QUALITY BY DESIGN

MULLA ALI QORI (20184040021)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA
2019
 1

Quality by Design
Suatu pendekatan sistematis (dalam pengembangan produk) yang dimulai dengan
mendefinisikan target dan penekanan pada pemahaman proses dan pengendalian
proses, berdasarkan justifikasi ilmiah dan manajemen risiko mutu.

Elemen Pengembangan Produk berdasarkan Quality by Design

1. Quality Target Product Profile (QTPP)
Quality Target Product Profile (QTPP) sebagai desain dasar untuk
pengembangan produk. Pertimbangan untuk QTPP dapat meliputi :
a. Penggunaan dalam pengaturan klinis, rute pemberian, bentuk sediaan
b. Kekuatan dosis
c. Sistem pengemas
d. Pelepasan dan distribusi terapi dan atribut yang mempengaruhi karakteristik
farmakokinetik (misalnya; disolusi, dan kinerja aerodinamik) sesuai dengan
bentuk sediaan produk obat yang sedang dikembangkan.
e. Kriteria kualitas produk obat (misalnya; sterilitas, kemurnian, stabilitas dan
pelepasan obat) sesuai untuk produk yang dipasarkan.

2. Critical Quality Attributes (CQAs)

Critical Quality Attributes (CQAs) adalah sifat atau karakteristik fisika,
kimia, biologis, atau mikrobiologis yang harus dalam batas, rentang, atau
distribusi yang sesuai untuk memastikan kualitas produk yang diinginkan.
CQAs umumnya dikaitkan dengan zat obat, eksipien, produk antara (bahan
dalam proses) dan produk obat.
CQAs bentuk sediaan oral padat biasanya merupakan aspek yang
mempengaruhi kemurnian produk, kekuatan, pelepasan obat, dan stabilitas.
CQAs sistem penghantaran obat lainnya dapat ditambahkan aspek spesifik,
seperti sifat aerodinamis untuk sediaan inhalasi, sterilitas untuk sediaan
parenteral, dan sifat adhesi untuk sediaan patch transdermal.
 2

Tabel 1. Critical Quality Attributes

Form Parameter Critical Quality
Attributes
Zat Aktif Fisikokimia Pemerian
Identifikasi
Impuritas
pH
Titik lebur
Indeks bias
Ukuran partikel
Bulk density
Bentuk polimorfisme
Kadar Air
Biologi Aktivitas
Permeabilitas
Mikrobiologi ALT
AKK
Eksipien Fisikokimia Konsentrasi
Stabilitas
Ukuran partikel
Bulk density
Tap density
Higroskopisitas
Biologi Efek terhadap
bioavaibilitas dari zat
aktif
Mikrobiologi ALT
AKK
In-process Assay
material
 3

Kadar air
Kekerasan
Keregasan
pH
Waktu hancur
Produk obat Fisikokimia Pemerian
Kemurnian
Ukuran partikel
Bentuk polimorphisme
Tablet (salut dan
konvensional) dan
kapsul cangkang keras
Disolusi
Disintegrasi
Kekerasan/keregasan
Keseragaman kadar
Kadar air
Oral cairan
Keseragaman kadar
pH
Mikrobiologi
Kemampuan di ekstrak
Kadar alcohol
Disolusi
Redispersibilitas
Rheologi
Waktu rekonstitusi
Kadar air
 4

Produk obat
parenteral
Keseragaman dosis
pH
Kadar air
Kandungan antimikroba
Kandungan antioksidan
Osmolaritas
Distribusi ukuran
partikel
Redispersibilitas
Waktu rekonstitusi
Biologi IVIVC
Mikrobiologi ALT
AKK
Endotoksin/pyrogen
Sterilitas

3. Risk Assessment
Risk Assessment merupakan proses yang digunakan dalam Quality Risk
Management (ICH Q9) sehingga dapat membantu mengidentifikasi atribut
material dan parameter proses yang berpotensi mempengaruhi CQAs produk.
Alat penilaian risiko dapat digunakan untuk mengidentifikasi dan memberi
penilaian terhadap parameter (misalnya; proses, peralatan, bahan) yang
berpotensi mempengaruhi kualitas produk, berdasarkan pengetahuan dan data
eksperimen awal.
 5

4. Design Space
Hubungan antara input (atribut material dan parameter proses) dengan CQAs
dapat dijelaskan dalam Design Space.
4.1 Pemilihan variabel
Penilaian risiko dan uji pengembangan proses dapat memberikan
pemahaman mengenai hubungan dari atribut material serta parameter proses
pada CQAs produk. Selain itu, dapat mengidentifikasi variabel dan rentang
kualitas yang konsisten dapat dicapai. Penetapan atribut material dan
pengembangan proses dalam Design Space harus disertai deskripsi
berdasarkan pengetahuan yang diperolah dari studi.

4.2 Menjelaskan Design Space dalam suatu Submission

Design Space dapat menggambarkan rentang atribut material dan parameter
proses atau melalui hubungan matematika yang lebih kompleks. Design
space juga dapat menggambarkan time dependent function (misalnya; suhu
dan tekanan pada siklus lipofilisasi), atau sebagai kombinasi variabel dalam
model multivariat.

4.3 Unit operasi Design Space

Suatu Design Space yang mencakup seluruh proses dapat memberikan
fleksibilitas operasional yang lebih. Misalnya, dalam kasus produk obat
yang mengalami degradasi dalam larutan sebelumnya, Design space untuk
mengontrol tingkat degradasi dapat dinyatakan dalam unit satuan operasi
atau seluruh unit operasi.

4.4 Hubungan Design Space dengan skala dan peralatan

Design Space dapat dikembangkan pada skala apa pun. Pemohon harus tahu
relevansi Design Space yang dikembangkan menggunakan skala kecil atau
pilot yang selanjutnya akan dilakukan pembuatan skala produksi dan
membahas potensi resiko dalam peningkatan skala operasi.
 6

4.5 Design Space vs rentang yang dapat diterima

Rentang yang diterima berdasarkan pengujian univariat sehingga dapat
memberikan pengetahuan yang berguna dalam proses.

4.6 Design Space dan kemungkinan kegagalan

Design Space dapat membantu menentukan kemungkinan kegagalan dalam
parameter proses atau material atribut. Namun menentukan kemungkinan
kegagalan bukan bagian penting dalam Design Space.

5. Control Strategy
Control Strategy dirancang untuk memastikan bahwa kualitas sediaan yang
diproduksi secara konsisten sesuai dengan standar. Kontrol yang dilakukan
berdasarkan produk, formulasi, parameter proses kritis, dan atribut material.
Pengembangan farmasi yang komprehensif akan menghasilkan proses dan
produk serta mengidentifikasi sumber variabilitas. Sumber variabilitas yang
mempengaruhi kualitas produk harus diidentifikasi, dipahami, kemudian
dikendalikan. Memahami sumber variabilitas dan dampaknya terhadap proses,
bahan, kualitas produk obat dapan memberikan peluang untuk meminimalkan
kebutuhan untuk pengujian produk. Pemahaman produk dan proses, dapat
dikombinasikan dengan manajemen risiko kualitas (lihat ICH Q9), sehingga
variabilitas (misalnya bahan baku) dapat dikompensasi sehingga memberikan
kualitas produk yang yang konsisten.
Pemahaman tentang produk dapat memberikan pendekatan alternatif untuk
menentukan bahwa bahan memenuhi atribut kualitasnya. Misalnya, disintegrasi
dapat berfungsi sebagai pengganti untuk disolusi sediaan padat fast-
disintegrating dengan zat aktif yang sangat larut.
Control Strategy dapat mencakup, tetapi tidak terbatas pada, hal-hal berikut:
o Kontrol atribut bahan input (misalnya, zat aktif, ekspien, bahan
pengemas primer) berdasarkan pada dampaknya terhadap proses atau
kualitas produk.
o Spesifikasi produk
 7

o Kontrol untuk unit operasi yang berdampak pada proses hilir atau
kualitas produk (misalnya, dampak pengeringan, ukuran partikel,
distribusi granul pada disolusi)
o Pengujian in process atau real-time sebagai pengganti pengujian produk
akhir (misalnya, pengukuran dan kontrol CQA selama proses)
o Program yang memonitor (misalnya, pengujian produk lengkap secara
berkala) untuk memverifikasi prediksi model multivariat.

6. Product Lifecycle and Continual Improvement

Sepanjang siklus hidup produk, perusahaan memiliki peluang untuk
mengevaluasi dan berinovasi dalam meningkatkan kualitas produk (lihat ICH
Q10). Kinerja proses dapat dipantau untuk memastikan bahwa itu berfungsi
seperti yang diharapkan dan menunjukkan bahwa atribut kualitas produk seperti
yang diprediksi oleh Design Space. Pemantauan ini dapat mencakup analisis
tren dalam proses pembuatan. Pengembangan, reduksi atau redefinisi Design
Space bisa didapatkan setelah mendapatkan pengetahuan tambahan saat proses
berlangsung.
 8

Contoh Pengembangan Produk berdasarkan Quality by Design

A. Penggunaan alat penilaian risiko
Diagram Ishikawa atau fishbone digunakan untuk mengidentifikasi variabel
potensial yang berdampak pada kualitas produk. Selanjutnya dibuat
peringkat berdasarkan probabilitas, keparahan, dan kemampuan deteksi
menggunakan Failure Mode Effect Analysis (FMEA) atau tools serupa
berdasarkan pengetahuan dan data eksperimen sebelumnya.

Diagram Ishikawa
 9

B. Penggambaran interaksi
Gambar di bawah ini menggambarkan ada atau tidaknya interaksi antara
tiga parameter proses terhadap tingkat degradasi produk Y. Angka tersebut
terdiri dari dua plot dimensi yang menunjukkan efek interaksi antara tiga
parameter proses (kadar air, suhu, dan ukuran partikel rata-rata) dari proses
pengeringan granul terhadap degradasi produk Y. Kemiringan relatif dari
garis atau kurva dalam plot menunjukkan jika ada interaksi. Dalam contoh
ini, kadar air dan suhu berinteraksi, tapi kadar air dan ukuran partikel rata-
rata tidak, suhu dan ukuran partikel juga tidak.
 10

C. Pemaparan Desain Space

Contoh 1: Grafik disolusi digambarkan sebagai plot permukaan (Gambar
1a) dan plot kontur (Gambar 1b). Parameter 1 dan 2 adalah faktor proses
granulasi yang mempengaruhi laju disolusi tablet (misalnya, atribut
eksipien, jumlah air, dan ukuran granul).

Pada gambar 1c, Design Space menunjukkan kombinasi rentang non-linear, agar
mendapatkan hasil disolusi yang memuaskan (yaitu 80%). Sebagai contoh:
- Jika parameter 1 memiliki nilai 46, maka parameter 2 memiliki kisaran 0
dan 1,5
- Jika parameter 2 memiliki nilai 0,8, maka parameter 1 memiliki kisaran 43
dan 54
 11

Hasil ini memungkinkan untuk mengetahui rentang maksimum untuk mencapai

hasil disolusi yang diinginkan. Pada gambar 1d, Desain space menunjukkan
rentang yang lebih kecil, berdasarkan kombinasi linear.
- Parameter 1 memiliki kisaran 44 dan 53
- Parameter 2 memiliki kisaran 0 dan 1.1
 12

Contoh 2 : Design Space ditentukan berdasarkan wilayah untuk beberapa CQA.

Hubungan dua CQA, yaitu kerapuhan tablet dan disolusi, untuk dua parameter
proses granulasi ditunjukkan pada gambar 2a dan 2b. Parameter 1 dan 2 adalah
faktor granulasi yang mempengaruhi laju disolusi tablet (misalnya, atribut eksipien,
jumlah air, ukuran granul). Gambar 2c menunjukkan tumpang tindih wilayah dan
rentang maksimum Design space yang diusulkan. Penguji dapat memilih untuk
menggunakan seluruh wilayah Design space atau hanya sebagian.
 13

Contoh 3: Design space untuk proses pengeringan yang dipengaruhi oleh suhu
dan/atau tekanan dari waktu ke waktu. Titik akhir untuk kadar air adalah 1 – 2%.
Beroperasi di luar batas atas Design space dapat menyebabkan pengotor yang
berlebihan sedangkan saat beroperasi di luar batas bawah Design space dapat
menyebabkan gesekan partikel berlebihan.
 14

Referensi:
Pramod, K., Tahir, M.A., Charoo, N.A., ANSARI, S.H. & Ali, J. (2016).
Pharmaceutical Product Development: A Quality by Design Approach. Int J
Pharm Investig, 6 (3), 129 – 138.

ICH. (2009). Internasional Conference on Harmonisation of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; Quality
Guideline Q8(R2) Pharmaceutical Development.