, fasilitas dan system
Persiapan rencana tindakan pada kasus dengan Risk
Priority Number (RPN) tinggi dan komunikasi
kepada kepala departemen pemastian mutu
Pemastian Mutu : Bertanggung jawab dalam menetapkan nomor
dikumen penilaian resiko
4. Prosedur
4.1 Definisi
4.1.1 Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA): metode sistematis
pengidentifikasian dan pencegahan masalah produk dan proses
4.1.2 Critical Quality Attribut (CQA): karakteristik fisik, kimia, biologi atay
mikrobiologi yang harus dalam batas, rentang, dan distribusi yang tepat untuk
memastikan kualitas produk yang diinginkan.
4.1.3 Risk Priority Number (RPN) : perhitungan dari nilai keparahan (severity
rating) x nilai kemungkinan terjadi (occurrence rating) x nilai deteksi (detection
rating)
5. Prinsip
5.1 Evaluasi risiko terhadap mutu harus berdasarkan pengetahuan ilmiah dan dikaitkan
dengan perlindungan pasien sebagai tujuan akhir; dan
5.2 Tingkat usaha, formalitas, dan dokumentasi pengkajian risiko mutu hendaklah setara
dengan tingkat risiko yang ditimbulkan.
6. Prosedur
6.1 Inisiasi Proses Manajemen Resiko Mutu (MRM)
- Tentukan pertanyaan masalah dan resiko, termasuk asumsi dari identifikasi resiko
- Mengumpulkan informasi latar belakang dan data tentang potensi bahaya, bahaya
atau dampak kesehatan manusia yang relevan dengan penilaian risiko
- Mengidentifikasi pemimpin dan sumber daya yang diperlukan
- Menentukan timeline, hasil kerja, dan tingkat pengambilan keputusan yang sesuai
untuk proses manajemen risiko
150
…. …. …. ….
…. …. ….
.
6.2 Personel yang terlibat dalam Manajemen Resiko Mutu (MRM)
Kepala departemen QA membentuk tim MRM dan pemimpin dengan konsultasi dari
kepala QC, dan harus memastikan personel dengan pengetahuan khusus produk yang
sesuai dan pakar materi pelajaran dari QA, QC, produksi, teknik, dan sourcing.
Personel yang ditunjuk harus mampu untuk
- Menyusun resiko analisis
- Identifikasi dan analisis resiko potensial
- Evaluasi resiko dan menentukan mana yang dapat dikontrol mana dan mana yang
dapat diterima
- Merekomendasi dan menerapkkan ukuran kontrol risiko yang memadai
- Menyarankan prosedur untuk tinjauan resiko, monitoring dan verifikasi
- Mempertimbangkan dampak temuan resiko pada produk/rpses terkait dan
sejenisnya
6.3 Penilaian Resiko
- Penilaian resiko terdiri dari identifikasi bahaya dan analisis dan evaluasi resiko
yang berhubungan dengan paparan bahaya tersebut. Langkah-langkah yang
termasuk dalam penilaian resiko antara lain identifikasi resiko, analisis resiko dan
evaluasi resiko. Sebagai bantuan untuk menilai resiko dengan jelas, empat
pertanyaan ini dapat diajukan;
1. Apa yang mungkin salah?
2. Apa yang menyebabkan kesalhan?
3. Probabilitas akan terjadi kesalahan?
4. Apa konsekuensi yang mungkin terjadi (tingkat keparahan)?
6.3.1 Identifikasi Resiko
Identifikasi risiko adalah informasi yang digunakan secara sistematis untuk
mengidentifikasi bahaya menyangkut risiko yang dipersoalkan atau deskripsi
masalah. Informasi terdiri dari riwayat data, analisis secara teoritis, opini yang
ada dan kepedulian pemangku kepentingan. Identifikasi risiko dengan
mengajukan pertanyaan “Apa yang mungkin menjadi salah?”, termasuk
mengidentifikasi kemungkinan konsekuensi. Hal ini merupakan dasar untuk
langkah selanjutnya dalam proses Manajemen Risiko Mutu.
6.3.2 Analisis Resiko
Analisis risiko adalah estimasi terhadap risiko terkait bahaya yang
diidentifikasi. Hal tersebut merupakan proses kualitatif atau kuantitatif dari
kemungkinan terjadi tingkat keparahan bahaya. Dalam beberapa perangkat
manajemen risiko, kemampuan untuk mendeteksi bahaya, juga faktor dalam
mengestimasi risiko.
6.3.3 Evaluasi Resiko
Evaluasi risiko adalah membandingkan risiko yang sudah diidentifikasi dan
dianalisis terhadap kriteria risiko yang ditentukan. Tiga pertanyaan dasar di
atas dipakai sebagai kekuatan pembuktian dalam evaluasi risiko.
151
…. …. …. ….
…. …. ….
6.4 Tingkat Keparahan/Severity (S)
Tingkat keparahan adalah besaran kemungkinan akibat dari bahaya. Kriteria
keparahan seperti tabel berikut;
Nilai Deskripsi Kriteria

1 Tidak relevan Tidak ada pengaruh terhadap keamanan pasien
2 Penting Dampak yang terlihat pada kualitas produk
3 Membahayakan Kegagalan bets, cacat lahir, dapat menyebabkan
kematian atau kecacatan parah pada pasien
6.5 Probabilitas (P)
Evaluasi nilai probabilitas sesuai tabel berikut;
Nilai Deskripsi Kriteria
1 Kemungkinan yang tidak mungkin Kegagalan tidak pernah terjadi
tetapi secara teoritis mungkin
3 Kemungkinan yang sesekali terjadi Potensi kegagalan telah terlihat.
Jika prosedur diikuti potensi
kegagalan minimal
5 Kemungkinan besar terjadi Potensi kegagalan telah terlihat.
Mungkin dibutuhkan perlakuan
6.6 Nilai Deteksi (D)

Kemampuan untuk menemukan atau menentukan keberadaan bahaya
Kategori Deteksi Nilai Deteksi
Sangat Tinggi Dapat diverifikasi oleh operator dengan alat 1
ukur standar
Tinggi Dapat diverifikasi oleh personel terlatih dengan 2
alat ukur khusus
Medium Dapat diverifikasi oleh personel terlatih dengan 3
pengukuran subjektif atau perangkat yang
sangat khusus
Rendah Memerlukan pengujian di luar untuk verifikasi 4
Sangat Rendah Tidak dapat dideteksi tanpa pengujian destruktif 5
6.7 Perhitungan Risk Priority Number (RPN)

RPN = Severity x Probability x Detection
Rating Prioritas Resiko
1-25 Minor
26-75 Mayor
76-125 Kritikal
6.8 Tinjauan Resiko
152
…. …. …. ….
…. …. ….
Output atau hasil dari proses manajemen resiko harus ditinjau untuk memperhitungkan
pengetahuan baru
6.9 Verifikasi proses dan metodologi MRM
6.10 Rencana Mitigasi/Reduksi Resiko dan komunikasi
6.11 Metode dan Alat Manajemen Resiko
6.12 Dokumentasi
6.13 Perhitungan Risk Priority Number (RPN)
RPN = Severity x Probability x Detection
Rating Prioritas Resiko
1-25 Minor
26-75 Mayor
76-125 Kritikal
6.14 Tinjauan Resiko
Output atau hasil dari proses manajemen resiko harus ditinjau untuk memperhitungkan
pengetahuan baru
6.15 Verifikasi proses dan metodologi MRM
6.16 Rencana Mitigasi/Reduksi Resiko dan komunikasi
6.17 Metode dan Alat Manajemen Resiko
6.18 Dokumentasi
7. Pelatihan
Oleh Kepala Pengawasan Mutu untuk semua staff di departemen
8. Distribusi
Pengawasan Mutu
6.9 Out Of Trend (OOT)

Hasil OOT didefinisikan sebagai hasil yang tidak mengikuti tren yang diharapkan, baik
dibandingkan dengan batch lainnya atau sehubungan dengan hasil sebelumnya yang dikumpulkan
selama studi stabilitas. Hasil OOT belum tentu OOS, tetapi tidak terlihat seperti titik data biasa.
153
6.9.1 Prosedur Tetap Penanganan Out of Trend
PENANGANAN OUT OF TREND No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Tujuan
melakukan investigasi hasil Out of trend (OOT) yang diamati selama pengujian
laboratorium sampel.
2. Ruang Lingkup
SOP ini berlaku untuk hasil keluar dari tren yang diamati dalam analisis bahan baku,
bahan pengepakan, produk jadi, sampel dalam proses, hasil pemantauan lingkungan,
hasil air dan sampel stabilitas sehubungan dengan titik uji stabilitas sebelumnya yang
dilakukan.
3. Tanggung Jawab
Petugas Pengawasan Mutu : melaporkan kepada Executive/Assistant Manager QC
tentang hasil OOT
Kepala Pengawasan Mutu : Memerintahkan untuk analisis ulang dan memastikan
kepatuhan terhadap SOP ini
Kepala Penjaminan Mutu : melakukan tinjauan dan Penutupan Laporan Investigasi.
4. Prosedur
4.1 Hasil tren ditetapkan berdasarkan data batch sebelumnya atau data analitik
sebelumnya atau data menyimpang yang diamati selama analisis. Hasilnya mungkin
sesuai spesifikasi tetapi tidak dalam tren
4.2 Saat melakukan analisis, jika ada data OOT atau menyimpang yang diamati, maka
analis harus segera memberi tahu QC Eksekutif bagian tersebut / Asisten Manajer
QC dan Executive QC akan melakukan penyelidikan awal bersama dengan analis
pengamatan OOT sesuai Formulir Investigasi OOT.
4.3 Eksekutif harus menyimpan sampel dan persiapan standar dan persiapan lain yang
digunakan selama analisis sampai penyelidikan selesai
4.4 Membuat entri yang diperlukan dalam log OOT dengan menetapkan OOT No.
sebagai berikut: OT/XX/ YYY
OT: Keluar dari Tren
XX: Dua digit terakhir tahun berjalan (misalnya untuk 2019 menyebutkan 19
YYY : Nomor berurutan (misalnya 001.002 ......)
4.5 Selama penyelidikan di atas, jika penyebab hasil OOT diidentifikasi sebagai
kesalahan laboratorium dan QC Eksekutif dari bagian / Asisten Manajer QC dan
Kontrol Kualitas Kepala menyimpulkan di atasnya dan analisis berulang harus
dilakukan dan dilaporkan.
4.6 Analis yang sama akan mengulangi tes dengan sampel segar dan persiapan standar
segar (jika diperlukan) dengan hati-hati untuk menghilangkan kesalahan yang
diidentifikasi.
154
PENANGANAN OUT OF TREND No.
…. …. …. ….
…. …. ….
4.7 Dalam kasus jika penyebab hasil OOT tidak diidentifikasi sebagai kesalahan
laboratorium maka Kepala QC akan merekomendasikan untuk analisis ulang untuk
mengkonfirmasi hasil OOT. Jika hasil analisis berulang mirip dengan analisis
sebelumnya hasil OOT valid dan hal yang sama akan diinformasikan kepada
departemen yang bersangkutan
4.8 Analis harus mencatat hasil analisis ulang di lembar kerja.
4.9 Jika hasil analisis ulang berada dalam tren dan pengamatan tidak menyimpang,
maka analisis awal harus diselidiki untuk penyebab OOT dan melaporkan hasil
analisis berulang.
4.10 Jika penyebab hasil OOT tidak diidentifikasi, dan jika hasil analisis ulang sama
dengan analisis sebelumnya maka hasil yang diperoleh selama analisis pertama
harus dilaporkan.
4.11 Jika hasil tes tidak di tren, disimpulkan bahwa materi/produk tidak memenuhi
tren dan keputusan akhir untuk penerimaan bahan/produk harus diambil oleh
Kualitas Kepala.
4.12 Dalam hal bahan baku dan pengepakan: Kontrol Kualitas Kepala harus
meninjau hasil OOT dan meneruskan hal yang sama kepada QA dan Pemasok untuk
investigasi dan mencegah terulangnya insiden tersebut di persediaan di masa depan.
4.13 Dalam hal Produk Jadi: Kepala - Kontrol Kualitas harus meninjau hasil OOT
dan meneruskan hal yang sama ke QA dan Produksi untuk informasi dan
penyelidikan. Keputusan akhir akan diambil oleh kepala Kualitas berdasarkan
laporan investigasi.
4.14 Dalam hal studi Stabilitas: Investigasi OOT yang akan dilakukan dan jika
diperlukan analisis dapat dilakukan menggunakan titik sampel uji stabilitas
sebelumnya. Keputusan akhir akan diambil oleh Kualitas kepala berdasarkan
laporan investigasi yang berkoordinasi dengan Produksi dan R&D (Jika berlaku).
4.15 Jika produk milik pelanggan lain di mana OOT diamati sama akan
diinformasikan kepada pemilik produk.
155
6.9.2 Log Book dan Form Investigasi OOT
a) Log Book OOT
b) Form Investigasi OOT
6.10 Penanganan Keluhan dan Penarikan Produk

Setiap cacat mutu harus dilaporkan tepat waktu oleh pabrik pembuat kepada pemegang izin
edar dan semua otoritas pengawas obat terkait dalam kasus-kasus di mana cacat mutu dapat
156
mengakibatkan penarikan atau pembatasan pasokan produk. Semua keluhan dan informasi lain yang
berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat, dapat bersumber dari dalam maupun dari luar
industri, dan memerlukan penanganan serta pengkajian secara teliti. Keluhan atau informasi yang
bersumber dari dalam industri antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu, bagian
gudang dan bagian pemasaran, sementara dari luar industri antara lain dapat berasal dari pasien, dokter,
paramedis, klinik, rumah sakit, apotek, distributor dan Badan POM.
Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan dari satu atau beberapa bets atau
seluruh bets produk tertentu dari rantai distribusi karena keputusan bahwa produk tidak layak lagi
untuk diedarkan. Keputusan ini dapat bersumber dari Badan POM atau dari industri. Personel terlatih
dan sumber daya yang memadai tersedia untuk penanganan, penilaian, investigasi, peninjauan keluhan
dan cacat mutu serta penerapan tindakan pengurangan-risiko. Personel terlatih dan sumber daya yang
memadai juga harus tersedia untuk berkomunikasi dengan otoritas pengawas obat. Tim yang terdiri
berbagai keahlian dipertimbangkan, termasuk personel Manajemen Mutu yang mendapatkan pelatihan
yang tepat. Apabila penanganan keluhan dan cacat mutu dikelola secara terpusat di dalam organisasi,
peran dan tanggung jawab masing-masing pihak terkait didokumentasikan. Pengelolaan terpusat
(korporasi) tidak boleh mengakibatkan keterlambatan investigasi dan penanganan masalah. Tersedia
prosedur tertulis yang merinci tindakan yang diambil setelah menerima keluhan.
6.10.1 Investigasi
Semua keluhan didokumentasikan dan dinilai untuk menetapkan apakah terjadi cacat mutu atau
masalah lain. Perhatian khusus diberikan untuk menetapkan apakah keluhan atau cacat mutu yang
dicurigai berkaitan dengan pemalsuan karena tidak semua keluhan yang diterima diakibatkan oleh
cacat mutu. Keluhan yang tidak menunjukkan potensi cacat mutu didokumentasikan dengan tepat dan
dikomunikasikan kepada bagian atau personel yang relevan yang bertanggung jawab atas investigasi
dan pengelolaan keluhan terkait, misal dugaan efek samping. Maka dari itu diperlukan proses
investigasi terhadap laporan yang masuk. Ketika investigasi cacat mutu dimulai, dibuat prosedur yang
setidaknya mencakup hal-hal berikut:
deskripsi cacat mutu yang dilaporkan.

 penentuan luas dari cacat mutu. dilakukan pemeriksaan atau pengujian sampel
pembanding dan/atau sampel pertinggal, dan dalam kasus tertentu, peninjauan catatan
157
 produksi bets, catatan sertifikasi bets dan catatan distribusi bets (khususnya untuk
produk yang tidak tahan panas) dilakukan.
 kebutuhan untuk meminta sampel atau produk cacat yang dikembalikan dan bila
sampel telah tersedia, kebutuhan untuk melakukan evaluasi yang memadai.
 penilaian risiko yang ditimbulkan oleh cacat mutu, berdasarkan tingkat keparahan dan
luas dari cacat mutu.
 proses pengambilan keputusan yang akan digunakan terkait dengan kemungkinan
kebutuhan tindakan pengurangan-risiko dalam jaringan distribusi, seperti penarikan
bets/produk atau tindakan lain.
 penilaian dampak dari tindakan penarikan obat terhadap ketersediaannya di peredaran
bagi pasien, dan kebutuhan untuk melaporkan dampak penarikan obat kepada otoritas
terkait.
 komunikasi internal dan eksternal yang perlu dilakukan sehubungan dengan cacat
mutu dan investigasi.
 identifikasi potensi akar masalah dari cacat mutu.
 kebutuhan untuk melakukan identifikasi dan mengimplementasikan Tindakan
Korektif dan Pencegahan yang tepat, dan penilaian terhadap efektivitasnya.
Keluhan yang tidak terkait dengan aspek mutu dan teknis seperti Farmakovigilans harus
ditangani menurut Peraturan Kepala Badan POM tentang Penerapan Farmakovigilans Bagi Industri
Farmasi.
6.10.1.1 Prosedur tetap penanganan keluhan terhadap produk

PENANGANAN KELUHAN PRODUK No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Tujuan
 Untuk menangani keluhan yang diterima secara cepat dan tepat;
 sebagai dasar untuk perbaikan proses produksi atau perbaikan formulasi;
 pencegahan keberulangan keluhan yang sama; dan
 sebagai bahan pertimbangan untuk penarikan kembali produk secara efektif.
2. Ruang Lingkup
Berlaku untuk semua keluhan baik dari dalam maupun dari luar Perusahaan.
3. Tanggung Jawab
3.2 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji dan
158
…. …. …. ….
…. …. ….
melatihkan Protap ini serta mengoordinasi, mengevaluasi penelitian, penyelidikan,
mengategorisasi dan tindak lanjut, serta memberi jawaban terhadap keluhan yan
3.2 diterima yang beraspek teknis.Kategori kekeritisan:
a) Kritis: yang dapat berdampak pada kesehatan dan sub-standar.
b) Nonkritis: di luar dari a), misal label miring atau tidak lengkap.
3.2 Kepala Bagian Pemasaran bertanggung jawab untuk menangani keluhan yang
beraspek farmakologis dan efek samping yang merugikan dan memberi jawaban
kepada pelanggan / konsumen.
3.2 Kepala Bagian Pengawasan Mutu bertanggung jawab melakukan pemeriksaan dan
/ atau pengujian terhadap sampel produk yang diterima yang beraspek teknis.
3.2 Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab melakukan pemeriksaan catatan bets
dan membuat laporan hasil penelitian dan penyelidikan yang beraspek teknis.
3.2 Kepala Bagian Penelitian dan Pengembangan (R & D) bertanggung jawab memberi
dukungan dalam melakukan penelitian, penyelidikan serta evaluasi tiap keluhan
produk yang berkaitan dengan kualitas produk untuk menentukan tindak lanjut
yang tepat.
4. Bahan dan Alat
5. Prosedur
5.2 Catat tiap keluhan yang diterima dalam Formulir Keluhan Produk menurut Protap
Menerima Keluhan nomor …………..
5.2 Kepala Bagian Pemasaran memisahkan keluhan berdasarkan kategori:
A. Teknis yaitu keluhan yang berkaitan dengan kualitas produk yaitu mencakup:
 kondisi fisis,
 kimiawi,
 mikrobiologi, dan
 penampilan produk.
B. Farmakologis dan efek samping yaitu keluhan yang berkaitan dengan
reaksi produk yang merugikan:
 reaksi alergi seperti antara lain: mual, muntah, diarrhea, gatal,
 reaksi tidak manjur, dan
 reaksi yang membahayakan kesehatan.
5.3 Kepala Bagian Pemasaran melaporkan:
 keluhan kategori A segera dalam waktu 24 jam kepada Kepala Bagian
Pemastian Mutu (e-mail address: ………… …….dan / atau fax )
menggunakan Formulir Laporan Keluhan yang disertai (via kurir )
sampel produk yang dikeluhkan.
 keluhan kategori B apabila berdasarkan evaluasi ada kaitan teknis kepada
Kepala Bagian Pemastian Mutu disertai sampel dengan menggunakan
Formulir Laporan Keluhan.Kepala Bagian Pemastian Mutu
mengoordinasikan penelitian dan penyelidika
159
…. …. …. ….
…. …. ….
5.4 keluhan produk dengan Kepala Bagian yang terkait untuk tindakan lebih lanjut.
5.5 Lakukan pemeriksaan dan / atau pengujian terhadap contoh produk yang
diterima dan bila perlu lakukan pemeriksaan dengan contoh pertinggal dengan
nomor bets yang sama.
5.6 Kepala Bagian Produksi membuat laporan hasil penelitian dan penyelidikan dan
bahas dengan bagian terkait dengan koordinator Kepala Bagian Pemastian Mutu.
5.7 Kepala Bagian Pemastian Mutu menetapkan keputusan atas hasil penelitian
dan penyelidikan dari bagian-bagian yang terkait.
Pada Kategori Kritis, Pimpinan Perusahaan:
 melaporkan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM)
secara tertulis sesuai Protap Pelaporan Keluhan Kritis No...., dan
dalam waktu .................................. hari kerja
 menarik produk / bets produk berkaitan sesuai dengan Protap
Penarikan Kembali Obat No....
Lakukan tindakan korektif dan tindakan preventif keberulangan keluhan (CAPA) sesuai
rekomendasi
6.10.2 Pengambilan Keputusan

Tingkat analisis akar masalah yang tepat diterapkan selama investigasi cacat mutu. Apabila
akar masalah cacat mutu yang sebenarnya tidak dapat ditentukan, pertimbangan diberikan untuk
mengidentifikasi akar masalah yang paling mungkin dan tindakan untuk mengatasinya.Keputusan
yang dibuat selama dan setelah investigasi cacat mutu mencerminkan tingkat risiko yang ditunjukkan
oleh cacat mutu serta keseriusan setiap ketidakpatuhan terhadap persyaratan dokumen izin
edar/spesifikasi produk atau CPOB. Keputusan tersebut diambil tepat waktu untuk memastikan
keselamatan pasien dengan cara yang sesuai dengan tingkat risiko yang diakibatkan oleh masalah
tersebut. Informasi yang komprehensif tentang jenis dan luas dari cacat mutu tidak selalu diperoleh
pada tahap awal investigasi, oleh karena itu proses pengambilan keputusan tetap memastikan bahwa
tindakan pengurangan-risiko yang tepat diambil selama investigasi dilakukan. Semua keputusan dan
tindakan yang diambil sebagai akibat dari cacat mutu didokumentasikan.
Bila faktor kesalahan personel dicurigai atau diidentifikasi sebagai penyebab cacat mutu,
dijustifikasi secara formal dan hati-hati untuk memastikan bahwa kesalahan proses, prosedural, sistem
atau masalah lain tidak terabaikan. Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan yang tepat
160
diidentifikasi dan diambil sebagai tindak lanjut terhadap cacat mutu. Efektivitas tindakan tersebut
harus dipantau dan dinilai. Catatan cacat mutu ditinjau dan dilakukan analisis tren secara berkala.
6.10.3 Penarikan Kembali

Setelah produk diedarkan, pengembalian apapun dari jalur distribusi sebagai akibat dari cacat mutu
dianggap dan dikelola sebagai penarikan yang mana ketentuan ini tidak berlaku untuk pengambilan
atau pengembalian sampel produk dari jalur distribusi untuk memfasilitasi investigasi terhadap
masalah/laporan cacat mutu. Pelaksanaan penarikan mampu untuk dilakukan segera setiap saat. Dalam
kasus tertentu, untuk melindungi kesehatan masyarakat pelaksanaan penarikan mungkin perlu dimulai
sebelum menetapkan akar masalah dan luas dari cacat mutu. Catatan distribusi bets/produk tersedia
untuk digunakan oleh personel yang bertanggung jawab terhadap penarikan. Catatan distribusi berisi
informasi yang lengkap mengenai distributor dan pelanggan yang dipasok secara langsung (dengan
alamat, nomor telepon, dan/atau nomor fax pada saat jam kerja dan di luar jam kerja, nomor bets dan
jumlah yang dikirim), termasuk distributor di luar negeri untuk produk yang diekspor.
Pertimbangan diberikan setelah berkonsultasi dengan otoritas pengawas obat terkait, cakupan jalur
distribusi untuk melakukan tindakan penarikan, dengan mempertimbangkan potensi risiko terhadap
kesehatan masyarakat dan setiap dampak yang mungkin terjadi dari tindakan penarikan yang diajukan.
Otoritas pengawas obat diberitahukan apabila tidak ada tindakan penarikan yang diusulkan untuk bets
yang cacat karena bets telah kedaluwarsa (misalnya produk dengan masa kedaluwarsa yang pendek.
Semua otoritas pengawas obat terkait diinformasikan sebelumnya jika produk akan ditarik. Untuk
masalah yang sangat serius (misalnya produk yang berpotensi menimbulkan dampak serius pada
kesehatan pasien), tindakan pengurangan-risiko yang cepat (seperti penarikan produk) dilakukan
sebelum melapor kepada otoritas pengawas obat.
Prosedur tetap perlu dikaji dan dimutakhirkan secara berkala, untuk mengatur segala tindakan
penarikan atau tindakan pengurangan risiko lain. Pelaksanaan penarikan kembali produk mencakup:
Tindakan penarikan kembali produk dilakukan, setelah diketahui ada produk yang cacat mutu dengan
segera, dan agar pesan tiba dengan cepat, menggunakan sistem komunikasi yang efektif seperti
telepon, surat elektronis (e-mail), fax, radio dan TV.
Setelah diketahui ada cacat mutu yang berisiko tinggi, pendistribusian produk diembargo dan
dilanjutkan dengan tindakan penarikan kembali sampai tingkat konsumen. Sistem dokumentasi
penarikan kembali produk di industri farmasi mencakup paling sedikit: Prosedur penarikan kembali
produk yang antara lain mencakup cara, alat, dan tenggat (batas waktu) untuk melakukan embargo dan
penarikan produk; prosedur ini divalidasi misal dengan cara mock recall. Format standar surat lengkap
dengan amplop yang sudah dipersiapkan untuk menarik kembali produk. Catatan distribusi yang
161
lengkap dan akurat.Produk yang ditarik diberi identitas dan disimpan terpisah di area yang aman
sementara menunggu keputusan terhadap produk tersebut. Efektivitas penyelenggaraan penarikan
kembali diverifikasi antara lain dengan melakukan mock recall sesuai dengan jadwal yang ditentukan.
Selain penarikan, perlu dipertimbangkan tindakan tambahan untuk mengurangi risiko yang terjadi
akibat cacat mutu. Tindakan tersebut dapat mencakup penerbitan surat yang memperingatkan tenaga
kesehatan profesional terkait penggunaan bets yang berpotensi cacat. Hal ini dipertimbangkan
berdasarkan kasus per kasus dan didiskusikan dengan otoritas pengawas obat terkait. Beberapa tindak
lanjut hasil evaluasi dan penelitian dapat berupa tindakan perbaikan, antara lain:
 perubahan formula (eksipien, komposisi, bentuk sediaan);

 perubahan prosedur pembuatan;
 perubahan bahan pengemas; dan
 perubahan kondisi penyimpanan.
6.10.3.1 Prosedur Tetap Penarikan Kembali Produk

PENARIKAN KEMBALI PRODUK No.
…. …. …. ….
…. …. ….
1. Tujuan
Untuk menarik produk dari peredaran, yang ditetapkan Pemimpin Perusahaan, secara
efektif dan efisien.
2. Ruang Lingkup
Berlaku untuk semua produk yang diedarkan dan yang ditetapkan oleh Pemimpin
Perusahaan untuk ditarik kembali.
3. Tanggung Jawab
6.4 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji dan
melatihkan Protap ini serta mengoordinasikan pelaksanaan penarikan kembali produk.
3.2 Kepala Bagian Pemasaran bertanggung jawab untuk melakukan pembekuan dan
penarikan kembali produk yang merugikan.
6.5 Kepala Bagian Gudang bertanggung jawab untuk menerima, memisahkan produk yang
ditarik dari peredaran ke tempat yang sudah ditentukan danrekonsiliasi hasil penarikan
produk.
7 Bahan dan Alat
8 Prosedur
Setelah ada Surat Perintah Penarikan Produk dari Pemimpin Perusahaan:
5.1 Bagian Pemasaran menyiapkan dan mengirimkan Surat Pemberitahuan Pembekuan
Distribusi / embargo (lihat Lampiran Surat Pemberitahuan Pembekuan Distribusi) –
dengan tembusan kepada Kepala Gudang dan Kepala Bagian Pemastian Mutu – sesuai
tingkat penyebarannya kepada:
162
PENARIKAN KEMBALI PRODUK No.
…. …. …. ….
…. …. ….
o Distributor
o rumah sakit,
o poliklinik,
o apotik, dan
o toko obat
terhadap produk / bets serta memerintahkan agar mereka mengembalikan
produk tersebut dalam waktu 10 hari kerja ke Pabrik. Kepala Bagian Gudang
menerima produk kembalian yang diterima dan menanganinya sesuai Protap
Penanganan Produk Kembalian No. ..............
Kepala Bagian Gudang membuat laporan kepada Kepala Bagian Pemastian
Mutu tentang produk yang diterima sesuai Protap Penanganan Produk
Kembalian No. ......................
5.2 Pemimpin Perusahaan mengirim Laporan Hasil Penarikan Kembali Produkkepada
Badan POM selambat-lambatnya 30 hari kalender dihitung sejak tanggal embargo.
5.3 Setelah proses rekonsiliasi terhadap penarikan kembali produk selesai, maka dilakukan
pemusnahan Produk tersebut sesuai Protap Pemusnahan Produk No. ......... dan
membuat Laporan Pemusnahan Produk dengan menggunakan formulir Laporan
Pemusnahan Produk.
5.4 Pelaporan
5.5 Kepala Bagian Gudang membuat laporan kepada Kepala Pabrik dan Kepala Bagian
Pemastian Mutu dengan menggunakan Formulir Laporan Penerimaan Penarikan
Produk.
5.6 Pemimpin Perusahaan membuat laporan kepada Badan POM tentang pelaksanaan
penarikan.
9 Lampiran
6.1 Surat Pemberitahuan Pembekuan Produk *
6.2 Formulir Laporan Penerimaan Penarikan Produk *
6.3 7.3 Formulir Laporan Pemusnahan Produk *
6.4 *Dalam contoh ini, tidak dilengkapi
10 Dokumen Rujukan ;Pedoman CPOB
Distribusi
Asli: Kepala Bagian Pemastian Mutu
Kopi No. 1: Kepala Bagian Gudang
No. 2: Kepala Bagian Pemasaran
No. 3: Pemimpin Perusahaan
163
BAB VII
REGISTRASI PRODUK
7.1 Registrasi Obat
Menurut Peraturan Badan Pengawas Obat Dan Makanan Nomor 24 Tahun 2017, Registrasi Obat
yang selanjutnya disebut Registrasi adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi Obat untuk mendapatkan
persetujuan. Obat yang akan diedarkan di wilayah Indonesia wajib memiliki Izin Edar.
7.2 Tanggung Jawab Pendaftar
Pendaftar bertanggung jawab atas :
a. Kelengkapan dokumen yang diserahkan;
b. Kebenaran semua informasi yang tercantum dalam dokumen registrasi;
c. Kebenaran dan keabsahan dokumen yang dilampirkan untuk kelengkapan registrasi;
d. Perubahan data dan informasi dari produk yang sedang dalam proses registrasi atau sudah
memiliki izin edar.
Tanggung jawab Pendaftar sebagaimana dimaksud pada harus dinyatakan secara tertulis dalam surat
penyataan tercantum dalam Lampiran Pernyataan Pendaftar
7.3 Tata Laksana Registrasi Obat
Registrasi obat dilakukan setelah proses pra-registrasi. Permohonan pra- registrasi dan
registrasi diajukan oleh pendaftar secara tertulis kepada Kepala BPOM dilampiri dengan dokumen pra-
registrasi atau dokumen registrasi. Dokumen registrasi disusun sesuai dengan format ASEAN
Common Technical Dossier (ACTD). Registrasi dilakukan secara elektronik yaitu dengan AeRO
(Aplikasi e-Registrasi Obat), namun jika sistem elektronik tidak berfungsi dapat dilakukan secara
manual.
7.3.1 Pra-Registrasi
Tahapan pra-Registrasi dilakukan untuk penapisan registrasi obat, penentuan kategori registrasi,
penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat. Pada tahap
ini pemohon mengisi formulir, menyerahkan bukti pembayaran biaya pra-registrasi, dan melampirkan
dokumen yang sesuai.
Hasil Pra-Registrasi (HPR) akan diberikan oleh kepala BPOM paling lama 40 hari sejak diterima
permohonan pra-registrasi. HPR bersifat final dan mengikat, serta berlaku selama 1 tahun sejak tanggal
dikeluarkan. Pemohon diberikan kesempatan untuk melengkapi data apabila dirasa data yang
diserahkan ke BPOM belum lengkap, dan diberikan jangka waktu paling lama 20 hari sejak diberikan
surat permintaan tambahan data. Apabila selama waktu tersebut pemohon tidak dapat melakukan
164
tambahan data, maka pra-registrasi dinyatakan ditolak dan biaya yang sudah dibayarkan tidak dapat
ditarik kembali. Formulir pra-registrasi dapat dilihat dalam lampiran.
Alur Pra-Registrasi :
1. Mengisi formulir
INFORMASI PRODUK
 Nama obat : METMIN-500 SR
 Bentuk sediaan & kekuatan : Tablet SR & 50 mg
 Zat aktif : Metformin HCl
 Kemasan : Blister PVC
DOKUMEN YANG DISERAHKAN
165
166
167
2. Menyerahkan bukti pendaftaran
3. Melampirkan dokuman pada Lampiran XII
 DOKUMEN ADMINISTRATIF
a. Surat Pengantar
168
169
b. Pernyataan Pendaftar
170
c. Sertifikat dan Dokumen Administratif lain
· Obat Produksi Dalam Negeri
· Izin Industri Farmasi
· Sertifikat CPOB yang masih berlaku untuk bentuk sediaan yang didaftarkan.
· Sertifikat CPOB produsen Zat Aktif.
· Data inspeksi CPOB terakhir dan perubahan terkait paling lama dua tahun yang
dikeluarkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan.
· Hasil Praregistrasi.
· Kuitansi/Bukti Pembayaran.
· Dokumen Lain.
7.3.2 Registrasi
Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir
registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran dan hasil pra-Registrasi.
Berkas registrasi terdiri dari formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumn penunjang.
Yang termasuk dalam dokumen penunjang yaitu :
171
o Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan
o Bagian II : Dokumen Mutu
o Bagian III : Dokumen Non-klinik
o Bagian IV : Dokumen Klinik
Gambar 7.1 Alur Registrasi Obat

7.3.3 Jalur Evaluasi
Jalur evaluasi dibagi menjadi 4 jalur, yaitu :
1. Jalur 40 hari
a. Registrasi variasi minor yang memerlukan persetujuan
b. Registrasi obat khusus ekspor
2. Jalur 100 hari
a. Registrasi baru obat baru dan produk biologi yang diindikasikan untuk terapi penyakit serius
yang mengancam nyawa manusia atau menular kepada orang lain, dan belum ada atau
kurangnya terapi yang aman dan efektif
b. Registrasi baru obat baru dan produk biologi yang diindikasikan untuk penyakit serius dan
langka
c. Registrasi baru obat baru dan produk biologi yang ditujukan untuk program kesehatan
masyarakat
d. Registrasi baru obat baru dan produk biologi yang dikembangkan oleh industri farmasi atau
inststitusi riset di Indonesia dan seluruh tahapan uji kliniknya dilakukan di Indonesia
e. Registrasi baru obat copy esensial generic
f. Registrasi baru obat copy dengan standar informasi elektronik (stinel)
172
g. Registrasi variasi major indikasi baru
h. Registrasi variasi major yang tidak termasuk pada poin g.
3. Jalur 150 hari
a. Registrasi baru obat baru, produk biologi, dan registrasi variasi major indikasi baru, yang
telah disetujui di negara yang telah menerapkan sistem evaluasi terharmonisasi atau sistem
evaluasi yang telah dikenal baik
b. Registrasi baru obat baru, produk biologi, dan registrasi variasi major indikasi baru, yang
telah disetujui paling sedikit di 3 negara dengan sistem evaluasi yang telah dikenal baik
c. Registrasi baru obat copy tanpa stinel
4. Jalur 300 hari: Registrasi yang tidak termasuk dalam jalur evaluasi baik pada poin 2 dan 3.
7.3.4 Evaluasi dan Pemberian Keputusan
Tujuan dari kegiatan pemeriksaan adalah melihat kesesuaian sarana produksi dan distribusi terhadap
peraturan yang berlaku, serta melakukan pemantauan terhadap periklanan di pasaran. Ruang lingkup
pemeriksaan sarana produksi adalah industri farmasi, makanan, obat tradisional, dan kosmetika.
Sedangkan ruang lingkup pemeriksaan sarana distribusi adalah pedagang besar farmasi, apotek, toko
obat, toko obat tradisional, sarana kesehatan lain (puskesmas, rumah sakit, balai pengobatan, gudang
farmasi dan lain-lain), toko penjualan makanan dan kosmetika.
Dokumen registrasi yang telah dinyatakan lengkap akan dilakukan evaluasi sesuai dengan kriteria obat.
Evaluasi dilakukan sesuai dengan jalur evaluasi, dan perhitungan waktu evaluasi pun sesuai dengan
jalurnya. Untuk melakukan evaluasi, maka dibentuk,
1. Komite Nasional (KOMNAS) Penilai Obat, yaitumembahas, merumuskan, memberikan
pertimbangan dan keputusan hasil evaluasi obat melalui forum rapat berkala
2. Panitia Penilai Khasiat Keamanan, bertugas melakukan evaluasi terhadap aspek khasiat dan
keamanan untuk dibahas dalam rapat KOMNAS
3. Panitia Penilai Mutu, yaitu melakukan evaluasi terhadap aspek mutu
4. Panitia Penilai Informasi Produk dan Penandaan, bertugas melakukan evaluasi terhadap
aspek informasi produk dan penandaan
Berdasarkan hasil evaluasi data khasiat dan keamanan, KOMNAS penilai obat dapat memberikan
rekomendasi kepada Kepala Badan. Apabila diperlukan klarifikasi atau penjelasan teknis secara rinci
dari dokumen yang diserahkan, KOMNAS penilai obat dapat merekomendasikan untuk dilakukan
dengan pendapat oleh pendaftar. Pemberian keputusan yaitu bahwa permohonan registrasi diterima
atau ditolak.
173
7.3.5. Masa Berlaku dan Pelaksanaan Izin Edar
Izin edar obat hanya diberikan kepada pendaftar yang memenuhi persyaratan yaitu administrasi dan
teknis (berupa hasil evaluasi efikasi, keamanan, mutu, kemanfaatan dan penandaan). Izin edar obat
berlaku 5 (lima) tahun selama memenuhi ketentuan yang berlaku. Pemberlakuan kembali izin edar
obat ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan.
 Formulir Registrasi
174
175
176
DAFTAR PUSTAKA
Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients,Sixth Edition, Rowe

R. C., Sheskey, P. J., Queen, M. E. (Editor). Pharmaceutical Press and
American Pharmacists Assosiation. London.
Anonim, 2021. MIMS Online. https://www.mims.com/indonesia/drug/info.
Diakses 7 April 2021.
Anonim, 2021. Medscape: Drug & Diseases. http: //reference.
Medscape.com. Diakses pada 7 April 2021.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2018. Peraturan Badan Pengawas Obat dan
Makanan Nomor 34 tahun 2018 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Jakarta : Badan POM RI.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2012. Petunjuk Operasional Penerapan
Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik 2012 Jilid I. Jakarta : Badan
POM RI.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2021. Pusat Informasi Obat Nasional
(Pionas). Jakarta : BPOM RI, diakses 7 April 2021.
Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 2017. Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat. Jakarta: Badan POM RI.
Badan Pengawasan Obat dan Makanan. Petunjuk Teknis Registrasi Akun Aplikasi
e‐Registrasi Obat (AeRO). Aero.pom.go.id.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2012. Peraturan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan Republik Indonesia Tentang Dokumen Induk Industri
Farmasi Dan Industri Obat Tradisional. Jakarta: BPOM RI.
Convention, U.S.P.. 2009. USP 32 NF 32 : United States Pharmacopeia and
National Formulary. Vol. 2, United States Pharmacopeial Convention,
Rockville.
Gupta, N. Vishal & Lokesh, MS. (2015). Quality management system in change
control at industry level: An overview. International Journal of Pharmacy
and Pharmaceutical Sciences. 7.
Depkes RI. 2020. Farmakope Indonesia Edisi VI. Jakarta: Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
177
Harwood, R. J. 2006. Hydroxypropyl Methylcellulose, In: Rowe, R. C., Shesky, P.
J., and Owen, S. C. (eds.). Handbook of Pharmaceutical Excipients Fifth
Edition. Pharmaceutical Press. UK.
National Center for Biotechnology Information. 2021.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Diakses 7 April 2021.
UNBS. 2018. Aluminium and Aluminium Alloy Part 2 : Foil for Pharmaceutical
Packaging — Specification. Uganda National Bureau of Standards.
Wadher, K. J. Kakde, R. B. dan Umekar, M. J. 2011. Formulation And Evaluation
Of A Sustained Release Tablets Of Metformin Hydrochloride Using
Hydrophilic Synthetic And Hydrophobic Natural Polymers. Indian Journal
of Pharmaceutical Sciences. Pg. 208 – 21
178

Quality by Design - Metformin Tablet Sustained Release - 9 - Kloter 3 Industri

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Quality by Design - Metformin Tablet Sustained Release - 9 - Kloter 3 Industri

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

MAKALAH MANAJEMEN PRODUKSI

QUALITY BY DESIGN (QbD)

1. Putri Septi Permatasari, S. Farm 052013143001

PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 112

DAFTAR ISI ................................................................................................................................. 2

Gambar 2.1 Spektra FT-IR metformin hydrochloride (Wadher, 2011). .......................................... 12

Tabel III. 1 Target product profile (TPP) ......................................................................................... 17

Ka. Bag. Pemastian Mutu

Depu. Pemastian Mutu

Gambar 2.2 DSC metformin hydrochloride (Wadher, 2011).

2.2 Tinjauan Bahan Tambahan

PROTOKOL VALIDASI METODE ANALISIS

Organoleptis Warna putih, tekstur halus

Tabel III. 2 Quality Target Product Profile (QTPP)

Bahan fungsi Rentang % % Jumlah tiap

3.3 Rancangan Kemasan

3.3.2 Rancangan Kemasan Primer

3.3.3 Rancangan Kemasan Sekunder

Gambar 3.2 Kemasan Sekunder

Gambar 3.3 Brosur Obat

Gambar 4.1 Tugas PPIC

- Rencana Produksi Gudang

Gambar 4.2 Korelasi Tugas PPIC dengan Beberapa Departemen

Bulan Permintaan Forecast

Gambar 4.3 Arus Sistem Informasi MRP

1 strip isi 10 tablet Kemasan Kemasan sekunderbox

Metformin HCl Eudragit RSPO Mg Stearat (20 kg)

Gambar 4.4 Struktur Produk Metmin-SR 500 mg

Nama Bahan Baku Persediaan Lead time

Tabel IV. 2 Data Persediaan Bahan Baku

No. Kode Nama Satuan Harga Jual Jumlah Jumlah

Tabel IV. 3 Data Forecast

Tabel IV. 4 Rencana Bahan Baku Produk

No Nama Bahan Baku Jumlah Rencana Rencana

Bill of Material (BOM)

4.2 Departemen Produksi

Gambar 4.5 Alur Proses Produksi Tablet Metmin®

Mettler Toledo ICS241 15002

Model Analytical Balance

Mettler Toledo BBA231-3BB35A

Yenchen Machinery (YC-VM-1000)

Prism Pharma Machinery (PRC-

- Rotary Press Machine

Model SaintyCo PrimaPress ST15

Max Main Pressure 100 KN

Output ≤ 1400 pcs/min

Gambar 4.7 Bagan Kerja Proses Produksi

PENOMORAN BETS/LOT No. QM01.P.PR.001

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh : MenggantiNo.

PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

URAIAN DAFTAR PERIKSA

2. Cek kebersihan lantai & ruangan

3. Periksa label “BERSIH” ruangan,

PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

URAIAN DAFTAR PERIKSA

PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

URAIAN DAFTAR PERIKSA

PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

URAIAN DAFTAR PERIKSA

NO. Nama Tahapan Proses HASIL PARAF

1. Prosedur Penyimpanan Produk Antara

2. Prosedur Penyimpanan Produk Ruahan

PRODUK : BENTUK SEDIAAN :

URAIAN DAFTAR PERIKSA