Diskusi

Virus: klasifikasi dan asal

SARS-CoV-2 adalah anggota keluarga Coronaviridae dan memesan Nidovirales. Keluarga terdiri dari dua
subfamili, Coronavirinae dan Torovirinae dan anggota subfamili Coronavirinae dibagi lagi menjadi empat
genera: (a) Alphacoronavirus mengandung human coronavirus (HCoV) -229E dan HCoV-NL63; (b)
Betacoronavirus termasuk HCoV-OC43, Severe Acute Respiratory Syndrome human coronavirus (SARS-
HCoV), HCoV-HKU1, dan virus korona sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV); (c)
Gammacoronavirus termasuk virus ikan paus dan burung dan; (d) Deltacoronavirus termasuk virus yang
diisolasi dari babi dan burung [9]. SARS-CoV-2 milik Betacoronavirus bersama dengan dua virus yang
sangat patogen, SARS-CoV dan MERS-CoV. SARS-CoV-2 adalah virus RNA untai tunggal (+ ssRNA) yang
terbungkus dan sense positif [16].

SARS-CoV-2 dianggap sebagai virus Betacorona baru yang menginfeksi manusia [10]. Analisis filogenetik
dari genom SARS-CoV-2 menunjukkan bahwa virus tersebut terkait erat (dengan 88% identitas) dengan
dua virus korona mirip SARS yang diturunkan dari kelelawar yang dikumpulkan pada tahun 2018 di
Tiongkok timur (kelelawar-SL-CoVZC45 dan kelelawar-SL-CoVZXC21 ) dan secara genetik berbeda dari
SARS-CoV (dengan sekitar 79% kesamaan) dan MERS-CoV [10]. Menggunakan urutan genom SARS-CoV-
2, RaTG13, dan SARS-CoV [11], studi lebih lanjut menemukan bahwa virus lebih terkait dengan BatCoV
RaTG13, virus korona kelelawar yang sebelumnya terdeteksi di Rhinolophus affinis dari Provinsi Yunnan,
dengan 96,2% identitas urutan genom keseluruhan [11]. Sebuah studi menemukan bahwa tidak ada
bukti peristiwa rekombinasi yang terdeteksi dalam genom SARS-CoV-2 dari virus lain yang berasal dari
kelelawar seperti BatCoV RaTG13, SARS-CoV dan SARSr-CoVs [11]. Secara keseluruhan, temuan ini
menunjukkan bahwa kelelawar mungkin merupakan inang asli dari virus ini [10], [11].

Namun, penelitian diperlukan untuk menjelaskan apakah inang perantara telah memfasilitasi penularan
virus ke manusia. Kelelawar tidak mungkin menjadi hewan yang bertanggung jawab langsung atas
penularan virus ke manusia karena beberapa alasan [10]: (1) ada berbagai hewan non-akuatik (termasuk
mamalia) tersedia untuk dibeli di Pasar Grosir Makanan Laut Huanan tetapi tidak ada kelelawar dijual
atau ditemukan; (2) SARS-CoV-2 dan kerabat dekatnya, kelelawar-SL-CoVZC45 dan kelelawar-SL-
CoVZXC21, memiliki cabang yang relatif panjang (identitas urutan kurang dari 90%), menunjukkan
bahwa virus tersebut bukan nenek moyang langsung SARS- CoV-2; dan (3) pada virus korona lain di
mana kelelawar adalah reservoir alami seperti SARS-CoV dan MERS-CoV, hewan lain bertindak sebagai
inang perantara (musang dan mungkin unta). Meski demikian, kelelawar tidak selalu membutuhkan
inang perantara untuk menularkan virus ke manusia. Misalnya, virus Nipah di Bangladesh ditularkan
melalui kelelawar yang bertelur menjadi getah kurma mentah [12].

Penularan
Peran Pasar Grosir Makanan Laut Huanan dalam menyebarkan penyakit masih belum jelas. Banyak
kasus COVID-19 awal dikaitkan dengan pasar ini yang menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 ditularkan dari
hewan ke manusia [13]. Namun, studi genom telah memberikan bukti bahwa virus dibawa dari lokasi
lain, namun tidak diketahui, ke pasar di mana ia menyebar lebih cepat, meskipun penularan dari
manusia ke manusia mungkin telah terjadi lebih awal [14]. Kelompok anggota keluarga yang terinfeksi
dan pekerja medis telah mengkonfirmasi adanya penularan dari orang ke orang [15]. Setelah 1 Januari,
kurang dari 10% pasien memiliki eksposur pasar dan lebih dari 70% pasien tidak memiliki eksposur ke
pasar [13]. Penularan dari orang ke orang diperkirakan terjadi di antara kontak dekat terutama melalui
tetesan pernapasan yang dihasilkan saat orang yang terinfeksi batuk atau bersin. Fomites mungkin
merupakan sumber penularan yang besar, karena SARS-CoV telah ditemukan bertahan di permukaan
hingga 96 jam [16] dan virus korona lainnya hingga 9 hari [17].

Ada atau tidaknya penularan penyakit tanpa gejala masih kontroversial. Satu studi awal yang diterbitkan
pada 30 Januari melaporkan penularan tanpa gejala [18], tetapi kemudian ditemukan bahwa para
peneliti tidak secara langsung mewawancarai pasien, yang sebenarnya memiliki gejala sebelum
menularkan penyakit [19]. Sebuah studi yang lebih baru yang diterbitkan pada 21 Februari juga
mengklaim penularan tanpa gejala [20], tetapi studi seperti itu dapat dibatasi oleh kesalahan dalam
gejala yang dilaporkan sendiri atau kontak dengan kasus dan fomites lain.

Penemuan tentang karakteristik penyakit berubah dengan cepat dan tunduk pada bias seleksi. Sebuah
penelitian menunjukkan masa inkubasi rata-rata adalah 5,2 hari (interval kepercayaan 95% [95% CI]: 4,1-
7,0) [13]. Masa inkubasi telah ditemukan selama 19 atau 24 hari [21], [22], meskipun definisi kasus
biasanya bergantung pada jendela 14 hari [23].

Angka reproduksi dasar (R0) telah diperkirakan dengan hasil dan interpretasi yang berbeda-beda. R0
mengukur jumlah rata-rata infeksi yang dapat dihasilkan dari satu individu yang terinfeksi dalam
populasi yang sangat rentan [24]. Studi dari wabah sebelumnya menemukan R0 menjadi 2,7 untuk SARS
[25] dan 2,4 untuk pandemi influenza H1N1 2009 [26]. Satu studi memperkirakan bahwa angka
reproduksi dasar (R0) adalah 2,2 (95% CI: 1,4–3,9) [13]. Namun, kemudian dalam analisis lebih lanjut
dari 12 studi yang tersedia menemukan bahwa R0 adalah 3,28 [27]. Karena R0 mewakili nilai rata-rata,
penting juga untuk mempertimbangkan peran penyebar super, yang mungkin sangat bertanggung jawab
atas wabah dalam kelompok besar tetapi tidak akan mempengaruhi nilai R0 [28]. Selama fase akut
wabah atau prepandemi, R0 mungkin tidak stabil [24].

Pada kehamilan, sebuah penelitian terhadap sembilan wanita hamil yang mengembangkan COVID-19
pada akhir kehamilan menunjukkan bahwa COVID-19 tidak menyebabkan gejala yang jauh lebih buruk
daripada pada orang yang tidak hamil dan tidak ada bukti infeksi intrauterine yang disebabkan oleh
penularan vertikal [29].
Di rumah sakit, sebuah penelitian yang melibatkan 138 COVID-19 menunjukkan bahwa penularan SARS-
CoV-2 terkait rumah sakit terjadi pada 41% pasien [30]. Selain itu, penelitian lain pada 425 pasien
menemukan bahwa proporsi kasus pada petugas kesehatan secara bertahap meningkat seiring waktu
[13]. Kasus-kasus ini mungkin mencerminkan paparan virus dengan konsentrasi yang lebih tinggi dari
kontak yang berkelanjutan dalam jarak dekat.

Di luar China, pada 12 Februari 2020, ada 441 kasus COVID-19 yang dikonfirmasi dilaporkan di 24 negara
[6] di mana kasus impor pertama dilaporkan di Thailand pada 13 Januari 2020 [6], [31]. Di antara negara-
negara tersebut, 11 negara telah melaporkan penularan lokal dengan jumlah kasus tertinggi yang
dilaporkan di Singapura dengan 47 kasus yang dikonfirmasi [6].

Faktor risiko

Insiden infeksi SARS-CoV-2 terlihat paling sering pada pasien pria dewasa dengan usia rata-rata pasien
antara 34 dan 59 tahun [20,30,7,32]. SARS-CoV-2 juga lebih mungkin untuk menginfeksi orang dengan
penyakit penyerta kronis seperti penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular dan diabetes [8]. Proporsi
tertinggi kasus parah terjadi pada orang dewasa ≥60 tahun, dan pada mereka dengan kondisi tertentu
yang mendasari, seperti penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular dan diabetes [20,30]. Manifestasi
yang parah mungkin juga terkait dengan infeksi bakteri dan jamur [8].

Lebih sedikit kasus COVID-19 telah dilaporkan pada anak-anak kurang dari 15 tahun [20], [30], [7], [32].
Dalam sebuah penelitian terhadap 425 pasien COVID-19 di Wuhan, yang diterbitkan pada 29 Januari,
tidak ada kasus pada anak di bawah usia 15 tahun [13], [33]. Namun demikian, 28 pasien anak telah
dilaporkan pada Januari 2020 [34]. Gambaran klinis pasien anak yang terinfeksi bervariasi, tetapi
sebagian besar memiliki gejala ringan tanpa demam atau pneumonia, dan memiliki prognosis yang baik
[34]. Studi lain menemukan bahwa meskipun seorang anak memiliki kekeruhan paru-paru kaca dasar
radiologis, pasien tidak menunjukkan gejala [35]. Singkatnya, anak-anak mungkin lebih kecil
kemungkinannya untuk terinfeksi atau, jika terinfeksi, manifestasi yang lebih ringan daripada orang
dewasa; Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa orang tua mereka tidak akan mencari pengobatan
yang menyebabkan perkiraan kejadian COVID-19 yang diremehkan pada kelompok usia ini.

Patogenesis dan respon imun

Seperti kebanyakan anggota keluarga virus Corona lainnya, Betacoronavirus menunjukkan spesifisitas
spesies yang tinggi, tetapi perubahan genetik yang halus dapat secara signifikan mengubah tropisme
jaringan, jangkauan inang, dan patogenisitasnya. Contoh mencolok dari kemampuan beradaptasi virus
ini adalah munculnya penyakit zoonosis yang mematikan dalam sejarah manusia yang disebabkan oleh
SARS-CoV [36] dan MERS-CoV [37]. Pada kedua virus, kelelawar berfungsi sebagai reservoir alami dan
manusia adalah inang terminal, dengan musang palem dan unta dromedaris sebagai inang perantara
SARS-CoV dan MERS-CoV, masing-masing [38], [39]. Inang perantara jelas memainkan peran penting
dalam penularan lintas spesies karena mereka dapat memfasilitasi peningkatan kontak antara virus dan
inang baru dan memungkinkan adaptasi lebih lanjut yang diperlukan untuk replikasi yang efektif pada
inang baru [40]. Karena potensi pandemi SARS-CoV-2, pengawasan yang cermat sangat penting untuk
memantau adaptasi inang masa depan, evolusi virus, infektivitas, penularan, dan patogenisitas.

Kisaran inang virus diatur oleh beberapa interaksi molekuler, termasuk interaksi reseptor. Domain
pengikat reseptor protein envelope spike (S) dari SARS-CoV-2 secara struktural mirip dengan SARS-CoV,
meskipun terdapat variasi asam amino pada beberapa residu kunci [10]. Analisis struktural ekstensif
lebih lanjut sangat menyarankan bahwa SARS-CoV-2 dapat menggunakan reseptor angiotensin-
converting enzyme 2 (ACE2) host untuk memasuki sel [41], reseptor yang sama memfasilitasi SARS-CoV
untuk menginfeksi epitel saluran napas dan alveolar tipe 2 (AT2). ) pneumosit, sel paru yang mensintesis
surfaktan paru [42]. Secara umum, protein lonjakan virus corona dibagi menjadi domain S1 dan S2, di
mana S1 bertanggung jawab untuk pengikatan reseptor dan domain S2 bertanggung jawab untuk fusi
membran sel [10]. Domain S1 SARS-CoV dan SARS-CoV-2 berbagi sekitar 50 asam amino yang
dilestarikan, sedangkan sebagian besar virus yang diturunkan dari kelelawar menunjukkan lebih banyak
variasi [10]. Selain itu, identifikasi beberapa residu kunci (Gln493 dan Asn501) yang mengatur
pengikatan domain pengikatan reseptor SARS-CoV-2 dengan ACE2 lebih jauh mendukung bahwa SARS-
CoV-2 telah memperoleh kapasitas untuk penularan dari orang ke orang [41]. Meskipun, urutan protein
lonjakan reseptor yang mengikat SARS-CoV-2 lebih mirip dengan SARS-CoV, pada tingkat genom
keseluruhan SARS-CoV-2 lebih dekat hubungannya dengan kelelawar-SL-CoVZC45 dan kelelawar-SL-
CoVZXC21 [10].

Namun, pengenalan reseptor bukanlah satu-satunya penentu spesifisitas spesies. Segera setelah
mengikat reseptor reseptifnya, SARS-CoV-2 memasuki sel inang di mana mereka menghadapi respons
imun bawaan. Untuk menginfeksi inang baru secara produktif, SARS-CoV-2 harus mampu menghambat
atau menghindari pensinyalan imun bawaan inang. Namun, sebagian besar tidak diketahui bagaimana
SARS-CoV-2 berhasil menghindari respons imun dan mendorong patogenesis. Mengingat COVID-19 dan
SARS memiliki gambaran klinis yang serupa [7], SARS-CoV-2 mungkin memiliki mekanisme patogenesis
yang serupa dengan SARS-CoV. Menanggapi infeksi SARS-CoV, sistem interferon tipe I (IFN) menginduksi
ekspresi gen yang distimulasi IFN (ISG) untuk menghambat replikasi virus. Untuk mengatasi aktivitas
antivirus ini, SARS-CoV mengkodekan setidaknya 8 antagonis virus yang memodulasi induksi IFN dan
sitokin dan menghindari fungsi efektor ISG [43].

Respons sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dengan memediasi peradangan dan aktivitas
antivirus seluler sangat penting untuk menghambat replikasi dan penyebaran virus. Namun, respons
imun yang berlebihan bersama dengan efek litik virus pada sel inang akan menyebabkan patogenesis.
Studi telah menunjukkan pasien yang menderita pneumonia berat, dengan demam dan batuk kering
sebagai gejala umum pada awal penyakit [7], [8]. Beberapa pasien berkembang pesat dengan Sindrom
Stres Pernafasan Akut (ARDS) dan syok septik, yang akhirnya diikuti oleh kegagalan banyak organ dan
sekitar 10% pasien telah meninggal [8]. Perkembangan ARDS dan kerusakan paru-paru yang luas pada
COVID-19 adalah indikasi lebih lanjut bahwa ACE2 mungkin menjadi jalur masuk untuk SARS-CoV-2
karena ACE2 diketahui banyak terdapat pada sel-sel bersilia epitel saluran napas dan alveolar tipe II (sel
(sel paru). yang mensintesis surfaktan paru) pada manusia [44].

Penderita SARS dan COVID-19 memiliki pola kerusakan inflamasi yang serupa. Dalam serum dari pasien
yang didiagnosis dengan SARS, terjadi peningkatan kadar sitokin proinflamasi (misalnya interleukin (IL)
-1, IL6, IL12, interferon gamma (IFNγ), protein 10 yang diinduksi IFN-γ (IP10), protein inflamasi makrofag
1A ( MIP1A) dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1)), yang berhubungan dengan inflamasi
paru dan kerusakan paru yang parah [45]. Demikian pula, pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dilaporkan
memiliki kadar sitokin proinflamasi plasma yang lebih tinggi termasuk IL1β, IL-2, IL7, TNF-α, GSCF, MCP1
daripada orang dewasa yang sehat [7]. Yang penting, pasien di unit perawatan intensif (ICU) memiliki
tingkat GSCF, IP10, MCP1, dan TNF-α yang secara signifikan lebih tinggi daripada pasien non-ICU,
menunjukkan bahwa badai sitokin mungkin menjadi penyebab yang mendasari keparahan penyakit [7] .
Tanpa diduga, sitokin antiinflamasi seperti IL10 dan IL4 juga meningkat pada pasien tersebut [7], yang
merupakan fenomena yang tidak umum untuk infeksi virus fase akut. Temuan menarik lainnya, seperti
yang dijelaskan sebelumnya, adalah bahwa SARS-CoV-2 telah terbukti menginfeksi pria dewasa yang
lebih tua dengan kasus yang jarang dilaporkan pada anak-anak [7], [8]. Tren yang sama diamati pada
model primata SARS-CoV di mana virus ditemukan lebih mungkin menginfeksi kera Cynomolgus tua
daripada dewasa muda [46]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi faktor virulensi
dan gen inang SARS-CoV-2 yang memungkinkan virus melewati penghalang spesifik spesies dan
menyebabkan penyakit mematikan pada manusia.

Manifestasi klinis

Manifestasi klinis infeksi 2019-nCoV memiliki kemiripan dengan SARS-CoV di mana gejala yang paling
umum antara lain demam, batuk kering, dispnea, nyeri dada, kelelahan dan mialgia [7], [30], [47]. Gejala
yang kurang umum termasuk sakit kepala, pusing, sakit perut, diare, mual, dan muntah [7], [30].
Berdasarkan laporan dari 425 kasus pertama yang dikonfirmasi di Wuhan, gejala yang umum terjadi
antara lain demam, batuk kering, mialgia dan kelelahan yang kurang umum adalah produksi dahak, sakit
kepala, hemoptisis, sakit perut, dan diare [13]. Sekitar 75% pasien mengalami pneumonia bilateral [8].
Berbeda dari infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV, namun, sangat sedikit pasien COVID-19 yang
menunjukkan tanda dan gejala saluran pernapasan bagian atas yang menonjol seperti rinorea, bersin,
atau sakit tenggorokan, menunjukkan bahwa virus mungkin memiliki preferensi yang lebih besar untuk
menginfeksi. saluran pernapasan bagian bawah [7]. Wanita hamil dan tidak hamil memiliki karakteristik
yang serupa [48]. Presentasi klinis umum dari infeksi 2019-nCoV disajikan pada Tabel 1.

Komplikasi berat seperti hipoksemia, ARDS akut, aritmia, syok, cedera jantung akut, dan cedera ginjal
akut telah dilaporkan di antara pasien COVID-19 [7], [8]. Sebuah studi di antara 99 pasien menemukan
bahwa sekitar 17% pasien mengembangkan ARDS dan, di antara mereka, 11% meninggal karena
kegagalan beberapa organ [8]. Durasi rata-rata dari gejala pertama hingga ARDS adalah 8 hari [30].

Diagnosa
Upaya untuk mengendalikan penyebaran COVID-19, melembagakan tindakan karantina dan isolasi, serta
mengelola pasien secara tepat, semuanya memerlukan skrining dan alat diagnostik yang berguna. Saat
SARS-CoV-2 menyebar, infeksi saluran pernapasan lain mungkin lebih umum terjadi di komunitas lokal.
WHO telah merilis pedoman surveilans kasus COVID-19 pada 31 Januari 2020 [23]. Untuk seseorang
yang memenuhi kriteria tertentu, WHO merekomendasikan untuk melakukan skrining pertama untuk
penyebab penyakit pernapasan yang lebih umum mengingat musim dan lokasinya. Jika ditemukan hasil
negatif, sampel harus dikirim ke laboratorium rujukan untuk deteksi SARS-CoV-2.

Definisi kasus dapat berbeda-beda di setiap negara dan akan berkembang seiring waktu karena keadaan
epidemiologis berubah di lokasi tertentu. Di China, kasus yang dikonfirmasi dari 15 Januari 2020
memerlukan hubungan epidemiologis ke Wuhan dalam waktu 2 minggu dan gambaran klinis seperti
demam, pneumonia, dan jumlah sel darah putih yang rendah. Pada tanggal 18 Januari 2020, kriteria
epidemiologi diperluas untuk mencakup kontak dengan siapa pun yang pernah berada di Wuhan dalam
2 minggu terakhir [50]. Kemudian, definisi kasus menghilangkan hubungan epidemiologis.

WHO telah mengajukan definisi kasus [23]. Kasus COVID-19 yang dicurigai adalah orang-orang (a)
dengan infeksi saluran pernafasan akut yang parah (riwayat demam dan batuk yang memerlukan masuk
ke rumah sakit) dan tanpa etiologi lain yang menjelaskan secara lengkap presentasi klinis dan riwayat
perjalanan ke atau tempat tinggal di Tiongkok selama 14 hari sebelum timbulnya gejala; atau (b) pasien
dengan penyakit pernapasan akut dan setidaknya salah satu dari yang berikut ini selama 14 hari
sebelum gejala muncul: kontak dengan kasus infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi atau mungkin atau
bekerja di atau mengunjungi fasilitas perawatan kesehatan di mana pasien dengan penyakit pernapasan
akut SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi atau kemungkinan sedang dirawat. Kasus yang mungkin terjadi
adalah mereka yang pengujian SARS-CoV-2 tidak meyakinkan atau yang dites positif menggunakan uji
pan-coronavirus dan tanpa bukti laboratorium dari patogen pernapasan lainnya. Kasus yang
dikonfirmasi adalah kasus dengan konfirmasi laboratorium infeksi SARS-CoV-2, terlepas dari tanda dan
gejala klinis.

Untuk pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk pengujian SARS-CoV-2, CDC merekomendasikan
pengumpulan spesimen dari saluran pernapasan bagian atas (usap nasofaring dan orofaringeal) dan, jika
memungkinkan, saluran pernapasan bagian bawah (dahak, aspirasi trakea, atau lavage bronchoalveolar)
[51]. Di setiap negara, pengujian dilakukan oleh laboratorium yang ditunjuk oleh pemerintah.