TUGAS PELATIHAN QUALITY BY DESIGN

TABLET PIROKSIKAM

Disusun oleh:
FADDLUN NUR H.

NIM. 051513143108

KHOZINATUS S.

NIM. 051513143109

RESTYA FEBRI R.

NIM. 051513143111

ASTRID NOOR A. P.

NIM. 051513143117

NUR SUKMA AINI R.

NIM. 051513143134

RYAN DIMONI P.

NIM. 051513143150

M. KEMAL INDRA

NIM. 051513143183

AGATHA NANDA W.

NIM. 051513143192

SUBHAN RULLYANSYAH

NIM. 051513143204

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 102

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
BIDANG INDUSTRI
2016

DAFTAR ISI

TINJAUAN TENTANG BAHAN AKTIF

TPP
QTPP
PENILAIAN RISIKO
PRODUCT DESIGN
PROCESS DESIGN

I.
a.

TINJAUAN BAHAN AKTIF

Tinjauan Farmakologi
Piroksikam merupakan suatu obat golongan NSAID yang menunjukkan khasiat

analgesik dan antipiretik (Mc Evoy, 2002). Piroksikam dapat digunakan untuk analgesik,
antipiretik, antiinflamasi dan digunakan untuk terapi penyakit rheumathoid arthritis, dan
penyakit rematik lainnya. Obat ini juga memiliki efek urikosurik serta digunakan untuk
pengobatan gout akut. Dalam pengobatan reumatik biasanya digunakan dosis piroksikam 20
mg sehari dalam dosis tunggal atau dosis terbagi 10 30 mg sehari. Untuk pengobatan gout
akut digunakan dosis 40 mg perhari selama 5 -7 hari (Reynold, 1982).
Piroksikam bekerja menghambat sintesis prostaglandin dalam jaringan dengan
menghambat siklooksigenase dengan 2 isoenzim siklooksigenase 1 dan siklooksigenase 2
yang telah diindentifikasi dimana pembentukan prostaglandin ini dikatalisis lewat jalur asam
arakidonat (Mc Evoy, 2002).
Piroksikam diabsorbsi dalam saluran cerna, dimetabolisme dalam hati melalui proses
hidroksilasi dan konjugasi dengan asam glukuronat, dan diekskresi melalui urin. Tidak lebih
dari 5% dosis diekskresi dalam bentuk utuh. Piroksikam 99 % terikat protein plasma dan
waktu paruh kira-kira 35-45 jam dalam plasma (Reynolds, 1982). Obat ini menjalani siklus
enterohepatik. Kadar maksimum dicapai sekitar 7-10 hari dan kadar plasma kira-kira sama
dengan cairan sinovial (Ganiswarna, 1995).
Frekuensi kejadian efek samping piroksikam mencapai 11- 46 % dan 4- 12% dari
jumlah penderita terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping tersering adalah gangguan
saluran cerna antara lain yang berat adalah tukak lambung. Efek samping lain adalah pusing,
tinitus, nyeri kepala dan eritema kulit. Piroksikam tidak dianjurkan untuk wanita hamil,
penderita tukak lambung dan penderita yang sedang minum antikoagulan (Ganiswarna,
1995).
b. Tinjauan Fisika-kimia
Pemerian

: Serbuk, hampir putih atau coklat terang atau kuning terang, tidak berbau,
memiliki rasa yang pahit dan bentuk monohidratnya berwarna kuning.

Kelarutan

: Sangat sukar larut dalam air, dalam asam encer dan sebagian pelarut
organik, sukar larut dalam etanol dan dalam larutan alkali (Sweetman,
2009). Piroksikam sedikitlarut dalam metanol, etanol dan isopropanol
(Florey, 1986).

O
CH3

S
N

H
N

OH

Gambar1.1 Sruktur kimia Piroksikam (Sweetman, 2009)

Nama kimia

: 4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2benzotiazin-3-karboksamida-1,1dioksida

Rumus kimia

: C15H13N3O4S

Berat molekul

: 331,35

Titik lebur

: 198-202C (Reynold& Prasad, 1982).

Piroksikam memiliki dua bentuk kristal polimorf yaitu kristal jarum
yang memiliki titik lebur 196 198C, dan bentuk kubus yang memiliki
titik lebur 199 201C.

Stabilitas

: Dalam bentuk padat stabil pada suhu 20 40C selama dua tahun jika
disimpan dalam wadah berwarna. Sedangkan jika disimpan dalam wadah
yang tidak berwarna dan terkena radiasi cahaya (300 830 nm) pada
30C piroksikam hanya bertahan selama 72 jam (Lund, 1994).

II.

TARGET PRODUCT PROFILE.

Indications and usage

Mechanism of action
Dosage form and strength
Dosage and administration

Warnings

If pregnant or breast-feeding
Eksipien
Other information

Target Product Profiles (TPP)

Terapi jangka panjang pada pasien

rheumatoid arthritis dan osteoarthritis
Menurunkan inflamasi, nyeri dan demam
dengan menghambat aktivitas cyclooxygenase
dan sintesa prostaglandin.
Tablet, 20 mg
Dewasa :
Pada saat sakit dan penjagaan 20 mg sehari.
Diminum setelah makan untuk mengurangi efek
pada saluran cerna.

Untuk terapi inflamasi atau penyakit

rheumatic harus dengan pengawasan dokter.
Piroksikam bukan digunakan sebagai firstline terapi.

Pada orang dewasa, penggunaan

piroksikam terbatas pada gejala
simptomatik atau ostearthritis, rheumatoid
arthrithis, dan ankylosing spondylitis.
Bertanyalah pada dokter/ apoteker sebelum
menggunakan
Mannitol, crospovidone, MCC, aspartam, Mgstarat.

Baca petunjuk penggunaan dan

peringatan sebelum penggunaan
Simpan pada suhu 20-25C (68-77F),
lindungi dari sinar matahari langsung
Kemasan I :
10 tablet dalam 1 blister pack
10 blister pack dalam 1 box
Indonesia
Tidak lebih dari 10% harga komersial
Rp 21.000,-/box

Packaging
Territories to be marketed
Cost of goods
Harga komersial

III. QUALITY TARGET PRODUCT PROFILE

TPQP Elements
Dosage Form
Dosage Design
Route of Administration
Dosage Strength
Pharmacokinetics

Drug Product Quality

Attributes

Container Closure System

Administration
BA/BE

Target
Tablet
ODT (Orally Disintegrating Tablet)
Oral
20 mg
Diabsorbsi baik di GI tract
Konsentrasi peak plasma mencapai 35 jam setelah pemakaian oral.
Ikatan dengan protein plasma: 99%.
Terdeteksi dalam ASI.
t1/2 panjang yaitu 50 jam sehingga
konsentrasi kadar tunak tidak tercapai
untuk 7-12 hari.
Piroksikam dimetabolisme di hati
dengan
cara
hidroksilasi
dan
konjugasi dengan asam glukoronat
dan tereksresi terutama lewat urin
dengan jumlah yang lebih kecil
melalui feses. Kurang dari 5% bentuk
tak berubah dieksresikan melalui urin
atau feses. (Sweetman, 2009).
Physical Attributes Bulat, putih, berlogo dan terdapat garis
tengah
Identification
Menggunakan metode spektrofotometri
dan FT-IR (FI V)
Assay
HPLC dengan fase gerak campuran
buffer dam methanol (55:45) (USP 32)
Content Uniformity 97103% (USP 32)
Dissolution
ph 4,5 tidak kurang dari 75% dalam
45
(USP 32)
Residual Content
Abu sulfat = Maksimal 0,3%
Logam berat = Maksimal 50 ppm (FI
IV)
Water Content
Tidak lebih dari 0,5% (USP 36)
Disimpan pada suhu 40C dalam
kemasan tertutup rapat dan kedap
cahaya
Tidak terpengaruh oleh makanan

Stability

Cahaya: Simpan di wadah kedap

cahaya
Suhu: Stabil pada suhu <30C
pH: Stabil pada pH 7-9

IV. PRODUCT DESIGN

1.

Praformulasi Piroksikam
a. Rumus struktur
O

O
CH3

S
N

H
N

OH

Gambar 3.1 Rumus struktur Piroksikam

b. Pemerian
Serbuk putih, tidak berbau, memiliki rasa yang pahit
c. Karakteristik
1. Kelarutan : sangat sukar larut dalam air, dalam asam encer dan sebagian
pelarut organik, sukar larut dalam etanol dan dalam larutan alkali.
2. Suhu lebur : 198-202C (Reynold& Prasad, 1982). Piroksikam memiliki dua
bentuk kristal polimorf yaitu kristal jarum yang memiliki titik
lebur 196 198C, dan bentuk kubus yang memiliki titik lebur
199 201C.
3. Pka

: 6,3

4. Log P

: 3,06

d. Stabilitas dan penyimpanan

Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari sinar matahari.
e. Pemakaian
Obat ini digunakan untuk analgesik, antipiretik, antiinflamasi dan digunakan
untuk terapi penyakit rheumathoid arthritis, dan penyakit rematik lainnya. Obat

ini juga memiliki efek urikosurik serta digunakan untuk pengobatan gout akut.
Dalam pengobatan reumatik biasanya digunakan dosis piroksikam 20 mg sehari
dalam dosis tunggal atau dosis terbagi 10 30 mg sehari. Untuk pengobatan gout
akut digunakan dosis 40 mg perhari selama 5 -7 hari (Reynold, 1982).
f. Absorpsi dan bioavailabilitas.
Piroksikam yang diberikan per oral diabsorpsi dengan baik di saluran cerna,
konsentrasi dalam plasma tercapai pada 3-5 jam setelah pemberian.
g. Persyaratan (FI V)
-

Identifikasi

Kocok sejumlah serbuk tablet setara dengan lebih kurang 40 mg

piroksikam dengan 10 ml kloroform P, saring, uapkan sampai kering.
Spektrum serapan inframerah residu didispersikan dalam minyak mineral
P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama
seperti pada Piroksikam BPFI.

Spektrum serapan larutan ultraviolet residu 10 g per ml dalam asam

klorida P dalam metanol P (1 dalam 1200) menunjukkan maksimum
hanya pada panjang gelombang 243 nm dan 334 nm.

Penetapan Kadar
Tablet piroksikam mengandung tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih

dari 110,0% C15H13N3O4S dari jumlah yang tertera pada label.

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Piroksikam ke dalam labu
tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan dengan asam klorida-metanol 0,1 N
hingga diperoleh larutan dengan kadar mendekati Larutan uji. Larutan uji Timbang
dan serbuk haluskan 20 tablet. Timbang saksama sejumlah serbuk tablet setara
dengan lebih kurang 10 mg piroksikam, masukkan ke dalam labu tentukur 100-ml.
Encerkan dengan asam klorida-metanol 0,1 N sampai tanda, saring. Buang filtrat
pertama, pipet 5 ml filtrat ke dalam labu tentukur 100-ml, encerkan dengan asam
klorida-metanol 0,1 N sampai tanda. Prosedur Ukur serapan Larutan baku dan
Larutan uji pada panjang gelombang lebih kurang 334 nm menggunakan asam

klorida-metanol 0,1 N sebagai blangko. Hitung jumlah dalam mg piroksikam,

C15H13N3O4S, dalam zat yang digunakan dengan rumus:

C adalah kadar dalam mg per ml Piroksikam BPFI dalam Larutan baku; AU dan
AS berturut-turut adalah serapan Larutan uji dan Larutan baku.
-

Disolusi

Media disolusi: 900 ml asam klorida 0,01 N.

Alat tipe 2 : 75 rpm.
Waktu: 40 menit.
Prosedur Lakukan penetapan jumlah piroksikam, C15H13N3O4S, yang terlarut
dengan mengukur serapan alikuot yang diencerkan dengan Media disolusi
hingga kadar piroksikam lebih kurang 6 g per ml dan serapan
larutan baku Piroksikam BPFI pada panjang gelombang serapan maksimum
lebih kurang 334 nm menggunakan media disolusi sebagai blangko. Toleransi
Dalam waktu 40 menit harus larut tidak kurang dari 70% (Q) C15H13N3O4S dari
jumlah yang tertera pada etiket.
h. Inkompatibilitas : 2. Formulasi
a. Formula terpilih
Bahan

Fungsi

Piroxicam

Bahan Aktif

PVP

Pengikat

Rentang
Pemakaian

F1

F2

F3

F4

mg

mg

mg

mg

10

20

10

20

10

20

10

20

0,5-5%

Crospovidone

Super
Disintegran

2-5%

12

12

Microcrystalline
cellulose

Pengisi

10-90%

60

120

45

90

43

86

58

116

Pengisi,
Pemanis

10-90%

19

38

19

38

19

38

19

38

Mannitol

Magnesiun
Stearat

Lubrikan

0,25-5%

Aspartam

pemanis

1-10%

TOTAL BERAT TABLET

b.

200 mg

Metode Pembuatan
Piroksikam dibuat secara cetak langsung. Piroksikam, mannitol, dan MCC
dicampur homogen. Kemudian ditambahkan crospovidone dan

PVP serta

aspartame, campur beberapa menit. Terakhir, magnesium stearat ke dalam

campuran. Campuran dikompres menggunakan mesin pencetak tablet.

V.

PENILAIAN RISIKO

1. Penilaian resiko variabel formulasi berikut :

a. Pengaruh Ukuran Partikel Bahan Obat
Ukuran partikel bahan obat tidak berpengaruh terhadap keseragaman kadar tablet.
Ukuran partikel bahan obat berpengaruh terhadap disolusi
Persamaan Noyes-Whitney

Keterangan:
Dc/dt : laju disolusi
D

: koefisien difusi

: luas permukaan zat padat yang kontak dengan media/ pelarut

: volume media disolusi

: tebal lapisan film (stagnant layer)

Cs

: konsentrasi larutan jenuh obat (kelarutan bahan obat)

: konsentrasi zat terlarut pada waktu t

Cs-C : gradien konsentrasi

Berdasarkan persamaan Noyes-Whitney di atas, luas permukaan berbanding lurus
dengan laju dissolusi. Semakin kecil ukuran partikel bahan obat maka luas permukaan
bahan obat semakin besar. Semakin kecil ukuran partikel bahan obat maka semakin
besar laju disolusi suatu bahan obat.
b. Pengaruh Konsentrasi Lubrikan

Konsentrasi lubrikan tidak berpengaruh terhadap keseragaman kadar tablet.

Konsentrasi lubrikan berpengaruh terhadap disolusi, karena sebagian besar lubrikan
bersifat hidrofobik sehingga dapat menurunkan dissolusi dari bahan obat.
Product CQA
Keseragaman kadar tablet
Dissolusi

Variabel formulasi
Ukuran partikel bahan obat
Konsentrasi lubrikan
Low
low
High
high

2. Optimasi formula yang dihasilkan dari R&D didapatkan data sbb :

Pengikat
2
4
2
4

Disintegra
n
3
6
6
3

Hardness Freaknest
4
8
7
9

Disintegrated Time

Dissolution

10
15
12
20

85
90
87
80

1.5
0.8
0.9
0.6

a. Diagram Pareto
Pareto Chart of the Effects
(response is Kekerasan, Alpha = ,05)
38,12
Factor
A
B

Name
Pengikat
Disintegran

Term

AB

10

20
Effect

30

40

Lenth's PSE = 3

Pareto Chart of the Effects

(response is Kerapuhan, Alpha = ,05)
7,624
Factor
A
B

Term

AB

Lenth's PSE = 0,6

4
Effect

Name
Pengikat
Disintegran

Pareto Chart of the Effects

(response is Disolusi., Alpha = ,05)
76,24
Factor
A
B

Name
Pengikat
Disintegran

Term

AB

10

20

30

40
Effect

50

60

70

80

Lenth's PSE = 6

Pareto Chart of the Effects

(response is Waktu Hancur, Alpha = ,05)
66,71
Factor
A
B

Term

AB

10Main Effects
20
30
40 means)
50 for 60
70
Plot
(data
Kekerasan
Effect
Pengikat
Disintegran
Lenth's PSE = 5,25
8,5
0

Mean of Kekerasan

8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
2,5

5,0

10

Name
Pengikat
Disintegran

Main Effects Plot (data means) for Kerapuhan

Pengikat

Disintegran

Mean of Kerapuhan

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8

0,7
2,5

5,0

10

Main Effects Plot (data means) for Waktu Hancur

Pengikat

18

Disintegran

Mean of Waktu Hancur

17
16
15
14
13
12
11
2,5

5,0

10

Main Effects Plot (data means) for Disolusi

Pengikat

89

Disintegran

Mean of Disolusi

88
87
86
85
84
83
82
2,5

5,0

10

Interaction Plot (data means) for Kekerasan

Pengikat
2,5
5,0

Mean

4
5

10
Disintegran

Interaction Plot (data means) for Kerapuhan

Pengikat
2,5
5,0

1,50

Mean

1,25

1,00

0,75

0,50
5

10
Disintegran

Interaction Plot (data means) for Waktu Hancur

b.

20

Pengikat
2,5
5,0

Mean

18

16

14

12

10
5

10
Disintegran

Interaction Plot (data means) for Disolusi

Pengikat
2,5
5,0

90

Mean

88

86

84

82

80
5

10
Disintegran

c. Diagram Kontur
Pengaruh Pengikat dan Disintegran terhadap Kekerasan
6,0
4
5
6
7
8

5,5

Disintegran

5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,0

2,5

3,0
Pengikat

3,5

4,0

Gambar x. Pengaruh pengikat dan Disintegran terhadap Kekerasan

H
<
>

4
5
6
7
8
9
9

Pengaruh Pengikat dan Disintegran terhadap Kerapuhan

6,0
0,6
0,8
1,0
1,2

5,5

Disintegran

5,0

F
<
>

0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,4

4,5
4,0
3,5
3,0
2,0

2,5

3,0
Pengikat

3,5

4,0

Gambar x. Pengaruh pengikat dan Disintegran terhadap Kerapuhan

Pengaruh Pengikat dan Disintegran terhadap Waktu Hancur

6,0

DT
<
10 12 14 16 18 >

5,5

Disintegran

5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,0

2,5

3,0
Pengikat

3,5

4,0

Gambar x. Pengaruh pengikat dan Disintegran terhadap Waktu Hancur

10
12
14
16
18
20
20

Pengaruh Pengikat dan Disintegran terhadap Disolusi

6,0

Diss.
< 80
80 - 82
82 - 84
84 - 86
86 - 88
88 - 90
> 90

5,5

Disintegran

5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,0

2,5

3,0
Pengikat

3,5

4,0

Gambar x. Pengaruh pengikat dan Disintegran terhadap Disolusi

d. Overlaid Contour Plot

Overlay Contour Plot
10

H
4
8

Disintegran

F
0,1
1
DT
5
15

Diss.
80
100

5
2,5

3,0

3,5
4,0
Pengikat

4,5

5,0

VI. PROCESS DESIGN

1.

Flowchart proses pembuatan ODT piroksikam 20 mg (skala industri)

Timbang piroksikam, mannitol, MCC

Campur ketiga bahan tersebut

menggunakan V Mixer

IPC = RPM,
kadar

Campurkan menggunakan V Mixer

IPC = RPM, kadar,

waktu
IPC =
kecepatan
cetakan, laju
alir

2.

Timbang Mg Stearat

Campurkan selama 5 menit dengan Mg Stearat

Seluruh bahan dimasukkan dalam hoper kemudian dicetak
dengan mesin pencetak tablet yaitu rotary tablet press

Evaluasi

Penilaian risiko parameter proses berikut :

Disolusi

Keseragaman kadar
tablet

RPM Mixer
Rendah
Tinggi

3.

Timbang Crospovidone
dan aspartam

Waktu Pencampuran
Rendah
Tinggi

membutuhkan
waktu lama
untuk
mencapai
keseragaman
kadar tablet

Overmixing
demixing/ segregasi.
terbentuk banyak fines
penurunan
keseragaman kadar
tablet. menimbulkan
panas mempengaruhi
kestabilan bahan obat.

belum mencapai
keseragaman
kadar tablet
sehingga tidak
homogen

Overmixing
demixing/ segregasi.
terbentuk banyak fines
penurunan
keseragaman kadar
tablet.

Tidak
berpengaruh

terbentuk banyak
fines bersifat
elektrostatis yang dapat
mengikat udara
proses disolusi dihambat
oleh adanya udara.

ukuran partikel
beragam profil
disolusi yang
dihasilkan di bawah
standar

terbentuk banyak fines

bersifat elektrostatis yang
dapat mengikat udara
proses disolusi dihambat
oleh adanya udara.

Optimasi proses pencampuran apabila didapatkan data sbb:

RPM

Waktu

Homogenity

Dissolution

30
30
40
40

15
30
15
30

97
90
98
92

90
80
95
85

a. Diagram Pareto
Pareto Chart of the Effects
(response is Disolusi; = 0,05)
Term

95,3
Factor
A
B

Name
RPM
Waktu Pencampuran

AB

20

40

60

80

100

Effect
Lenths PSE = 7,5

Gambar 6.1 Pengaruh RPM mesin dan waktu pencampuran terhadap disolusi
Keterangan : Waktu pencampuran memberikan pengaruh yang lebih besar terhadap hasil
disolusi tablet
Pareto Chart of the Effects
(response is homogenitas; = 0,05)
Term

19,06
Factor
A
B

Name
RPM
Waktu Pencampuran

AB

10

15

20

Effect
Lenths PSE = 1,5

Gambar 6.2 Pengaruh RPM mesin dan waktu pencampuran terhadap homogenitas
Keterangan : Waktu pencampuran memberikan pengaruh yang lebih besar terhadap hasil
homogenitas tablet yang dihasilkan
b. Diagram Kontur

Gambar 12. Pengaruh RPM Mixer dan waktu pencampuran terhadap Homogenitas
Pengaruh RPM dan Waktu Pencampuran terhadap Disolusi
40

Disolusi
< 80,0
80,0 82,5
82,5 85,0
85,0 87,5
87,5 90,0
90,0 92,5
92,5 95,0
> 95,0

38

RPM

36

34

32

30
15,0

17,5

20,0

22,5

25,0

27,5

30,0

Waktu Pencampuran

Gambar 13. Pengaruh RPM Mixer dan waktu pencampuran terhadap Disolusi

Daftar Pustaka
BNF 68.
BP 2009.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia.2014. Farmakope Indonesia, edisi V. Departemen

Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta.
Martin A. 1993. Physical Pharmacy. Baltimore, USA. Williams and Wilkins.
Rowe, Raymond C. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients sixth edition. Stokesley,
North Yorkshire, UK.
Rudolph, J.S; Sepelyak R.J, 2003. Pharmaceutical Process Validation An International Third
Edition, Revised and Expanded, Chapter 5 Validation of Solid Dosage Forms. Marcel
Dekker Inc. p 174.
Sweetman, Sean C. 2009. Martindale : The Complete Drug Reference thirty-sixth edition.
London, UK.
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration (FDA).
2007. Guidance for Industry and Review Staff Target Product Profile A Strategic
Development Process Tool. Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
USP 30 2007.
Drugbank.com