Omega-3 Dan Lemak Tak Jenuh Ganda Untuk Pencegahan Gejala Depresi

Dan Kecemasan: Systematic Review dan Meta-analysis of Randomised Trials

Katherine H. O. Deane, Oluseyi F. Jimoh, Priti Biswas, Alex O’Brien, Sarah Hanson,
Asmaa S. Abdelhamid, Chris Fox and Lee Hooper
Abstrak

Latar Belakang. Ada kepercayaan publik yang kuat bahwa lemak tak jenuh ganda
melindungi dan memperbaiki depresi dan kecemasan.

Tujuan. Untuk menilai efek peningkatan omega-3, omega-6 atau total lemak tak
jenuh ganda pada pencegahan dan pengobatan gejala depresi dan kecemasan.

Metode. Kami mencari secara luas (Central, Medline dan EMBASE hingga April
2017, daftar uji coba hingga September 2016, uji coba yang sedang berlangsung
diperbarui hingga Agustus 2019), termasuk uji coba pada orang dewasa dengan
atau tanpa depresi atau kecemasan, secara acak untuk meningkatkan omega-3,
omega-6 atau total lemak tak jenuh ganda selama ≥24 minggu, tidak termasuk
intervensi multifaktorial. Inklusi, ekstraksi data, dan risiko bias dinilai secara
independen dalam rangkap dua, dan penulis dihubungi untuk data lebih lanjut.
Kami menggunakan meta-analisis efek-acak, analisis sensitivitas, subkelompok
dan penilaian rekomendasi, penilaian, pengembangan dan penilaian (penilaian).

Hasil. Kami menyertakan 31 percobaan yang menilai efek rantai panjang omega-3
(n = 41470), salah satu asam alfa-linolenat (n = 4837), salah satu dari total lemak
tak jenuh ganda (n = 4997) dan tidak ada omega-6. Metode ini menyarankan
bahwa peningkatan rantai panjang omega-3 kemungkinan memiliki sedikit atau
tidak ada efek pada risiko gejala depresi (rasio risiko 1,01, 95% CI 0,92-1,10, I2 =
0%, dosis median 0,95 g / d, durasi 12 bulan) atau gejala kecemasan (perbedaan
rata-rata standar 0,15, CI 95% 0,05-0,26, I2 = 0%, dosis median 1,1 g / d, durasi 6
bulan; keduanya merupakan bukti kualitas sedang). Bukti efek pada keparahan
depresi dan remisi pada depresi yang ada tidak jelas (bukti berkualitas sangat
rendah). Hasil tidak berbeda dengan risiko bias, dosis omega-3, durasi atau nutrisi
yang diganti. Peningkatan asam alfa-linolenat sebesar 2 g / d dapat meningkatkan

1
risiko gejala depresi sedikit di atas 40 bulan (jumlah yang diperlukan untuk
membahayakan, 1000).

Kesimpulan. Suplementasi omega-3 rantai panjang mungkin memiliki sedikit atau

tidak ada efek dalam mencegah gejala depresi atau kecemasan.

Keywords
Asam lemak omega-3; depresi; kegelisahan; meta-analisis; asam lemak omega-6.

Latar Belakang
Ada kepercayaan umum bahwa peningkatan asupan omega-3 dapat
mencegah dan mengobati depresi dan kecemasan, dan di AS, asupan rantai
panjang omega-3 (LCn3) lebih besar dari suplemen makanan (0,72 g / d asam
eicosapentaenoic (EPA) dan asam docosahexaenoic (DHA)) daripada makanan
(0,41 g / d). Gangguan depresi secara umum adalah penyebab paling umum ketiga
dari tahun-tahun hidup dengan kecacatan pada wanita dan kelima pada pria, dan
gangguan kecemasan masing-masing adalah kedelapan dan kelima belas.
Prevalensi seumur hidup adalah 10-17% untuk gangguan kecemasan dan 10-16%
untuk gangguan mood dengan tingkat yang lebih tinggi pada orang dengan
kondisi jangka panjang.
Teori etiologi dari depresi dan kegelisahan menunjukkan perubahan
bersamaan dalam kimia otak, penekan lingkungan dan kecenderungan genetik.
Asam lemak tak jenuh ganda (PUFA), termasuk LCn3 (kebanyakan dari ikan),
asam alfa-linolenat (ALA; omega-3 nabati) dan asam lemak omega-6
(kebanyakan dari minyak nabati) memiliki peran dalam sintesis, pelepasan,
reuptake, degradasi dan pengikatan neurotransmitter, dan dalam struktur dan
fungsi saraf. Membran sel neuronal mengandung kadar DHA yang tinggi (sebuah
LCn3). Penelitian observasional menunjukkan korelasi antara omega-3 atau
konsumsi ikan dan depresi yang rendah, sedangkan orang-orang dengan gangguan
kecemasan sosial memiliki membran eritrosit omega-3 yang lebih rendah dan
rasio omega-6 / omega-3 yang lebih tinggi daripada kontrol, dan korelasi negatif
antara level omega-3 dan skor kegelisahan telah diamati. Dengan demikian,

2
meningkatkan asupan omega-3 dan / atau mengurangi asupan omega-6 mungkin
memiliki efek antidepresan dan anxiolytic tetapi penyebab terbalik sangat layak
karena kesehatan mental yang buruk dapat menyebabkan asupan makanan
berkualitas rendah.
Tujuan
Kami bertujuan untuk menilai efek peningkatan LCn3, ALA, omega-6
atau PUFA total pada depresi dan kecemasan dalam uji coba terkontrol secara
acak (RCT) setidaknya selama 6 bulan.
Metode
Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini merupakan bagian dari
serangkaian tinjauan sistematis yang dilakukan oleh Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) yang menilai efek kesehatan dari omega-3, omega-6 dan total PUFA.
Protokolnya sudah terdaftar (International Prospective Register of Systematic
Reviews identifier: CRD42017056092). Metode khusus untuk tinjauan ini dibahas
di bawah, dan metode terperinci untuk seri ulasan dilaporkan di tempat lain,
termasuk strategi pencarian terperinci, daftar variabel data yang diekstraksi, dan
basis data uji coba yang lebih luas. Tidak diperlukan persetujuan etis untuk
penelitian ini.

Kriteria untuk mempertimbangkan studi untuk ulasan ini

Jenis studi
Kami hanya memasukkan RCT setidaknya selama 6 bulan (24 minggu).
Pemutusan 24 minggu mencerminkan studi metabolik yang menyarankan 6 bulan
sebagai durasi minimum suplementasi yang diperlukan untuk memastikan
keseimbangan LCn3 ke sebagian besar kompartemen tubuh, termasuk otak.
Jenis peserta
Peserta dalam studi harus orang dewasa (berusia ≥18 tahun) yang tidak
hamil atau sakit parah. Peserta dapat memiliki diagnosis depresi klinis atau
kecemasan saat ini atau sebelumnya, tetapi ini tidak perlu.
Jenis intervensi dan perbandingan

3
 Studi dimasukkan di mana mereka membandingkan lebih tinggi dengan
omega-3, omega-6 dan / atau total asupan PUFA yang lebih rendah. Intervensi
dapat terdiri dari saran, bahan makanan atau suplemen oral (minyak, kapsul atau
bahan makanan yang disediakan) yang bertujuan untuk mengubah omega-3,
omega-6 dan / atau total asupan PUFA, atau (jika tidak ada tujuan spesifik
dinyatakan) mencapai perubahan ≥10% dari asupan awal. Studi dieksklusikan jika
mereka meneliti beberapa intervensi faktor risiko pada gaya hidup atau faktor
makanan selain PUFA. Intervensi harus dibandingkan dengan diet biasa, tidak ada
saran, tidak ada suplemen atau plasebo (yang sesuai), atau dibandingkan dengan
peningkatan asupan PUFA dibandingkan dengan penurunan selama 24 minggu.
Jenis ukuran hasil
Uji coba yang disertakan menilai setidaknya satu hasil utama (bahkan
ketika hasil ini tidak sepenuhnya dilaporkan). Hasil primer adalah sebagai berikut:
risiko depresi atau gejala kecemasan dinilai dengan diagnosis formal atau skala
yang sesuai, dikotomisasi untuk memberikan risiko depresi atau kecemasan pada
peserta tanpa depresi atau kecemasan pada awal; keparahan gejala depresi atau
kecemasan sebagai skala berkelanjutan pada peserta dengan atau tanpa depresi
yang ada; dan keparahan depresi atau kecemasan, atau kambuh, pada mereka yang
depresi pada awal. Penilaian depresi atau kecemasan tidak harus menjadi tujuan
studi utama.
Hasil sekunder adalah sebagai berikut: partisipasi sosial; kualitas hidup;
stres penjaga; biaya perawatan kesehatan dan pasien; ketaatan; kesetiaan; kejadian
buruk; tingkat penarikan; penarikan karena ketidakpatuhan, kurangnya
kemanjuran dan / atau efek samping; dan psikosis, bunuh diri, bunuh diri dan
melukai diri sendiri. Hasil sekunder diekstraksi dari studi yang dimasukkan.
Metode pencarian untuk mengidentifikasi studi

Kami mencari Cochrane Central, Medline dan EMBASE hingga 27

April 2017; Clinicaltrials.com dan Platform Pendaftaran Percobaan Klinis
Internasional WHO hingga September 2016; dan menilai kembali semua uji coba
yang sedang berlangsung di Agustus2019. Pencarian tidak terbatas pada tanggal
publikasi bahasa. Kami memeriksa uji coba termasuk tinjauan sistematis yang

4
relevan, dan menulis kepada penulis studi termasuk untuk studi tambahan dan
data uji coba (termasuk data hasil ringkasan tidak dipublikasikan). Metode
pencarian lengkap dan teks lengkap strategi pencarian elektronik dilaporkan
secara lengkap dalam makalah metodologi kami.
Pengumpulan data

Inklusi studi, ekstraksi data, dan penilaian risiko bias dilakukan secara
independen dalam rangkap dua, dan perbedaan pendapat diselesaikan dengan
diskusi atau reviewer ketiga.

Penilaian risiko bias dalam studi yang disertakan

Kami menilai domain risiko bias Cochrane, dan juga menilai risiko dari
masalah kepatuhan dan bias perhatian khusus untuk ulasan kami. Uji coba yang
termasuk dinilai dengan risiko ringkasan yang rendah di mana pengacakan,
penyembunyian alokasi, pembutakan peserta, personel dan penilai hasil memadai
(semua uji coba lainnya berada pada risiko bias sedang atau tinggi).

Sintesis data

Analisis utama menilai efek peningkatan omega-6, LCn3, ALA dan PUFA
campuran pada hasil primer, menggunakan meta-analisis efek-acak (karena
intervensi diet bersifat heterogen pada dasarnya) dengan rasio risiko atau
perbedaan rata-rata di Review Manager, versi 5.3. Ketika skala yang berbeda
dapat digabungkan, arah skala distandarisasi (sehingga skor yang lebih rendah
menandakan tingkat depresi atau kecemasan yang lebih rendah) dan
dikombinasikan dengan perbedaan rata-rata terstandarisasi.

Analisis sensitivitas

Analisis sensitivitas hasil primer yang sudah ditentukan sebelumnya

termasuk meta-analisis efek tetap, membatasi analisis untuk studi dengan risiko
ringkasan rendah, membatasi penelitian dengan risiko rendah untuk masalah
kepatuhan dan membatasi uji coba secara acak ≥100 peserta.

5
Analisis subkelompok dan investigasi heterogenitas

Analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya dilakukan untuk hasil

primer dengan delapan atau lebih studi termasuk jenis intervensi, penggantian,
dosis, durasi, risiko depresi awal (risiko tinggi didefinisikan sebagai orang dengan
depresi dan / atau kecemasan yang didiagnosis secara klinis, menggunakan
kriteria diagnostik apa pun; risiko sedang) didefinisikan sebagai orang-orang
dengan faktor risiko depresi atau kecemasan, seperti kondisi jangka panjang;
risiko rendah didefinisikan sebagai semua populasi lain) dan penggunaan obat
antidepresan atau anti kecemasan di ≥50% peserta. Kami berencana untuk
membuat subkelompok berdasarkan keparahan depresi awal dan gabungan
kecemasan dan diagnosis depresi, dan dengan asupan awal omega-3, omega-6
atau PUFA total, tetapi hanya dua uji coba yang melibatkan peserta dengan
depresi yang didiagnosis dan informasi asupan awal tidak tersedia di kebanyakan
cobaan, jadi tidak dicoba.

Interpretasi temuan

Ukuran efek ditafsirkan sebagaimana disepakati dengan Subkelompok Pakar

Penasihat Ahli Gizi WHO tentang Diet dan Kesehatan (yang menugaskan ulasan
ini sebagai bagian dari serangkaian pekerjaan untuk mendukung panduan diet
mereka) dan ditentukan sebelumnya untuk serangkaian ulasan ini. Rasio risiko
<0,92 atau> 1,08 dianggap sebagai efek klinis yang relevan (rasio risiko 0,92
hingga 1,08 dianggap sedikit atau tidak berpengaruh), sedangkan perbedaan rata-
rata antara lengan ≥10% dari baseline diperlukan untuk klinis yang relevan efek
untuk tindakan berkelanjutan. Data hasil ditafsirkan oleh penilaian Grading of
Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE),
disusun oleh L.H., kemudian didiskusikan dan disepakati dengan Kelompok
Penasihat Pakar Panduan Nutrisi WHO sebagaimana diuraikan di tempat lain. Di
mana GRADE menyarankan data dengan kualitas sangat rendah, kami tidak
menginterpretasikan ukuran efek. Di mana data berkualitas rendah, kami

6
menggunakan istilah 'mungkin'; bukti kualitas moderat dijamin 'mungkin' dalam
menggambarkan ukuran efek.

Ketersediaan data

Semua penulis memiliki akses berkelanjutan ke data studi dalam database

bersama. Basis data untuk kumpulan ulasan ini tersedia dalam metode dan kertas
basis data kami yang diterima.

Hasil

Strategi pencarian untuk tinjauan yang lebih luas menemukan 364 RCT
(dilaporkan dalam 1020 makalah) dari omega-3, omega-6 atau total PUFA dengan
durasi setidaknya 6 bulan. Dari himpunan ini, 32 RCT yang menilai hasil yang
menarik dimasukkan dalam ulasan ini (Gambar Tambahan. 1 tersedia di
https://doi.org/10.1192/bjp. 2019.234, untuk lebih jelasnya lihat metode kertas).
Hasil tinjauan sistematis, termasuk analisis sensitivitas dan subkelompok,
disediakan secara singkat di sini dan lebih terinci dalam Teks Tambahan 1.

Karakteristik studi yang digunakan

Karakteristik studi yang digunakan dan risiko bias rinci dalam Tabel 1 Tambahan
dan lebih rinci dalam makalah database kami. Sebanyak 31 uji coba (41.470
peserta) menilai efek LCn3, satu menilai efek ALA (4837 peserta) dan satu
menilai efek dari total PUFA yang lebih tinggi (4997 peserta). Tidak ada uji coba
yang menilai efek omega-6 pada depresi atau kecemasan.

Peserta direkrut dengan penyakit kronis atau faktor risiko dalam 17 percobaan;
defisit memori, gangguan kognitif atau penyakit Alzheimer dalam enam
percobaan; masalah kesehatan mental dalam empat percobaan dan peserta sehat
dalam lima percobaan.

Dari 31 uji coba LCn3, sebagian besar memberikan kapsul tambahan atau minyak
obat, dua makanan tambahan yang digunakan (margarin yang diperkaya dan sosis
ikan), satu memberikan saran diet dan satu memberikan kombinasi. Uji coba ALA
memberikan margarin yang diperkaya, dan uji coba PUFA memberikan saran diet

7
plus kacang-kacangan. Dosis LCn3 berkisar antara 300 hingga 3360 mg / hari
EPA plus DHA; 12 kelompok uji coba menilai dosis ≤1000 mg / hari, 13
kelompok uji coba menilai dosis 1001-2000 mg / hari dan tujuh kelompok uji
coba menilai dosis> 2000 mg / hari. Kelompok kontrol menerima minyak zaitun,
jagung atau bunga matahari; lemak lainnya; ‘inert’ lainnya atau zat yang tidak
jelas; saran diet berbeda; makanan tanpa pengayaan omega-3 atau tidak sama
sekali.

Risiko bias dari studi yang disertakan

Risiko bias diperinci menurut domain dan penelitian pada Gambar. 1. Dari 32
RCT (33 perbandingan termasuk 46467 peserta acak), 12 dinilai dengan risiko
ringkasan yang rendah termasuk 12 perbandingan LCn3, dan penilaian ALA
tunggal (Gambar 1). Penulis uji coba memberikan beberapa respons terhadap
percobaan kontak selama 16 uji coba.

Efek peningkatan omega-3, omega-6 atau PUFA total pada risiko gejala depresi

Tiga belas RCT (mengacak 26528 peserta, melaporkan 1.355 orang mengalami
gejala depresi, dosis rata-rata 0,95 g / d, kisaran 0,4-3,4 g / d, durasi rata-rata 12
bulan, kisaran 6-89 bulan) menyarankan sedikit atau tidak ada efek peningkatan
LCn3 pada risiko gejala depresi (RR 1,01, 95% CI 0,92-1,10, I2 = 0%, Gambar
2). Ini tidak berbeda dalam analisis sensitivitas dengan risiko ringkasan bias, efek
tetap atau ukuran studi, meskipun hanya mempertahankan uji coba dengan
kepatuhan yang baik menunjukkan peningkatan risiko depresi dengan peningkatan
LCn3 (RR 1,16, 95% CI 0,99-1,36, I2 = 0%, Tambahan Meja 2). Lebih dari 90%
dari berat meta-analitik berasal dari tiga percobaan yang menilai gejala depresi
secara dikotomis dengan Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale (skor
≥16), Beck Depression Inventory-II (skor ≥14) 50 dan Kesehatan Umum Angket-
30 (skor ≥5). Dalam uji coba lain, peristiwa depresi didasarkan pada skor
Geriatric Depression Scale-15 (skor> 10), dilaporkan sebagai efek samping atau
tidak jelas. Tidak ada saran bias publikasi dalam inspeksi visual plot corong, atau
dengan uji statistik (uji Harbord P = 0,27, uji Peters P = 0,29), dan tidak ada saran

8
heterogenitas. Efek tidak berbeda berdasarkan jenis intervensi, nutrisi pengganti
atau dosis LCn3, tetapi subkelompok menyarankan peningkatan risiko depresi
dengan LCn3 pada orang dewasa yang sehat, dan sedikit atau tidak ada efek pada
mereka yang memiliki penyakit penyerta. Satu percobaan LCn3 hanya merekrut
peserta dengan depresi saat ini di mana ≥50% mengambil antidepresan. Karena
subkelompok dosis LCN3 yang ditentukan sebelumnya tidak membelah termasuk
percobaan secara efektif, post hoc kami menjalankan kembali bahkan
subkelompok dosis LCn3, EPA dan DHA. Tidak ada saran efek dosis LCn3 (tes
untuk perbedaan subkelompok P = 0,98), EPA (P = 0,13) atau efek DHA (P =
0,87) (Tambahan Gambar 2-4).

Penilaian GRADE menunjukkan bahwa peningkatan LCn3 mungkin memiliki

sedikit atau tidak ada efek pada risiko gejala depresi (bukti kualitas sedang,
diturunkan sekali untuk ketidaktepatan, Tambahan Tabel 3). Ini dikonfirmasi
dalam data pada gejala depresi yang dianalisis sebagai data kontinyu dalam 15
percobaan termasuk peserta yang tidak dipilih untuk depresi pada awal (untuk
rincian lihat Teks Tambahan 1 dan Tambahan Tabel 3). Data dibatasi dari uji coba
ALA dan PUFA total pada depresi (Tabel Tambahan 4 dan 5). Kami tidak
menemukan data dari percobaan omega-6 (Gbr. 2). KELAS menunjukkan bahwa
peningkatan ALA dapat meningkatkan risiko gejala depresi sangat sedikit (jumlah
yang diperlukan untuk membahayakan, 1000; bukti berkualitas rendah, diturunkan
dua kali karena ketidaktepatan) dan efek peningkatan totalPUFA pada risiko
depresi tidak jelas karena bukti kualitasnya sangat rendah ( diturunkan sekali
masing-masing untuk risiko bias, tidak langsung dan inkonsistensi, Tabel
Tambahan 6 dan 7).

9
Gambar. 1 Rincian risiko bias untuk uji coba terkontrol acak yang disertakan.

10
+, risiko rendah bias; -, risiko bias tinggi; ?, risiko bias tidak jelas. Referensi untuk
semua studi termasuk studi yang disediakan oleh studi di Tabel Tambahan 1.

Gambar. 2 Meta-analisis uji coba secara acak untuk omega-3 rantai panjang yang
lebih tinggi dan lebih rendah (LCn3), asam alfa-linolenat (ALA), omega-3 dan
total asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) dan melaporkan risiko gejala depresi.

M-H, Mantel-Haenszel; n6, omega-6; +, risiko rendah bias; -, risiko bias tinggi; ?,
risiko bias tidak jelas. Referensi untuk semua studi termasuk disediakan studi
demi studi di Tabel Tambahan 1.

Efek peningkatan omega-3, omega-6 atau PUFA total pada keparahan depresi dan
remisi pada mereka dengan depresi yang ada

Sebuah uji coba kecil tunggal menilai efek LCn3 selama 6 bulan pada laki-laki
miskin Iran dengan depresi ringan atau sedang pada awal, dan menemukan bahwa

11
skor Geriatric Depression Scale-15 turun> 10% dari awal (menunjukkan
penurunan keparahan depresi) pada yang lebih tinggi dibandingkan yang lebih
rendah Kelompok LCn3 (perbedaan rata-rata −0,94, 95% CI −2,27 hingga 0,39, n
= 61 peserta). Sebuah penelitian kecil lebih lanjut (n = 24) termasuk peserta
dengan penyakit Parkinson, beberapa di antaranya mengalami depresi pada awal,
dan melaporkan remisi, menunjukkan lebih banyak remisi pada mereka yang
memiliki LCn3 lebih tinggi (Tabel Tambahan 2). Penilaian GRADE menunjukkan
bahwa efek peningkatan LCn3 pada risiko keparahan depresi dan risiko remisi
pada mereka yang mengalami depresi tidak jelas karena bukti kualitasnya sangat
rendah (keparahan depresi diturunkan dua kali untuk risiko bias, sekali untuk
inkonsistensi; risiko remisi absolut pengurangan risiko 0,58, diturunkan sekali
untuk risiko bias dan dua kali untuk tidak langsung, Tambahan Tabel 3). Tidak
ada uji coba ALA, omega-6 atau PUFA total termasuk peserta dengan depresi
pada awal.

Efek peningkatan omega-3, omega-6 atau PUFA total pada risiko gejala
kecemasan, keparahan dan remisi

Data terbatas dari uji coba LCn3 yang menilai gejala kecemasan (Tabel Tambahan
2 dan 3). Satu studi menyediakan data tentang efek LCn3 pada risiko kecemasan
(RR 1,00, 95% CI 0,32-3,10); tidak ada data yang diberikan tentang remisi. Lima
studi menilai efek peningkatan LCn3 pada gejala kecemasan, menggunakan empat
skala yang berbeda (perbedaan rata-rata standar 0,15, 95% CI 0,05-0,26, I2 = 0%,
n = 1378 peserta, dan tidak ada penelitian yang termasuk pada risiko bias yang
rendah, Gbr. 3). Tidak ada penelitian yang menyediakan data tentang efek ALA,
omega-6 atau PUFA total pada insiden kecemasan, remisi atau gejala. Penilaian
GRADE menunjukkan bahwa peningkatan LCn3 mungkin memiliki sedikit atau
tidak ada efek pada gejala kecemasan (bukti moderat, diturunkan sekali untuk
risiko bias, Tambahan Tabel 3).

Hasil sekunder

12
Data tentang hasil sekunder dilaporkan dalam Teks Tambahan 1 dan Tabel
Tambahan 8 dan 9. Data ditemukan pada kualitas hidup, stres penjaga, bunuh diri,
kejadian buruk, drop-out dan putus sekolah karena efek samping, tetapi data
jarang, sering buruk. dilaporkan dan mungkin menderita karena bias pelaporan.
Kami tidak mengidentifikasi bahaya yang jelas atau manfaat dari intervensi untuk
hasil ini. Kami telah secara formal meninjau efek omega-3, omega-6 dan PUFA
total pada kanker, diabetes, kognisi, penyakit radang usus, penyakit
kardiovaskular, hasil fungsional, mortalitas, adipositas dan lipid dalam ulasan
saudara, sehingga hasil ini tidak dilaporkan di sini .

Gambar 3 Analisis meta uji coba secara acak untuk asupan omega-3 (LCn3) rantai
panjang yang lebih tinggi dan lebih rendah dan menilai kecemasan.

+, risiko rendah bias; -, risiko bias tinggi; ?, risiko bias tidak jelas. Referensi untuk
semua studi termasuk disediakan studi demi studi di Tabel Tambahan 1.

Diskusi

13
Penilaian GRADE data meta-analitik kami menunjukkan bahwa peningkatan
LCn3 mungkin memiliki sedikit atau tidak ada efek pada risiko depresi atau gejala
kecemasan pada mereka yang tidak mengalami depresi atau kecemasan pada awal
(bukti kualitas sedang), tetapi efek pada keparahan depresi dan risiko remisi pada
depresi tidak jelas. Meningkatkan ALA dapat meningkatkan risiko gejala depresi
sangat sedikit (1000 orang perlu meningkatkan asupan ALA mereka untuk satu
orang tambahan untuk mengembangkan gejala depresi). Data tentang hasil lain
dan efek peningkatan omega-6 dan PUFA total hilang atau berkualitas sangat
rendah.

Kekuatan dan keterbatasan

Kekuatan dari tinjauan ini mencakup pencarian kami yang sangat luas atas uji
coba jangka panjang yang menilai efek omega-3, omega-6 atau total PUFA pada
hasil apa pun, dan kontak dengan banyak penulis uji coba yang memungkinkan
kami untuk memasukkan data yang sebelumnya tidak dipublikasikan. Bukti
kurangnya dampak LCn3 pada risiko gejala depresi berasal dari berbagai uji coba,
di ribuan pria dan wanita dengan beragam status kesehatan dan risiko depresi,
termasuk uji coba besar dan jangka panjang dengan risiko bias ringkasan yang
rendah. Rangkaian uji coba yang luas juga memungkinkan penilaian menyeluruh
terhadap bias publikasi. Kami telah menggunakan subkelompok untuk menilai
efek potensial dari dosis LCn3, EPA dan DHA, durasi studi (banyak data kami
berasal dari uji coba besar dengan durasi ≥3 tahun) dan penggantian nutrisi lain
(termasuk omega-6, lemak tak jenuh tunggal dan tak jenuh) pada gejala depresi.
Meningkatkan dosis LCn3, EPA atau DHA, durasi percobaan atau mengubah
nutrisi yang diganti oleh LCn3 tidak meningkatkan efektivitas LCn3 pada risiko
gejala depresi.

Keterbatasan termasuk kurangnya informasi dalam uji coba pada asupan LCn3
awal. Asupan LCn3 dasar dapat mengubah efektivitas suplementasi LCn3, karena
peningkatan LCn3 akan lebih efektif pada mereka yang asupan awal buruk.
Namun, di mana uji coba melaporkan asupan atau status LCn3 awal, mereka
melakukannya dengan cara yang tidak dapat dibandingkan di seluruh uji coba

14
(mis., Ureilyfish intake, EPA membran eritrosit, LCn3 plasma), jadi kami tidak
dapat menilai efek dengan status atau asupan LCn3 awal. Meskipun data yang
tersedia tidak memungkinkan kami untuk menilai efek dengan rasio omega-3 /
omega-6, tidak ada saran efek yang lebih besar ketika omega-3 menggantikan
omega-6, mengecilkan pentingnya rasio ini dalam depresi dan kecemasan.
Berbagai metode penilaian depresi dan gejala kecemasan, dan diagnosis klinis
terbatas depresi atau kecemasan (mengandalkan skala gejala) juga dapat
membatasi interpretasi klinis. Namun, ini adalah data terbaik yang tersedia
tentang pencegahan depresi dan kegelisahan, tidak ada ulasan sistematis
sebelumnya tentang pencegahan dan pengumpulan data kami yang luas dari
semua uji coba jangka panjang omega-3, omega-6 dan total PUFA telah
memungkinkan penilaian efek yang tidak dipublikasikan dan tidak dapat diakses.
Kami melakukan analisis perbedaan rata-rata terstandarisasi dan efek yang
dilaporkan dalam skala tunggal yang paling umum.

Perbandingan dengan penelitian lain

Proyek Multi-negara tentang Peran Diet, Perilaku yang Berhubungan

dengan Makanan, dan Obesitas dalam Pencegahan percobaan Depresi mengacak
peserta menjadi 1,4 g / d LCn3 plus tambahan mikronutrien atau placebo and
tidak menemukan efek pada diagnosis gangguan depresi mayor setelah 1 tahun
pada 1025 orang dewasa yang kelebihan berat badan dengan gejala depresi
subsyndromal. tidak termasuk dalam tinjauan sistematis kami karena intervensi
multifaktorial (efek LCn3 tidak dapat dipisahkan), tetapi mengkonfirmasi temuan
review kami bahwa suplemen LCn3 tidak membantu mencegah depresi. Kami
tidak menemukan ulasan sistematis sebelumnya tentang RCT pada efek omega-6
atau PUFA total, tidak ada efek ALA yang terpisah, dan tidak ada efek yang
dinilai pada pencegahan depresi. Ulasan sistematis tentang kecemasan telah
memasukkan uji coba durasi yang sangat singkat dan tanpa kontrol.

Mengingat bahwa manusia memerlukan setidaknya 6 bulan untuk

menyeimbangkan asam lemak di seluruh tubuh kita ketika perubahan asupan
LCn3 terjadi, kami terkejut menemukan hanya dua percobaan kecil LCn3 dengan

15
durasi setidaknya 24 minggu yang termasuk peserta dengan depresi pada awal,
untuk memungkinkan penilaian efek pada keparahan depresi dan remisi. Karena
depresi dan kecemasan adalah penyakit yang sering berulang, efek kesehatan
jangka panjang sangat penting untuk dipahami, dan kami mengasumsikan kami
akan menemukan uji coba lemak tak jenuh ganda bersama antidepresan atau
ansiolitik yang efektif dibandingkan dengan plasebo dan antidepresan atau
ansiolitik yang sama efektifnya. Tidak satu pun dari uji coba kami yang termasuk
yang dengan jelas menilai lemak makanan dalam kombinasi dengan obat-obatan
untuk depresi atau kecemasan, yang dapat mempotensiasi efektivitas.

Uji coba jangka pendek dari lemak omega-3 telah ditinjau secara luas.
Misalnya, tinjauan sistematis Cochrane sebelumnya yang berkualitas tinggi dari
uji coba LCn3 yang lebih pendek pada orang dengan depresi menunjukkan efek
menguntungkan kecil hingga kecil yang bermanfaat secara klinis tetapi
mempertanyakan risiko bias dan publikasi. Bias dalam set data ini. Namun,
tinjauan sistematis lain dari percobaan dalam depresi berat menunjukkan
kemanjuran pada dosis EPA yang lebih tinggi dan bersama antidepresan. Seperti
ulasan Cochrane, yang juga menggunakan penilaian GRADE, kami menemukan
bahwa bukti efek LCn3 pada tingkat keparahan depresi dan remisi berkualitas
sangat rendah. Ulasan sistematis terbaru lainnya tentang efek omega-3 pada orang
dengan depresi yang ada menyimpulkan bahwa ada 'temuan campuran' pada orang
dewasa yang lebih tua, menunjukkan bahwa lebih banyak RCT berkualitas tinggi
dan berskala besar diperlukan, yang menyerukan uji coba pada orang dengan
diagnosis depresi dan durasi yang lebih lama, dan dengan saran bahwa kombinasi
EPA dan DHA adalah manfaat (tidak signifikan) pada wanita (berdasarkan pada
kurang dari 400 peserta).

LCn3 terutama diberikan dalam bentuk suplemen, jadi meskipun tidak ada
saran efek yang berbeda dalam uji coba saran diet atau di mana ikan berminyak
diberikan kepada peserta dibandingkan dengan uji coba suplemen LCn3, efek ikan
diet mungkin berbeda (seperti ikan diet menggantikan makanan lain , dan

16
mencakup beragam nutrisi tambahan termasuk protein, selenium, yodium,
kalsium dan magnesium).

Meskipun LCn3 dan ALA dapat melindungi dari depresi dan kecemasan
pada individu tertentu karena karakteristik genetik, diet dan / atau metabolisme
tertentu, LCn3 dan ALA akan berbahaya pada individu tertentu lainnya. Tinjauan
sistematis ini menunjukkan bahwa manfaat dan bahaya seperti itu seimbang, dan
bahwa tidak akan ada manfaat keseluruhan pada gejala depresi dan kecemasan
dari peningkatan LCn3 pada populasi umum.

Implikasi untuk praktik

Banyak orang dewasa mengambil suplemen omega-3 untuk meningkatkan

kesehatan mental mereka. Tinjauan sistematis dan meta-analisis kami yang
komprehensif menunjukkan bahwa mengambil suplemen LCn3 mungkin
memiliki sedikit atau tidak ada efek pada risiko depresi atau gejala kecemasan
(bukti moderatitas). Hasil tidak berbeda dengan risiko bias, dosis omega-3, durasi
atau nutrisi yang diganti. Efek pada keparahan depresi dan remisi tidak jelas
(bukti berkualitas sangat rendah). Dokter tidak boleh merekomendasikan
suplemen omega-3 untuk mengurangi risiko depresi atau kecemasan, dan bukti
efektivitas depresi yang ada berkualitas sangat rendah.

Implikasi penelitian

Percobaan jangka panjang yang kuat secara metodologis, jangka panjang

(yang fokus pada pengacakan yang kuat, semua penyembunyian pertemuan, dan
menyilaukan peserta, staf uji coba dan penilai hasil, serta memeriksa kepatuhan
yang memadai dalam intervensi dan kelompok kontrol) diperlukan untuk
mendorong praktik di orang dengan depresi dan kecemasan yang ada.

17
 CRITICAL APPRAISAL

1. Judul : Singkat, menarik, menggambarkan isi

utama.
2. Pengarang dan Institusi : Sesuai
3. Abstrak : terstruktur IMRAD ( Introduction,
Methods, Results and Discussion ) informatif
4. Pendahuluan : Penelitian sebelumnya; alasan; tujuan;
pustaka relevan.
5. Metode : Desain, tempat, sumber data, pengukuran
resiko bias
6. Hasil :Tabel karakteristik penilaian, penilaian
resiko bias
7. Diskusi : Hasil relevan, keterbatasan dan dampak
terhadap hasil, dihubungkan dengan penelitian terdahulu, simpulan utama
didasarkan pada data

P-I-C-O Analysis

1. Population : orang dewasa dengan atau tanpa depresi atau kecemasan

2. Intervention : saran, bahan makanan atau suplemen oral (minyak, kapsul
atau bahan makanan yang disediakan) yang bertujuan untuk mengubah
omega-3, omega-6 dan / atau total asupan PUFA

18
3. Comparison : diet biasa, tidak ada saran, tidak ada suplemen atau
plasebo (yang sesuai), atau dibandingkan dengan peningkatan asupan
PUFA dibandingkan dengan penurunan selama 24 minggu
4. Outcome : efek peningkatan LCn3, ALA, omega-6 atau PUFA total
pada depresi dan kecemasan

Analisis Validitas

1. Pertanyaan apa (PICO) yang dibahas oleh tinjauan sistematis?

Omega-3 Dan Lemak Tak Jenuh Ganda Untuk Pencegahan Gejala
Depresi Dan Kecemasan
2. Apakah studi yang Penting dan relevan tidak mungkin
terlewatkan?
Ya, Cochrane Central, Medline dan EMBASE hingga 27 April 2017;
Clinicaltrials.com dan Platform Pendaftaran Percobaan Klinis
Internasional WHO hingga September 2016; dan menilai kembali
semua uji coba yang sedang berlangsung di Agustus 2019. Metode
pencarian lengkap dan teks lengkap strategi pencarian elektronik
dilaporkan secara lengkap dalam makalah metodologi kami.
3. Apakah kriteria yang digunakan untuk memilih artikel untuk
dimasukkan sesuai?
Ya, Kami hanya memasukkan RCT setidaknya selama 6 bulan (24
minggu). Pemutusan 24 minggu mencerminkan studi metabolik yang
menyarankan 6 bulan sebagai durasi minimum suplementasi yang
diperlukan untuk memastikan keseimbangan LCn3 ke sebagian besar
kompartemen tubuh, termasuk otak.
4. Apakah studi yang dimasukkan cukup valid untuk jenis
pertanyaan yang diajukan?

19
 Ya, Data hasil ditafsirkan oleh penilaian Grading of
Recommendations, Assessment, Development and Evaluations
(GRADE), disusun oleh L.H., kemudian didiskusikan dan disepakati
dengan Kelompok Penasihat Pakar Panduan Nutrisi WHO
sebagaimana diuraikan di tempat lain
5. Apakah hasilnya serupa dari penelitian ke penelitian?
Ya, mengkonfirmasi temuan review kami bahwa suplemen LCn3
tidak membantu mencegah depresi. Kami tidak menemukan ulasan
sistematis sebelumnya tentang RCT pada efek omega-6 atau PUFA
total, tidak ada efek ALA yang terpisah, dan tidak ada efek yang
dinilai pada pencegahan depresi.

References

Papanikolaou Y, Brooks J, Reider C, Fulgoni VL. U.S. adults are not meeting
recommended levels for fish and omega-3 fatty acid intake: results of an
analysis using observational data from NHANES 2003–2008. Nutr J 2014;
13: 31.
Kyu HH, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, Abbasi N, et al. Global,
regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 359
diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries
and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of
Disease Study 2017. Lancet 2018; 392(10159): 1859–922.
Demyttenaere K, Bruffaerts R, Posada-Villa J, Gasquet I, Kovess V, Lepine JP, et
al. Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in
the World Health Organization World Mental Health Surveys. JAMA 2004;
291(21): 2581–90.
Kessler RC, Angermeyer M, Anthony JC, De Graaf R, Demyttenaere K, Gasquet
I, et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of mental
disorders in the World Health Organization’s World Mental Health Survey
Initiative. World Psychiatry 2007; 6(3): 168–76.

20
WangJ,WuX,LaiW,LongE,ZhangX,LiW,etal. Prevalence of depression and
depressive symptoms among outpatients: a systematic review and
metaanalysis. BMJ Open 2017; 7(8): e017173.
Broen MPG, Narayen NE, Kuijf ML, Dissanayaka NNW, Leentjens AFG.
Prevalence of anxiety in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-
analysis. Mov Disord 2016; 31(8): 1125–33.
Matcham F, Rayner L, Steer S, Hotopf M. The prevalence of depression in
rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology
(Oxford) 2013; 52(12): 2136–48.
Dyall SC. Long-chain omega-3 fatty acids and the brain: a review of the
independentandsharedeffectsofEPA,DPAandDHA. Front Aging Neurosci
2015; 7: 52.
Su K-P, Matsuoka Y, Pae C-U. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in prevention
of mood and anxiety disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015;
13(2): 129–37.
10 Larrieu T, Layé S. Food for mood: relevance of nutritional omega-3 fatty acids
for depression and anxiety. Front Physiol 2018; 9: 1047.
Grosso G, Micek A, Marventano S, Castellano S, Mistretta A, Pajak A, et al.
Dietary n-3 PUFA, fish consumption and depression: a systematic review
and meta-analysis of observational studies. J Affect Disord 2016; 205: 269–
81.
Thesing CS, Bot M, Milaneschi Y, Giltay EJ, Penninx BWJH. Omega-3 and
omega-6 fatty acid levels in depressive and anxiety disorders.
Psychoneuroendocrinology 2018; 87: 53 –62.
Green P, Hermesh H, Monselise A, Marom S, Presburger G, Weizman A. Red
cell membrane omega-3 fatty acids are decreased in nondepressed patients
with social anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16(2): 107–
13.
Appleton KM, Sallis HM, Perry R, Ness AR, Churchill R. Omega-3 fatty acids for
depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; 11: CD004692.

21
Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al.
Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of
cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2018; 11: CD003177.
Abdelhamid AS, Martin N, Bridges C, Brainard JS, Wang X, Brown TJ, et al.
Polyunsaturated fatty acids for the primary and secondary prevention of
cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2018; 11: CD012345.
Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS, Rees K, Brainard JS, Brown TJ, et al.
Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular
disease. Cochrane Database Syst Rev 2018; 11: CD011094.
Abdelhamid A, Hooper L, Sivakaran R, Hayhoe RPG, Welch A, The PUFAH
Group.Therelationshipbetweenomega-3,omega-6andtotalpolyunsaturated fat
and musculoskeletal health and functional status in adults: a systematic
review and meta-analysis of RCTs. Calcif Tissue Int 2019; 105: 353–72.
Brown TJ, Brainard J, Song F, Wang X, Abdelhamid A, Hooper L. Omega-3,
omega-6, and total dietary polyunsaturated fat for prevention and treatment
of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ 2019; 366: l4697.
BrainardJ,JimohOF,DeaneK,BiswasP,DonaldsonD,MaasK,etal.Omega-3, omega-
6andtotalpolyunsaturatedfatforcognitionanddementia:systematic review and
meta-analysis of RCTs. JAMDA, in press, 2019.
Hanson S, Thorpe G, Winstanley L, Abdelhamid AS, Hooper L. Omega-3,
omega-6andtotaldietarypolyunsaturatedfatoncancerincidence:systematic
review and meta-analysis of randomised trials. Br J Cancer, in press, 2019.
Hooper L, Abdelhamid A, Brainard J, Deane KHO, Song F. Creation of a
database toassesseffectsof omega-3,omega-6andtotalpolyunsaturated fatson
health: database and methodology for a set of reviews. BMJ Open 2019;
9(5): e029554.
Thorpe G, Ajabnoor S, Ahmed Z, Abdelhamid A, Hooper L. Dietary
Polyunsaturated Fat for Prevention and Treatment of Inflammatory Bowel
Disease. PROSPERO, 2017

22
 (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_ record.php?
RecordID=68704).
Browning LM, Walker CG, Mander AP, West AL, Madden J, Gambell JM, et al.
Incorporation ofeicosapentaenoicanddocosahexaenoicacidsintolipidpools
when given as supplements providing doses equivalent to typical intakes of
oily fish. Am J Clin Nutr 2012; 96(4): 748–58.
Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC, Cochrane Statistical Methods Group,
Cochrane Bias Methods Group. Chapter 8: Assessing risk of bias in
included studies. In Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions Version 510 [updated March 2011] (eds JPT Higgins, S
Green): section 8.5. The Cochrane Collaboration, 2011.
McKenzieJE,HerbisonGP,DeeksJJ.Impactofanalysingcontinuousoutcomes using
final values, change scores and analysis of covariance on the performance of
meta-analytic methods: a simulation study. Res Synth Methods 2016; 7(4):
371–86.
Review Manager (RevMan) Version 5.3. The Cochrane Collaboration, 2014
(https://community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman-
5/revman5-download/installation).
Tajalizadekhoob Y, Sharifi F, Fakhrzadeh H, Mirarefin M, Ghaderpanahi M,
Badamchizade Z, et al. The effect of low-dose omega 3 fatty acids on the
treatment of mild to moderate depression in the elderly: a double-blind,
randomized, placebo-controlled study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2011; 261(8): 539–49.
Harbord RM, Egger M, Sterne JAC. A modified test for small-study effects in
meta-analyses of controlled trials with binary endpoints. Stat Med 2006; 25
(20): 3443–57.
Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids
and cardiovascularevents after myocardial infarction. N Engl J Med
2010;363 (21): 2015–26.
Chew EY, Clemons TE, Agron E, Launer LJ, Grodstein F, Bernstein PS, et al.
Effect of omega-3 fatty acids, lutein/zeaxanthin, or other nutrient

23
 supplementation on cognitive function: the AREDS2 randomized clinical
trial. JAMA 2015; 314(8): 791–801. Polyunsaturated fat in ameliorating
depression
Chiu CC, Su KP, Cheng TC, Liu HC, Chang CJ, Dewey ME, et al. The effects of
omega-3 fatty acids monotherapy in Alzheimer’s disease and mild cognitive
impairment: apreliminaryrandomizeddouble-blind placebo-controlled study.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(6): 1538–44.
Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T, et al.
Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled
trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57(2): 193–200.
Derosa G, Cicero AF, D’Angelo A, Borghi C, Maffioli P. Effects of n-3 PUFAs
on fastingplasmaglucoseandinsulinresistanceinpatientswithimpairedfasting
glucose or impaired glucose tolerance. BioFactors 2016; 42(3): 316–22.
TokudomeS,KurikiK,YokoyamaY,SasakiM,JohT,KamiyaT,etal.Dietaryn-3/ long-
chain n-3 polyunsaturated fatty acids for prevention of sporadic colorectal
tumors: a randomized controlled trial in polypectomized participants.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2015; 94:1 –11.
Einvik G, Ekeberg O, Lavik JG, Ellingsen I, Klemsdal TO, Hjerkinn EM. The
influence of long-term awareness of hyperlipidemia and of 3 years of
dietary counseling on depression, anxiety, and quality of life. J Psychosom
Res 2010; 68(6): 567–72.
Sanyal AJ, Abdelmalek MF, Suzuki A, Cummings OW, Chojkier M, Group E. No
significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of
nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology 2014;
147(2): 377–84.
Danthiir V, Hosking D, Burns NR, Wilson C, Nettelbeck T, Calvaresi E, et al.
Cognitive performance in older adults is inversely associated with fish
consumption but not erythrocyte membrane n-3 fatty acids. J Nutr 2014;
144(3): 311–20.

24
Ferreira JJ, Rosser A, Craufurd D, Squitieri F, Mallard N, Landwehrmeyer B.
Ethyl-eicosapentaenoic acid treatment in Huntington’s disease: a
placebocontrolled clinical trial. Mov Disord 2015; 30(10): 1426–9.
Hashimoto M, Kato S, Tanabe Y, Katakura M, Mamun AA, Ohno M, et al.
Beneficial effects of dietary docosahexaenoic acid intervention on cognitive
function and mentalhealthof theoldest elderlyin Japanesecare facilitiesand
nursing homes. Geriatr Gerontol Int 2016; 17(2): 330–7.
Jackson PA, Forster JS, Bell JG, Dick JR, Younger I, Kennedy DO. DHA
supplementation alone or in combination with other nutrients does not
modulate cerebral hemodynamics or cognitive function in healthy older
adults. Nutrients 2016; 8: 86.
Lee SP, Dart AM, Walker KZ, O’Dea K, Chin-Dusting JP, Skilton MR. Effect of
alteringdietaryn-6:n-3PUFAratiooncardiovascularriskmeasuresinpatients
treated with statins: a pilot study. Br J Nutr 2012; 108(7): 1280–5.
Vellas B,CarrieI, Guyonnet S,TouchonJ, DantoineT, Dartigues JF,et al. MAPT
(multi-domain Alzheimer’sprevention trial): results at 36
months.Alzheimer’s Dement 2015; 11: 331.
Van De Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, van Staveren WA, Dullemeijer C,
Olderikkert MG, et al. Effect of fish oil on cognitive performance in older
subjects: a randomized, controlled trial. Neurology 2008; 71(6): 430–8.
Yurko-Mauro K, McCarthy D, Rom D, Nelson EB, Ryan AS, Blackwell A, et al.
Beneficial effects of docosahexaenoic acid on cognition in age-related
cognitive decline. Alzheimer’s Dement 2010; 6(6): 456–64.
McGorry PD, Nelson B, Markulev C, Yuen HP, Schäfer MR, Mossaheb N, et al.
Effect of ω−3 polyunsaturated fatty acids in young people at ultrahigh risk
for psychotic disorders : the NEURAPRO randomized clinical trial. JAMA
Psychiatry 2017; 74(1): 19–27.
Torkildsen O, Wergeland S, Bakke S, Beiske AG, Bjerve KS, Hovdal H, et al.
Omega-3 fatty acid treatment in multiple sclerosis (OFAMS study): a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol 2012;
69(8): 1044–51.

25
Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Kotlicka-Antczak M, Trafalska E, Pawelczyk
A. A randomized controlled study of the efficacy of six-month
supplementation with concentrated fish oil rich in omega-3 polyunsaturated
fatty acids in first episode schizophrenia. J Psychiatr Res 2016; 73: 34 –44.
Freund-Levi Y, Basun H, Cederholm T, Faxen-Irving G, Garlind A, Grut M, et al.
Omega-3 supplementation in mild to moderate Alzheimer’s disease: effects
on neuropsychiatric symptoms. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23(2): 161–9.
Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H, et al. OMEGA, a
randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified
omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after
myocardial infarction. Circulation 2010; 122(21): 2152–9.
Dangour AD, AllenE,ElbourneD,FaseyN,FletcherAE,HardyP,etal.Effectof 2-y n-3
long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive
Function in older people: a randomized, double-blind, controlled trial.
AmJClin Nutr 2010; 91(6): 1725–32.
Palma C. Omega 3 fatty acids supplementation in Schizophrenia. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci 2015; 265(Suppl 1): S122-S.
PomponiM,LoriaG,SalvatiS,DiBiaseA,ConteG,VillellaC,etal.DHAeffectsin
Parkinson disease depression. Basal Ganglia 2014; 4(2): 61–6.
Pratt CM, Reiffel JA, Ellenbogen KA, Naccarelli GV, Kowey PR. Efficacy and
safety of prescription omega-3-acid ethylesters for the prevention of
recurrent symptomatic atrial fibrillation: a prospective study. Am Heart J
2009; 158(2): 163–9
SinnN,MilteCM,StreetSJ,BuckleyJD,CoatesAM,PetkovJ,etal.Effectsofn-3 fatty
acids, EPA v. DHA, on depressive symptoms, quality of life, memory and
executive function in older adults with mild cognitive impairment: a 6-
month randomised controlled trial. Br J Nutr2012; 107(11): 1682–93.
GalanP,Kesse-GuyotE,CzernichowS,BrianconS,BlacherJ,HercbergS,etal. Effects
of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a
randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 341: c6273.

26
Tuttle KR, Shuler LA, Packard DP, Milton JE, Daratha KB, Bibus DM, et al.
Comparison of low-fat versus Mediterranean-style dietary intervention after
first myocardial infarction (from The Heart Institute of Spokane Diet
Intervention and Evaluation Trial). Am J Cardiol 2008; 101(11): 1523–30.
Huntington Study Group. Randomized controlled trial of ethyl-eicosapentaenoic
acid in Huntington disease: the TREND-HD study. Arch Neurol 2008;
65(12): 1582–9.
ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 fatty acid supplements in
diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379(16): 1540–50.
AndrieuS,GuyonnetS,ColeyN,CantetC,BonnefoyM,BordesS,etal.Effectof long-
term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without
multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with
memory complaints (MAPT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet
Neurol 2017; 16(5): 377–89.
Van De Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, van Staveren WA, Hoefnagels WH,
Beekman AT, et al. Effect of fish-oil supplementation on mental well-being
in older subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J
Clin Nutr 2008; 88(3): 706–13.
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas M, Corella D, Arós F, et al. Retraction
and republication: primary prevention of cardiovascular disease with a
Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90. N Engl J Med 2018;
378: 2441–2.
Bot M, Brouwer IA, Roca M, Kohls E, Penninx BWJH, Watkins E, et al. Effect
of multinutrient supplementationand food-related behavioral activation
therapy
onpreventionofmajordepressivedisorderamongoverweightorobeseadults with
subsyndromal depressive symptoms: the MooDFOOD randomized clinical
trial. JAMA 2019; 321(9): 858–68.
Su K-P, Tseng P-T, Lin P-Y, Okubo R, Chen T-Y, Chen Y-W, et al. Association
of use of omega-3 polyunsaturated fatty acids with changes in severity of

27
 anxiety symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw
Open 2018; 1(5): e182327
MockingRJ,HarmsenI,AssiesJ,KoeterMW,RuheHG,ScheneAH.Meta-analysis and
meta-regression of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for
major depressive disorder. Transl Psychiatry 2016; 6: e756.
Bai Z-G, Bo A, Wu S-J, Gai Q-Y, Chi I. Omega-3 polyunsaturated fatty acids
and reduction of depressive symptoms in older adults: a systematic review
and meta-analysis. J Affect Disord 2018; 241: 241–8
HallahanB,RyanT,HibbelnJR,MurrayIT,GlynnS,RamsdenCE,etal.Efficacyof
omega-3 highly unsaturated fatty acids in the treatment of depression. Br J
Psychiatry 2018; 209(3): 192–201.
Yang JR, Han D, Qiao ZX, Tian X, Qi D, Qiu XH. Combined application of
eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on depression in women: a
meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Neuropsychiatr
2015; 11: 2055–61.
GeleijnseJ,GiltayE,KromhoutD.Effectsofn-3fattyacidsoncognitivedecline: a
randomized double-blind, placebo-controlled trial in stable myocardial
infarction patients. Alzheimer’s Dement 2011; 1: S512.
Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T, et al.
Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled
trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57(2): 193–200.

28