BAB IV

PROSES PENGOLAHAN

A. FASILITAS PENGOLAHAN
Diazepam merupakan kelompok obat golongan psikotropika. Diazepam
digunakan untuk mengobati mual, muntah berat, gangguan labirin. Dalam proses
produksi untuk sediaan yang mengandung Diazepam, dilakukan di ruangan
produksi non steril dan non β-laktam yaitu kelas E.
Sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan oleh Cara Pembuatan Obat yang
Baik (CPOB), bangunan dan fasilitas produksi ditata secara khusus dengan
tujuan memperkecil resiko kesalahan, memudahkan pembersihan, dan perawatan
yang efektif untuk menghindari hal-hal yang dapat menurunkan mutu obat.
Bangunan dan fasilitas produksi suppositoria Diazepam harus memiliki desain,
konstruksi, dan letak yang memadai. Selain itu, disesuaikan kondisi dan dirawat
dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar.
Berikut merupakan desain dan tata letak bangunan selama proses
pengolahan suppositoria Diazepam:
1. Area penimbangan
Penimbangan bahan awal dilakukan di area penimbangan terpisah. Letaknya
di dalam bagian area penyimpanan atau area produksi agar meminimalisir
kontaminasi. Kondisi ruang timbang:
o
- Suhu: 20-28 C
- RH: 45-70%
- P: 5-10 Pa
2. Area produksi
Tata ruang produksi dirancang sedemikian rupa sehingga kegiatan produksi
dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan
ruangan yang lain mengikuti urutan tahap produksi (in line), namun jalur
masuk personel dan barang ke ruang produksi berbeda. Tiap ruangan
dipisahkan oleh ruang antara karena tiap ruangan memiliki tekanan udara dan
temperatur yang berbeda. Tekanan udara di area koridor harus lebih besar
dibandingkan dalam ruangan agar partikel dan kontaminan di ruangan tidak
masuk ke koridor. Partikel dan kontaminan yang ada di ruangan diserap
keluar oleh Air Handling Unit (AHU) yang dibuat terpisah antar tiap ruangan
(tidak terpusat) untuk mencegah terjadinya kontaminasi silang. Beberapa hal
yang perlu diperhatikan:
a. Permukaan dinding, lantai, dan langit-langit bagian dalam ruangan untuk
bahan baku, bahan pengemasan primer, dan produk ruahan dibuat bebas
retak, tidak melepaskan partikulat serta mudah dibersihkan.
b. Konstruksi lantai di area pengolahan dibuat dari bahan kedap air,
permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat dan
efisien apabila terjadi tumpahan bahan.
c. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan berbentuk lengkungan.
Area produksi hendaklah dipantau secara teratur, baik ada atau tidak ada
kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan spesifikasi yang
dirancang sebelumnya. Tingkat kebersihan ruangan untuk produksi obat
hendaklah diklasifikasikan dengan jumlah maksimum partikulat udara
yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan sesuai dengan jumlah
maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas.

Tabel IV.1 Jumlah Maksimum Partikulat Udara

Ukuran Non Operasional Operasional
Jumlah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan
Partikel
≥ o,5 µm ≥ 5 µm ≥ o,5 µm ≥ 5 µm

Kelas
A 3.520 20 3.520 20
B 3.520 29 352.000 29
C 352.000 2.900 3.520.000 2.900
D 3.520.000 29.000 Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan
E 3.520.000 29.000 Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan
3. Area penyimpanan
Area penyimpanan harus bersih, kering dan mendapat penerangan yang
cukup serta dipelihara dalam batas suhu yang ditetapkan yang terbagi atas:
a. Ruang penerimaan
Merupakan tempat yang digunakan untuk menerima dan menyimpan
barang yang datang. Ruang penerimaan hendaklah dapat memberikan
perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca serta didesain dan
dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk kebutuhan pembersihan
wadah barang. Bila perlu pembersihan dilakukan sebelum dipindahkan ke
tempat penyimpanan.
b. Ruang penyimpanan
Untuk penyimpanan starting material (bahan baku dan bahan kemas)
dengan rak penyimpanan starting material tersusun dan dibedakan antara
penyimpanan bahan baku dan bahan kemas.
4. Area pengawasan mutu
Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi dan
didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruangan juga dibuat
sedemikian rupa sehingga memadai untuk mencegah pencampuran dan
pencemaran silang dan disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang
memadai untuk sampel, baku pembanding, pereaksi, pelarut, dan
dokumentasi. Pada laboratorium pengawasan mutu juga dipasang unit
pengendalian udara yang terpisah untuk masing-masing laboratorium biologi,
mikrobiologi, dan radioisotop.
5. Sarana pendukung
Sarana pendukung meliputi ruang istirahat, ruang ganti pakaian, serta kantin.
Ruang istirahat dan kantin dibuat terpisah dari area produksi dan
laboratorium pengawasan mutu. Sarana untuk mengganti pakaian kerja,
membersihkan diri, dan toilet disediakan dalam jumlah yang cukup dan
 mudah diakses. Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area
produksi atau area penyimpanan serta ruang ganti pakaian dibuat
berhubungan langsung dengan area produksi namun letaknya terpisah.

B. MESIN DAN PERALATAN

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang
tepat, ukuran yang memadai, serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat
agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets ke bets dan untuk
memudahkan pembersihan dan perawatan agar dapat mencegah terjadinya
kontaminasi silang, penumpukkan debu atau kotoran dan hal-hal lain yang
berdampak buruk untuk mutu obat. Peralatan yang bersentuhan dengan bahan
awal, produk antara atau produk ruahan dibuat dari bahan yang inert dan dicuci
agar tidak menjadi sumber pencemaran. Peralatan dirawat sesuai jadwal untuk
menjaga identitas, mutu, dan kemurnian produk.
Mesin-mesin yang digunakan dalam pengolahan suppositoria Diazepam,
pengujian QC, dan in-process control (IPC) adalah sebagai berikut:

Alat untuk proses pengolahan dan IPC

1. Timbangan Sartorius

Gambar IV.1 Timbangan Sartorius

Fungsi : Menimbang raw material

Merek : Sartorius Cubis Msu20201s-000-D0
Display : Digital Scale
Kapasitas : 20,200 gr
Keterbacaan : ±0,1 g
Linearitas : ±0,2 g
Dimensi : 400 mm x 300 mm
2. Super Mixer

Gambar IV.2 Super Mixer

Fungsi : Pencampuran massa raw material

Nama alat : Super Mixer
Model : SMGD-100MV
Kapasitas penuh : 100 L
Kapasitas bekerja : 70L
Working batch : 25– 35 kg (0,5 g/cc)
RPM : 172 rpm
Kecepatan chopper: 1720 rpm
Dimensi (p × l × t): 2100 × 700 × 2000 mm
Vacuum pump : 3,7 Kw
Berat : 1000 kg

3. Filling Suppository Machine

Gambar IV.3 Filling Supository Machine

Nama : mesin cetak suppositoria

 Type & Model : LPMIE SGF China
Kapasitas produksi:2500-5000 butir/h
Dimensi : 2100X750X1850mm
Kapasitas dosis : 0.5g-6g
Bahan mesin : stianless baja SUS304
Berat : 500KGS
Total daya : 2.8kw 220 v
Volume gas : 0.3 m3/min 0.6 Mpa
o o
Tangki penangas air: 30 liter suhu 25 C dan 65 C

4. Sealing Suppository Machine

Gambar IV.4 Sealing Supository Machine

Nama : mesin cetak kemas primer suppositoria

Type & Model : LPMIE China
Kapasitas produksi:1200-6000 butir/h
Dimensi : 3280x1530x1600mm
Kapasitas dosis : 0.5g-5g
Bahan mesin : stianless baja
Berat : 500 Kg
Total daya : 2.8kw 220 v
Volume gas : 0.3 m3/min 0.6 Mpa
Packing Film : PVC / PE

5. Suppository Desintegration Tester type ST 35

 Gambar IV.5 Supository Desintegration Tester
Nama : mesin uji untuk disolusi suppositoria
Type & Model : ST35
Kapasitas : 3 suppositoria
Bahan mesin : stianless baja dan plastic kaca
Berat : 20 Kg

6. Suppository Melting Point Tester type SSP

Gambar IV.5 Supository Melting Point Tester

Nama : mesin untuk uji waktu lebur suppositoria

Type & Mode : SSP
Kapasitas :500 ml
Bahan mesin : stianless baja SSP
Berat : 10 Kg

7. Timbangan Analitik
 Gambar IV.6 Neraca Analitik

Nama : Neraca Analitik

Type & Model: Pioner Plus PA 323
Kapasitas : 0,32 g
Dimensi : 7,7x11,3x12,6mm
Bahan mesin : stianless baja dan plastik kaca
Berat : 10 Kg

8. Suppository Hardness Tester

Gambar IV.7 Supository Hardness Tester

Nama : mesin test untuk kekerasan atau kerapuhan suppositoria

Type & Model : Suppository Hardness Tester type SBT 2
Kapasitas : 1 butir suppositoria
Bahan mesin : stianless baja dan plastic kaca
Berat : 30 Kg
C. TAHAPAN PROSES
Pengolahan untuk 1 bets skala produksi
1. Penerimaan bahan baku dan bahan kemas
a. Penerimaan bahan dari gudang
b. Pemeriksaan bahan baku dan bahan kemas
c. Pemeriksaan dokumen pelolosan bahan baku dan bahan kemas dan
sertifikat analisis dari bagian pengawasan mutu
2. Persiapan mesin dan ruangan yang digunakan
a. Pembersihan mesin-mesin dan ruangan yang akan digunakan (Line
Clearance)
b. Penandaan label bersih (cleaned), menyatakan bahwa mesin dan ruangan
siap digunakan
c. Penyetelan mesin sesuai dengan produk yang akan diproduksi dan telah
dikalibrasi
3. Penimbangan bahan baku
Timbang bahan aktif dan bahan tambahan sesuai dengan jumlah
penimbangan standar yang telah ditentukan menggunakan timbangan
Sartorius (digital).
4. Proses mixing
a. Penyaringan
Penyaringan dilakukan untuk bahan aktif dan bahan tambahan dengan
nomor mesh yang telah ditetapkan sesuai dengan waktu dan rpm optimum.
b. Pencampuran
Pencampuran (mixing) untuk bahan aktif dan bahan tambahan dengan alat
super mixer dengan metode panas. Setelah itu, masukkan kedalam filling
& sealing suppository machine untuk dicetak dan akan di kemas primer
langsung, dengan spesifikasi sebagai berikut:
Pemerian : berwarna putih kekuningan, tidak berbau
Bentuk suppositoria : Terpedo Via Rektal
Bobot isi :2g
Bobot isi (±7,5%) : (1,3 – 2,8) g
Waktu hancur : ≤ 15 menit
c. Pemeriksaan IPC
Pemeriksaan IPC untuk keseragaman bobot, titik leleh, waktu lebur,
homogenitas, dan kekerasan selama proses pencetakan suppositoria dan
 dicatat hasilnya dalam Lembar Pemeriksaan Keseragaman Bobot, Titik
Leleh, Waktu Lebur, Homogenitas, dan Kekerasan.
5. Rekonsiliasi hasil pencampuran
Hitung rekonsiliasi hasil pencampuran dan catat hasilnya dalam Lembar
Rekonsiliasi Hasil.
6. Sampling untuk pengujian di bagian Pengawasan Mutu untuk diuji kadar, uji
disolusi dan stabilitasnya.

D. IPC (IN PROCESS CONTROL)

IPC produksi (in process control production) adalah bagian yang mengawasi dan
mengontrol semua kegiatan produksi agar menghasilkan produk berkualitas.
Fungsi IPC adalah pemantauan dan adaptasi proses produksi agar mengahasilkan
produk yang sesuai dengan spesifikasi. Bagian IPC mengambil sampel dari tiap
proses produksi yang sedang berjalan dan menganalisanya. Setiap hasil analisa
dibandingkan dengan standar yang sudah ditetapkan. IPC juga merupakan
penentu jalan atau tidaknya suatu proses produksi.
Pengujian IPC (In Process Control) proses pengolahan
1. IPC selama proses pencampuran
Pada saat pencampuran bahan baku, perlu dilakukan kontrol berupa
pemeriksaan pemerian dan kadar zat aktif diantaranya:
a. Uji Kelarutan
Prinsip : agar terjadi proses melarut, maka molekul zat terlarut harus
terlepas dari permukaannya, kemudian mengadakan transport untuk
kedalam pelarutnya, sementara molekul pelarut mengatur diri sedemikia
rupa membentuk lubang.
Tujuan : untuk mengetahui proses melarutnya zat aktif dengan zat
tambahan sebagai pelarutnya.
Prosedur : dicampurkan 1 g Diazepam dengan air dan dimasukkan
kedalam beaker glass, aduk hingga melarut.
b. Uji Titik Leleh (dengan Melting Point)
Prinsip : Hubungan antara sifat alir dengan kompresibilitas adalah
berbanding terbalik, sehingga makin meningkat kemampuan untuk
dikempanya suatu serbuk makin kurang daya mengalirnya, demikian pula
sebaliknya.
 Tujuan : untuk mengetahui secara tidak langsung titik leleh dari produk
antara dengan menggunakan alat melting point.
Prosedur : masukkan 1 g Diazepamke dalam pipa kapiler dengan cara
mentotolkan pipa yang berlubang, selanjutnya pipa kapiler bagian yang
ditotolkan dibalikkan arahnya ke atas dan dipadatkan hingga ketinggian 10
mm dengan cara dihentak-hentakkan. Selanjutnya sampel siap untuk
dilakukan penentuan titik leleh menggunakan alat melting point.

2. IPC Suppositoria (produk ruahan suppositoria)

a. Uji Organoleptik
Prinsip : uji organoleptik dilihat dari penampilan suppositoria termasuk
bau, warna, kondisi permukaan dan bentuk.
Tujuan : untuk mengetahui agar sediaan suppositoria yang dihasilkan
sesuai dengan standar yang telah ditetapkan.
Prosedur : ambil 20 buah suppositoria, lalu amati bentuk, warna, bau, dan
kondisi permukaan suppositoria.
b. Uji Keseragaman Kandungan
Prinsip : Uji keseragaman kandungan dilakukan dengan penetapan kadar
suppositoria.
Tujuan : Agar kandungan yang terisi dalam suppositotia seragam sehingga
komposisi bahan aktif dan bahan tambahan pun dapat seragam.
Prosedur:
Diambil tidak kurang 30 suppositoria lalu ditetapkan kadar 10 satuan satu
per satu. Kecuali dinyatakan lain, persyaratannya adalah kadar dalam
rentang 85,0%-115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku
relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%.
Jika satu satuan berada di luar rentang tersebut, tapi dalam rentang
75,0%-125,0% dari yang tertera dalam etiket, atau simpangan baku relatif
lebih besar dari 6,0%, atau jika kedua kondisi tidak dipenuhi, dilakukan uji
20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari satu satuan
dari 30 terletak di luar rentang 85,0%-115,0% dari yang tertera pada etiket
dan tidak ada satuan terletak di luar rentang 75,0%-125,0% dari yang
tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak
lebih dari 7,8%.
c. Uji Homogenitas
 Prinsip : bahan aktif harus tercampur rata dengan bahan dasar
suppositoria.
Tujuan : untuk mengetahui apakah bahan aktif dapat tercampur rata
dengan bahan dasar suppo atau tidak, jika tidak dapat tercampur maka
akan mempengaruhi proses absorbsi dalam tubuh.
Prosedur : ambil 20 suppositoria secara acak dengan cara membelahkan
suppositoria dalam posisi melintang dan diamati homogenitas warna
secara visual.
d. Uji Kekerasan (Kerapuhan Suppositoria)
Prinsip : Pengukuran massa suppositoria yang telah jadi, apakah terlalu
lembek atau terlalu keras dengan menggunakan alat Erweka Suppository
Tester Type SBT.
Tujuan : untuk mengetahui kekuatan massa suppositoria.
Prosedur : ambil 20 suppositoria secara acak yang telah disimpan minimal
24 jam dengan suhu 25oC. kemudian, suppositoria diletakkan vertical
dengan ujungnya pada bagian atas pada penahan yang dibuat dari plastic
merah. Ujung suppositoria ditekan dengan penekan, kemudian chamber uji
ini ditutup dengan gelas, penekan ini mempunyai beban seberat 600 gram.
Bila penekan tidak turun selama 1 menit maka beban ditambah lagi dengan
1 lempeng seberat 200 g, demikian seterusnya bila setelah 1 menit penekan
tidak turun maka beban ditambah lagi 1 lempeng seberat 200 g. Bila beban
penekan kurang dari 600 gram dikatakan suppositoria terlalu lunak dan
tidak dapat digunakan.
e. Uji Waktu lebur
Prinsip : Pengukuran waktu yang diperlukan suppositoria untuk hancur
sempurna dengan menggunakan alat uji waktu hancur dalam media
bersuhu 37°C± 2°C kecuali dinyatakan lain dalam monografi dengan taw
tester for suppository.
Tujuan : Untuk mengetahui waktu lebur suppositoria, yang menunjukkan
dan memperkirakan waktu lebur suppositoria dalam cairan tubuh di rektal.
Prosedur :
Masukkan 1 suppositoria pada masing-masing tabung dari keranjang,
masukkan suatu kassa berukuran 10 mesh, kassa ini ditempatkan pada
permukaan lempengan atas dari rangkaian keranjang (sebagai pengganti
cakram) pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air dengan suhu
 37oC±2oC sebagai media. Angkat keranjang dan amati semua suppositoria,
semua suppositoria harus lebur sempurna, hingga tidak ada suppositoria
yang tertinggal dalam keranjang dan catat waktunya.
Interpretasi Hasil : Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam
monografi, semua suppositoria lebur sempurna. Bila 1 atau 2 suppositoria
tidak lebur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 suppositoria lain. Tidak
kurang dari 16 dari 18 suppositoria uji harus lebur sempurna. Syarat :
Waktu untuk menghancurkan seluruh suppositoria uji tidak lebih dari 15
menit untuk suppositoria. Bila 1 atau 2 suppositoria tidak lebur sempurna,
ulangi pengujian dengan 12 suppositoria lainnya: tidak kurang 16
suppositoria dari 18 suppositoria yang diuji harus hancur sempurna.
f. Uji Penetapan Kadar Diazepam
Prinsip :
Menggunakan metode HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
dengan mengekstraksi menggunakan pelarut atau campuran pelarut yang
sesuai. Kemudian sampel yang sudah melalui proses preparasi selanjutnya
diinjeksikan ke sistem HPLC.
Prosedur Penyiapan (preparasi) Larutan Sampel :
1. Sebanyak 2 mL darah atau 2 mL plasma ditambah dengan 2 mL buffer
ammonia, 5 mL campuran kloroform-isopropanol-n-heptan dengan
perbandingan 60:14:26.
2. Campuran digojog secara horizontal selama 10 menit, lalu disentrifus
dengan kecepatan 2800 xg selama 10 menit.Lapisan organic (bagian
bawah) dipindahkan dan diuapkan sampai kering di bawah vakum pada
suhu 450C.
3. Residu dilarutkan kembali dalam 100 μL fase gerak lalu disentrifus lagi
dengan kecepatan 2800 xg selama 5 menit.
4. Alikuot supernatannya diambil untuk diinjeksikan ke dalam system
HPLC.
Cara Penetapan:
1. Dibuat kurva baku diazepam dengan menggunakan matriks plasma
yang bebas diazepam pada kisaran konsentrasi 1-100 μg/mL atau
pada kisaran konsentrasi yang memberikan reson detektor yang
linier.
2. Masing-masing konsentrasi diinjeksikan dengan sistem HPLC
seperti dibawah dan diulangi sebanyak 3 kali.
3. Dihitung persamaan kurva baku y = a+bx; dimana y = luas
kromatogram dan x = konsentrasi baku yang diinjeksikan.
4. Sebanyak 50 μL alikuot supernatan diinjeksikan ke dalam sistem
HPLC dan dicatat luas kromatogramnya.
5. Injeksikan sampel dengan replikasi sebanyak 4 kali dan dihitung
nilai rata-rata luas kromatogramnya.
Sistem Kromatgrafi yang digunakan:
1. Kolom : NovaPack C18 (300 x 3,9 mm)
2. Fase gerak : Metanol-THF-bufer fosfat (65:5:30)
3. Suhu kolom : 300C.
4. Kecepatan alir : 0,8 mL/menit
5. Detektor : spektrofotometer UV 229 nm
6. Volume injeksi: 50 μL.
Perhitungan Kadar :
Nilai rata-rata luas kromatogram sampel (y) dimasukkan ke
dalam persamaan kurva baku yang diperoleh untuk selanjutnya
dihitung konsentrasi diazepam yang ada dalam sampel darah..