Imunisasi terhadap Hepatitis A.

Daniel Shouval

Unit Hati, Institut Gastroenterologi dan Hepatologi, Rumah Sakit Universitas Hadassah-Ibrani, Yerusalem
91120, Israel
Korespondensi: shouval@hadassah.org.il

Di seluruh dunia, ada beberapa vaksin yang dilemahkan formaldehida dan setidaknya dua vaksin
hepatitis A hidup yang dilemahkan sekarang digunakan secara klinis. Imunogenisitas yang mengesankan
dari vaksin yang tidak aktif tercermin dalam tingkat serokonversi yang cepat, memungkinkan profilaksis
pra-pajanan dan pasca pajanan. Program vaksinasi masa kanak-kanak universal yang menargetkan
anak-anak kecil telah menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kejadian hepatitis A pada balita
dan pada orang dewasa non-imun yang rentan di daerah dengan endemisitas menengah untuk hepatitis
A. Meskipun keamanan vaksin yang tidak aktif sudah mapan, penelitian lebih lanjut diperlukan mengenai
implikasi pelepasan virus tinja oleh penerima vaksin yang dilemahkan, serta persistensi memori
kekebalan jangka panjang pada anak-anak yang menerima jadwal imunisasi baru yang terdiri dari dosis
tunggal vaksin yang tidak aktif.

H
praktek ical ∼ 70 tahun yang lalu (Stokes dkk. 1948). Tinjauan
Infeksi
penyakitvirus hepatitis
yang dapat A (HAV)
dicegah adalah
oleh obat vaksin
(Lemon et al. terhadap 13 uji klinis, termasuk 567.476 peserta secara acak
2017). Tindakan umum perlindungan mencakup untuk profilaksis sebelum atau sesudah pajanan dan
www.perspectivesinmedicine.org

kebersihan pribadi yang memadai, terutama pada
penjamah makanan dan staf perawat di pusat penitipan
anak, kendali mutu dan pemeliharaan persediaan air dan
makanan yang aman, dan sanitasi yang layak. Speci fi Langkah-langkah
kumulatif menunjukkan bahwa, tergantung kapan diberikan,
c meliputi (1) profilaksis jangka pendek sebelum dan
sesudah pajanan dengan globulin serum imun (IG), (2)
profilaksis aktif jangka panjang sebelum dan sesudah
pajanan menggunakan vaksin HAV yang dilemahkan
formaldehida, dan (3) pencegahan pra-pajanan dengan
menggunakan vaksin live attenuated. vaksin. Kajian ini
memberikan garis besar cara terkini untuk imunisasi
melawan infeksi HAV untuk perlindungan jangka pendek
dan jangka panjang.
IMUN GLOBULIN UNTUK PERLINDUNGAN
JANGKA PENDEK TERHADAP HEPATITIS A
meta-analisis dari enam uji coba acak, mengungkapkan
bahwa IG adalah 80%. - 90% efektif dalam mengurangi
kejadian hepatitis A akut pasca pajanan. Pengalaman
profilaksis pasca pajanan dengan IG dapat mencegah atau
memperbaiki gejala klinis hepatitis A tetapi tidak
mencegahnya. “ diam ” infeksi tanpa gejala. Perlindungan
dimulai dalam beberapa jam setelah injeksi intramuskular
(im) ke dalam otot gluteal atau deltoid, meskipun durasi
perlindungan tidak sepenuhnya ditetapkan. Lamanya
perlindungan tergantung dosis, dan setelah injeksi berkisar
antara 0,02 atau 0,06 mL / kg ∼ 12 hingga 20 minggu,
masing-masing, tetapi ternyata diperpanjang hingga 12 bulan
dalam satu uji klinis (Zaaijer et al. 1993; Komite Penasihat
untuk Praktik Imunisasi 2006; Liu et al. 2009). Profilaksis
pasca pajanan hanya efektif dengan IG jika diberikan

IG, dibuat melalui fraksinasi etanol dari plasma manusia yang

dikumpulkan, dimasukkan ke dalam klinik

Editor: Stanley M. Lemon dan Christopher Walker

Perspektif Tambahan tentang Virus Hepatitis Enterik tersedia di www.perspectivesinmedicine.org

Hak Cipta © 2019 Cold Spring Harbor Laboratory Press; seluruh hak cipta; doi: 10.1101 / cshperspect.a031682 Kutip artikel ini
sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682

1
 D. Shouval
berubah dalam waktu 2 minggu setelah terpapar (Victor et al.
2007). Mekanisme yang terlibat dalam perlindungan IG
terhadap HAV tidak sepenuhnya dibuat. Saul Krugman
menunjukkan pada tahun 1976 bahwa sangat mungkin
untuk menetralkan infektivitas HAV dalam serum dengan
inkubasi in vitro dengan IG titer tinggi sebelum inokulasi
ke individu yang rentan (Krugman
1976). Kemudian, ditunjukkan bahwa HAV yang
tidak dibungkus dapat dengan mudah dinetralkan
ketika diobati dengan antibodi anti-HAV sebelum
inokulasi ke sel yang dikultur (Lemon et al. 1997).
Telah disarankan bahwa antibodi anti-HAV (IgG)
dapat mengganggu serapan HAV di usus, atau
menetralkan virus yang bersirkulasi setelah
endositosis ke dalam hepatosit (Walker et al.
2015). Virion HAV quasi-enveloped yang
bersirkulasi resisten terhadap netralisasi sebelum
endositosis, karena kapsid (yang ditargetkan oleh
antibodi penetral) terselubung oleh membran
(Feng et al. 2013).
IG memiliki catatan keamanan yang sangat baik
bila disiapkan sesuai dengan standar yang disetujui
oleh Food and Drug Administration (FDA) AS, dan
dapat diberikan selama kehamilan dan menyusui.
www.perspectivesinmedicine.org
Reaksi lokal di tempat suntikan dilaporkan pada 13%
penerima dalam percobaan acak kecil (Shouval et al.
1993). Pemberian IG, bagaimanapun, merupakan
kontraindikasi pada orang dengan IgA de fi defisiensi
yang dapat mengembangkan anafilaksis (Ellis dan
Henney 1969). IG dapat mengganggu respons
terhadap vaksin hidup yang dilemahkan seperti
untuk campak, gondok, rubella (MMR), atau varicella
untuk jangka waktu 2 hingga 20 minggu (Komite
Penasihat untuk Praktik Imunisasi 2006). Belum ada
informasi yang tersedia mengenai pra atau
pemberian bersama IG dengan vaksin hepatitis hidup
yang dilemahkan yang digunakan di Cina, tetapi akal
sehat menyarankan untuk menghindari intervensi
gabungan semacam itu. Pemberian
formaldehida-inaktif secara bersamaan
Vaksin HAV dengan IG untuk sementara dapat
mengganggu pembentukan antibodi antiHAV
IgG pelindung in vivo. Namun, meskipun
tanggapan anti-HAV tumpul, penerima
imunisasi pasif / aktif gabungan terhadap HAV
biasanya menanggapi suntikan penguat vaksin
HAV (Green et al. 1993), menunjukkan
perkembangan memori kekebalan terhadap
HAV.
2 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Penggunaan IG untuk profilaksis sebelum dan
sesudah pajanan terhadap HAV secara bertahap
menurun di seluruh dunia karena beberapa alasan.
Ini termasuk biayanya yang tinggi, penurunan
kekebalan kelompok terhadap HAV di negara maju,
yang menyebabkan rendahnya titer IgG anti-HAV di
kolam plasma, durasi perlindungan yang singkat
yang diberikan oleh IG, dan ketersediaan yang luas
dari vaksin HAV yang dilemahkan formaldehida.
Vaksin semacam itu telah terbukti sama efektifnya
dalam mendorong profilaksis pasca pajanan yang
cepat, asalkan fi Dosis pertama vaksin diberikan dalam
2 minggu setelah pajanan (Victor dkk. 2007),
meskipun perlindungan berlangsung lebih lama
dibandingkan dengan IG. Titer antibodi antiHAV yang
menurun pada donor plasma potensial telah
menyebabkan pembentukan standar internasional
untuk persiapan imunoglobulin HAV (Zaaijer et al.
1993; Ferguson et al. 2000); IG harus mengandung ≥ 100
IU / mL antibodi anti-HAV IgG menurut rekomendasi
Farmakope Eropa. Sebuah survei terbaru oleh theU.S.
Pusat Pengendalian Penyakit dan Pencegahan
potensi penetralisir HAV dari sediaan IG yang
diproduksi di negara-negara Barat mengungkapkan
potensi anti-HAV> 100 IU / mL hanya dalam dua dari
sembilan sediaan yang diuji (Tejada-Strop et al. 2017).
Pemodelan menunjukkan bahwa durasi perlindungan
terhadap HAV menggunakan produk IG tersebut
kurang dari 3 bulan, dan bahwa dosis IG yang
direkomendasikan saat ini harus ditingkatkan kecuali
kolam plasma yang digunakan untuk produksi “ dipanen
” dari donor hiperimunisasi. Itu juga menyarankan
bahwa varian dalam spesifikasi anti-HAV IgG assay fi kota
akan dikurangi dengan mengadopsi uji netralisasi
fungsional standar untuk perizinan IG. Secara
keseluruhan, bagaimanapun, penggunaan IG
menurun di seluruh dunia, dan harus dibatasi untuk
profilaksis sebelum atau sesudah pajanan hanya di
wilayah di mana pemberian tepat waktu dari vaksin
HAV yang tidak aktif tidak memungkinkan, atau
tanggapan kekebalan terhadap vaksin diharapkan
menjadi suboptimal karena usia. atau karakteristik
pasien lainnya.
IMUNISASI AKTIF TERHADAP IMUNISASI AKTIF
HEPATITIS A
Sejumlah “ aktif ” vaksin hepatitis A telah
dikembangkan setelah serangkaian vaksin

penemuan penting yang dibuat selama tiga
dekade terakhir abad ke-20 (Hilleman 1993;
Martin dan Lemon 2006; Binn dan Lemon
2010). Terobosan ini termasuk penemuan HAV
melalui immunmicroscopy (Feinstone 1973),
pengembangan tes serologi diagnostik untuk
hepatitis A, dan probe molekuler yang lebih
kemudian (Nainan et al. 2006), dan perbanyakan HAV,
awalnya secara in vivo, pada primata bukan manusia,
dan kemudian in vitro dalam kultur sel, yang
mengarah pada pengembangan kultur sel - diadaptasi,
strain virus yang dilemahkan (Provost dan Hilleman
1979; Purcell et al. 1992). Dua jenis vaksin HAV yang
saat ini digunakan secara klinis, yaitu formaldehida ( “ terbunuh
standar referensi, yang dikalibrasi dalam unit
”) dan vaksin hidup yang dilemahkan (Shouval 2010;
Cui et al. 2014). Sebagian besar negara telah memilih
untuk menggunakan vaksin HAV yang terintivasi
formaldehida untuk profilaksis sebelum dan sesudah
pajanan karena imunogenisitasnya yang superior dan
untuk menghindari potensi risiko kembalinya
virulensi virus hidup yang dilemahkan. Di Cina, vaksin
hidup dan inaktif tersedia (Cui et al. 2014).
Keberhasilan dua uji coba terkontrol secara acak dari
vaksin HAV yang dilemahkan formaldehida di
www.perspectivesinmedicine.org
Amerika Serikat dan di Thailand, yang dilakukan pada
anak-anak pada awal 1990-an, membuka jalan untuk
pengenalan dan lisensi vaksin tersebut di seluruh
dunia (Werzberger et al. 1992; Innis et al. 1992; Innis
et al. 1992; Innis et al. 1992; Innis et al. al. 1994; WHO
2012). Vaksin HAV berlisensi saat ini tercantum dalam
Tabel 1.
AVAKSIN HEPATITIS
Beberapa vaksin HAV yang dilemahkan
formaldehida diproduksi di Eropa, Amerika
Serikat, dan Asia, dan setidaknya dua vaksin yang
dilemahkan diproduksi di Cina dan di tempat lain
(Tabel 1). Semua vaksin HAV, baik yang tidak aktif
maupun yang hidup, mengandung HAV yang
diperbanyak dalam kultur sel, yang secara umum
mengarah pada pelemahannya. Hasil atenuasi
virus dari bagian serial pada sel mamalia manusia
dan bukan manusia yang berbeda dan telah
dikaitkan dalam satu strain (HM175) dengan
sejumlah kecil mutasi pada protein nonstruktural
virus, terutama pada protein 2B dan 2C
(Funkhouser et al. 1994 ; Emerson et al.2002;
Martin dan Lemon 2006; Xu dan Wang 2014).
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Imunisasi terhadap HAV
Itu tidak aktif vaksin, HAVRIX,
VAQTA, dan AVAXIM mengandung puri fi ed, kultur sel
yang diberi formaldehida - turunan HAV teradsorpsi ke
aluminium hidroksida; aimugen mengandung puri yang
tinggi fi ed inactivated virus, tetapi bebas aluminium.
Antigen HAV dalam EPAXAL diformulasikan dalam format fl
virosom yang dilarutkan dengan uenza. VAQTA, HAVRIX,
EPAXAL, HEALIVE, dan vaksin China Lv-8-inactivated HAV,
saat ini bebas pengawet (Shouval
2010). Aktivitas biologis hepatitis Avaccines yang
dilemahkan diukur baik dengan uji potensi relatif in vivo
atau dengan penentuan antigen imunokimia. Sebuah
internasional (IU), telah dikembangkan di Eropa untuk uji
potensi in vitro dari vaksin yang diinaktivasi formaldehida
(Stalder et al. 2010; Morgeaux et al. 2015).
Vaksin hepatitis A yang tidak aktif harus disimpan
dalam lemari es pada suhu 2 ° C sampai 8 ° C; vaksin
tidak boleh dibekukan. Masa simpan untuk vaksin
hepatitis A yang tidak aktif berkisar antara 24 dan 36
bulan, seperti yang ditentukan fi diedit oleh produsen
(Shouval 2010; Kumru et al. 2014). Kebanyakan vaksin
HAV datang dalam bentuk cair, kecuali untuk aimugen
yang tidak diaktifkan formaldehida dari Jepang
vaksin yang dikeringkan dengan cara dibekukan, seperti
juga vaksin lemahkan hidup LA-1 dan H2 Cina (Tabel 1).
Di Cina, tiga vaksin HAV monovalen yang
dilemahkan dan formaldehida hidup tersedia
(Tabel 1). Perlindungan yang diinduksi oleh vaksin
terhadap infeksi HAV dihilangkan fi ned sebagai
titer anti-HAV ≥ 20 mIU / mL. Vaksin ini
diintegrasikan ke dalam program imunisasi
nasional China mulai tahun 2007 dan
direkomendasikan untuk semua balita berusia 18
bulan dan anak-anak yang lebih tua. Vaksin hidup
dilemahkan diberikan sebagai satu dosis
subkutan (sc) sementara vaksin yang tidak aktif
formaldehida diberikan sebagai dua dosis im,
diberikan dengan jarak 6 bulan. Vaksin HAV hidup
yang dilemahkan dilisensikan di India, Guatemala,
Filipina, dan Thailand dengan nama merek yang
berbeda (Cui et al. 2014).
Selain vaksin HAV monovalen, vaksin
kombinasi formaldehida-inaktif
telah dikembangkan di Eropa melawan HAV
dan HBV, serta HAV dan tifus (Van Damme
dan Van Herck 2004; Shouval 2010).
3
 D. Shouval

Tabel 1. Vaksin hepatitis Avirus monovalen berlisensi yang diproduksi di Amerika Serikat, Eropa, Jepang, dan
Cina

Administrasi (dosis)
HAV
Jenis vaksin regangan Nama dagang Sebuah Pembantu Rute Pediatri Dewasa Produsen

Formaldehida- HM-175 HAVRIX Tawas saya m 720 EU 1440 EU GlaxoSmikthKline

tidak aktif hidroksida Biologis
Formaldehida- CR-326 VAQTA Tawas saya m 25 U 50 U MerckVaccines
tidak aktif hidroksida
Formaldehida- GBM AVAXIM Tawas saya m 80 U 160 U Sano fi- Pasteur
tidak aktif hidroksida
Formaldehida- RG-SB EPAXAL b Virosome saya m 24 U 24 U Crucell / Berna Biotech
tidak aktif
Formaldehida- TZ-84 Healive Tawas saya m 250 U 500 U Bioteknologi Sinovac
tidak aktif hidroksida
Formaldehida- KRM003 Aimugen Bebas tawas saya m 0,5 µg 0,5 µg Kemo-Sero-
tidak aktif, Terapeutik
beku-kering Institusi penelitian,
Jepang; Kaketsuken
Formaldehida- Lv-8 Weisairuian Alum saya m 320 UE 640 EU Institut Kedokteran
tidak aktif hidroksida Biologi, Cina
Akademi Kedokteran
Ilmu Pengetahuan
Formaldehida- YN-5 Veraxim Tawas saya m 800 Uni Eropa 1600 UE Shanghai Wilson
tidak aktif hidroksida Bioteknologi
Hidup dilemahkan, H2 Weisairuiji Tidak ada sc 6,5 log 10 CCID 50 Institut Kedokteran
www.perspectivesinmedicine.org

beku-kering Biovac-A Biologi, Cina

Mevac-A Akademi Kedokteran
Ilmu; Zhejiang
Pukang
Bioteknologi;
Akademi Zhejiang
Ilmu Medis
Live attenuated, LA-1 HAVAC Tidak ada sc 6,5 log 10 CCID 50 Institut Changchun
beku-kering Produk Biologi;
Changchun
Kehidupan Changsheng
Ilmu Pengetahuan

Modifikasi data fi diedit dan diperbarui dari Shouval (2010) dan Cui et al. (2014).
Informasi terbatas tersedia untuk Hep-A-in-Vac: vaksin HAV yang tidak aktif yang diproduksi di Rusia (Gorbunov et al.
1998).
im, intramuskular; sc, subkutan.
Sebuah Beberapa sediaan vaksin dijual dengan berbagai nama merek di berbagai negara.

b Pembuatan EPAXAL dihentikan pada tahun 2014.

PENILAIAN PERLINDUNGAN TERHADAP melalui sirkulasi portal. Apakah itu mengalami

IMUNISASI BERIKUT replikasi di situs utama di usus tidak diketahui.
Meskipun data dari manusia yang terinfeksi
Sebagian besar infeksi HAV berasal dari konsumsi HAV langka, replikasi virus di dalam sel hati
virus dalam makanan atau air yang menghasilkan respons imun seluler dan
terkontaminasi, setelah itu virus melewati humoral bawaan dan adaptif aktif yang pada
penghalang usus dan dibawa ke hati. akhirnya membersihkan virus (Walker

4 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682

dkk. 2015). Sebaliknya, replikasi virus tidak terjadi
setelah imunisasi dengan vaksin HAV yang
dilemahkan, dan perlindungan terhadap HAV
kemungkinan besar terutama berbasis antibodi.
Namun imunisasi dengan “ terbunuh ” vaksin juga
mengarah pada respon imun seluler terukur yang
berlangsung setidaknya selama 6 tahun dan mungkin
lebih lama (Shouval 2010).
Tingkat perlindungan minimal dari anti-HAV IgG tidak
diketahui. Dengan konvensi, perlindungan humoral terhadap
HAV umumnya diasumsikan telah dicapai ketika tingkat IgG
antiHAV pasca vaksinasi mencapai antara 10 hingga 33 mIU /
mL, tergantung produsen vaksin dan immunoassay
yang digunakan. Dalam uji klinis yang melibatkan
anak-anak di mana perlindungan sebelum dan
sesudah pajanan ditunjukkan (Werzberger et al.
1992), titer rata-rata geometris (GMT) anti-HAV 4
minggu setelah imunisasi dengan 25 unit dosis
VAQTA adalah ∼ 45 mIU / mL, yang tidak dapat
dibedakan dari titer anti-HAV pada orang dewasa 7
hari setelah pemberian IG 0,06 mL / kg (Lemon et al.
1997). Bukti klinis menunjukkan bahwa perlindungan
masih ada untuk jangka waktu terbatas pada
www.perspectivesinmedicine.org
penerima IG bahkan dalam ketiadaan anti-HAV yang
terdeteksi oleh tes berlisensi. Deteksi antibodi
antiHAV (IgG) dengan uji kualitatif signifikan fi es
kekebalan terhadap hepatitis A (Shouval 2010). Kadar
antibodi anti-HAV IgM yang rendah dapat dideteksi
dengan tes konvensional atau eksperimental selama
beberapa minggu ∼ 20% penerima vaksin HAV yang
dilemahkan (Shouval et al. 1993). Oleh karena itu,
skrining dengan tes anti-HAV IgM bukanlah cara yang
dapat diandalkan untuk membedakan antara
hepatitis A akut dan respon antibodi anti-HAV
terhadap vaksinasi.
IMUNOGENISITAS PUNYA VAKSIN DAN IMUN
MEMORI
Vaksin HAV yang dilemahkan
Vaksin hepatitis A yang dilemahkan sangat imunogenik,
terlepas dari merek vaksinnya (Shouval 2010), dan kurangnya
respons terhadap imunisasi jarang terjadi (Garner-Spitzer et
al. 2009). Pada anak-anak dan dewasa muda, saya vaksinasi
dengan fi pertama dari dua dosis yang direkomendasikan
menyebabkan serokonversi yang cepat dan terukur dari anti-
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Imunisasi terhadap HAV
HAV-negatif menjadi anti-HAV-positif di> 90% dari
vaksin dalam waktu 2 minggu dari dosis awal
(Shouval et al. 1993; Victor et al. 2007; Shouval
2010). Sebuah studi double-blind, acak terkontrol,
membandingkan vaksin TZ84 yang tidak aktif di
Cina dengan HAVRIX di 400 yang sehat.
relawan, menunjukkan bahwa kedua vaksin
memberikan tingkat serokonversi 100% pada semua
anak berusia 1 hingga 8 tahun yang menerima dua
dosis vaksin selama interval 6 bulan (Cui et al. 2014).
Beberapa determinan memiliki efek kuantitatif
marjinal pada menumpulkan respon anti-HAV
(Shouval 2010). Faktor-faktor ini termasuk kelebihan
berat badan, usia lanjut, merokok, dan transfer pasif
antibodi anti-HAV sebelum pemberian. Pengobatan
sebelumnya dengan IG atau transfer pasif antibodi
anti-HAV dari ibu yang kebal HAV ke janin dapat
menyebabkan respons anti-HAV kuantitatif yang lebih
rendah terhadap vaksin HAV yang dilemahkan.
Namun, saat ini tidak ada bukti bahwa penurunan
respon imun humoral memiliki dampak jangka
panjang pada perlindungan atau memori imun
terhadap HAV pada penerima vaksin yang tidak aktif
secara lengkap. Orang yang kekebalannya tertekan,
seperti pasien dengan infeksi HIV, organ padat dan
penerima transplantasi sel induk, dan pasien dengan
penyakit hati kronis memberikan tanggapan yang
baik terhadap imunisasi dengan vaksin HAV yang
dilemahkan,
2010).
Pemberian vaksin monovalen dan trivalen
rutin anak atau terkait perjalanan dengan vaksin
HAV yang dilemahkan secara bersamaan tidak
mengganggu imunogenisitas, meningkatkan
reaktogenisitas, atau mengubah keamanan vaksin
individu selama vaksin disuntikkan di tempat yang
berbeda.
Surveilans jangka panjang terhadap vaksin kompeten imun
memiliki kelemahan fi rmenyatakan bahwa vaksin memperoleh
perlindungan setelah pemberian dua dosis vaksin, disuntikkan 6 - Jarak
12 bulan, berlangsung setidaknya selama 20 tahun. Pemodelan
matematika menunjukkan bahwa memori kekebalan terhadap
vaksinasi meluas untuk periode yang lebih lama, hingga 40 tahun
pada> 90% penerima vaksin (Plumb et al.2017; Van Damme et
al.2017). Data serupa telah kembali
5
 D. Shouval

diangkut untuk vaksin HAV yang diformulasikan Virus vaksin H2 ditemukan dari kotoran penerima
virosom (Chappuis et al. 2017). Pemberian ulang vaksin serta dari 51 dari 75 (71%) kontak yang
vaksin, 12 tahun setelah pemberian rangkaian vaksin tidak diimunisasi (Cui et al.
tidak aktif lengkap, menyebabkan peningkatan kadar 2014). Dalam dua kasus, virus dari kontak
anti-HAV anamnestik 32 hingga 100 kali lipat kemudian diteruskan ke marmoset. Meskipun
meskipun titer antibodi memudar (Van Herck et al. tidak ada kontak atau marmoset yang
2004). Jadi, memori imun terhadap HAV, yang tampaknya mengembangkan hepatitis A,
dibentuk melalui imunisasi dengan vaksin yang tidak pengamatan ini menimbulkan kekhawatiran
aktif, bertahan selama beberapa dekade pada terkait dengan stabilitas akhir dari fenotipe
individu yang kompeten imun. Oleh karena itu, dosis pelemahan virus H2 selama perjalanan melalui
booster tidak direkomendasikan pada vaksin yang manusia dan kemungkinan pemulihan.
telah menyelesaikan jadwal vaksinasi dua dosis (Van
Damme et al. 2003). Akhirnya, imunogenisitas yang
luar biasa dari vaksin HAV yang dilemahkan telah EFISIENSI VAKSIN: SEBELUMNYA
mengarah pada pengenalan strategi imunisasi dosis PROFILAKSIS
tunggal di Argentina (Vizzotti et al.
Vaksin HAV yang dilemahkan
2015), langkah perintis yang akan dibahas nanti
dalam ulasan ini. Ef fi khasiat vaksin HAV yang dilemahkan
formaldehida untuk profilaksis pra-pajanan telah
ditetapkan dalam tiga uji coba terkontrol secara
Vaksin Langsung yang Dilemahkan
acak menggunakan HAVRIX, VAQTA, atau EPAXAL.
Dua vaksin hepatitis A hidup yang dilemahkan, Uji coba terkontrol plasebo tersamar ganda
mengandung strain virus H2 dan LA-1, telah dilakukan di Amerika Serikat pada 1.037 anak, 2 - Berusia
dikembangkan di Cina (Tabel 1) (Cui dkk. 2009; 16 tahun, yang berisiko tinggi terkena hepatitis A
www.perspectivesinmedicine.org

Wu dkk. 2012; Liu dkk. 2013; Xiong dkk. 2014; dan yang menerima dua dosis 25 unit VAQTA atau
Zhang dkk. 2016). Hanya informasi terbatas plasebo saat masuk dan 6 - 18 bulan kemudian.
yang tersedia tentang mutasi redaman yang Tingkat infeksi HAV yang tinggi pada populasi
ada dalam genom strain HAV yang dilemahkan penelitian menunjukkan 100% ef fi cacy (95% con fi-
China (Jiang et al. 2004), tetapi urutan interval dence [CI], 87,3% - 100%) mengikuti fi dosis
nukleotida virus H2 sangat mirip dengan pertama vaksin (Werzberger et al.
kandidat vaksin strain HM175 yang dilemahkan 1992). Studi kedua yang dilakukan di Thailand di
yang dikembangkan di Robert Purcell ' Laboratorium
daerah dengan insiden hepatitis A yang tinggi
di Institut Kesehatan Nasional AS (Karron et al. membandingkan HAVRIX dan vaksin hepatitis B
1988; Binn dan Lemon kontrol, yang diberikan kepada 40.119 anak 1 - 16
2010). Vaksin hidup dilemahkan Cina, diberikan tahun. HAVRIX 360 EU / dosis diberikan secara
sc sebagai dosis tunggal, telah diuji dalam uji intramuskular pada 0, 1, dan 12 bulan.
klinis di Cina (Mao et al. 1997), dan telah Perlindungan terhadap klinis hepatitis A (yang
diintegrasikan bersama dengan vaksin yang ditipu fi dengan total titer anti-HAV <20 mIU / mL),
tidak aktif ke dalam imunisasi nasional Cina. ditunjukkan pada 94% dan 99% vaksin seronegatif
program. Imunisasi dengan satu log 6,5 10 setelah dosis kedua dan ketiga, masing-masing
budaya sel - unit infeksius dosis dari hidup di- (95% CI, 79% - 99%) (Innis et al. 1994). Vaksin HAV
strain tenuatedH2 menyebabkan tingkat serokonversi 94% yang dilemahkan dengan nama merek yang
pada 2 bulan, tersisa pada 91% pada bulan keenam. Ulasan berbeda dan diproduksi oleh perusahaan yang
terbaru menjelaskan tingkat serokonversi 72% - 100% dalam berbeda mengandung strain virus yang berbeda,
beberapa uji klinis tambahan yang dilakukan dengan vaksin tetapi mereka dapat dipertukarkan, dengan
H2 di antara anak-anak di Cina dan India (Rao et al. 2016). Pro menggantikan dosis kedua dalam seri vaksin,
keamanan yang dilaporkan fi le vaksin secara umum sudah seperti yang ditunjukkan untuk HAVRIX, AVAXIM,
baik. Namun, dalam sebuah penelitian di Cina, EPAXAL, dan VAQTA (Dagan et al. 2007; Soysal
dkk.2007; Abarca dkk.2008).

6 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
 Imunisasi terhadap HAV

Vaksin Lemah Langsung pencegahan pajanan terbatas pada sejumlah kecil vaksin
dengan variabel ef fi cacy. Itu fi Bukti pertama bahwa
Sebagian besar pengalaman klinis dengan vaksin HAV yang
vaksin yang dilemahkan dapat memberikan profilaksis
dihasilkan di Cina diterbitkan dalam bahasa Cina dan dengan
pasca pajanan yang efektif berasal dari fi cacy trial dari
pengecualian tinjauan komprehensif baru-baru ini, hanya
vaksin HAV yang dilemahkan, VAQTA, dilakukan pada
sejumlah laporan yang tersedia dalam bahasa Inggris (Cui et
awal 1990-an (Werzberger et al. 1992). Penelitian ini
al. 2014). Studi terkontrol secara acak, dilakukan antara 1997
dimulai bersamaan dengan berjangkitnya hepatitis A di
dan 2003, menunjukkan bahwa ef fi Kadar vaksin hepatitis A
antara anak-anak di lingkungan yang mirip komune.
yang dilemahkan secara hidup (strain H2) berkisar antara 94%
Tidak ada anak yang diimunisasi mengembangkan
dan 100%. Sebuah meta-analisis dari ef fi tingkat vaksin hidup
hepatitis lebih dari 16 hari setelah menerima satu dosis
yang dilemahkan (strain H2 dan LA-1 HAV) termasuk 13
25 unit VAQTA. Pasalnya, masa inkubasi hepatitis A ada di
percobaan acak dan menunjukkan bahwa efek perlindungan fi cacy
urutan 28 - Dalam 30 hari, ini menunjukkan bahwa vaksin
adalah 96% (95% CI, 93% -
mencegah hepatitis A jika diberikan dalam waktu 2
minggu setelah pajanan (Werzberger et al. 1992).
Sejumlah uji klinis dan laporan anekdotal kemudian
98%), yang sama dengan vaksin
formaldehydeinactivated (Cui et al. 2014; Rao et al.
2016). Sebuah laporan baru-baru ini membandingkan
fi rmenyatakan bahwa imunisasi pasca pajanan
persistensi antibodi anti-HAV setelah imunisasi dengan satu
terhadap hepatitis A bisa seefektif IG.
dosis dari tiga vaksin berbeda pada anak-anak usia sekolah,
Profilaksis pasca pajanan yang efektif dengan
yaitu, vaksin H2 hidup dilemahkan Cina, vaksin healive yang
vaksin HAV yang dinonaktifkan ditunjukkan dalam
dilemahkan Cina dalam negeri, dan vaksin yang dilemahkan
pengendalian wabah di Slovakia (Prikazsky et al.
HAVRIX (Zhang et al. . 2016). Tingkat serokonversi agak lebih
1994), dan dalam uji coba terkontrol di Italia (Sagliocca et
rendah dibandingkan dengan laporan sebelumnya (64%,
al. 1999), yang mengungkapkan 79% (95% CI, 7% -
94,4%, dan 73%, masing-masing) 12 bulan setelah vaksinasi,
www.perspectivesinmedicine.org

95%) ef protektif fi cacy dalam kontak rumah tangga kasus

dibandingkan dengan 1% pada kelompok kontrol yang
hepatitis A akut. Di Israel, intervensi pasca pajanan dengan
menerima satu dosis vaksin HBV. Hasilnya serupa setelah 24
vaksin yang tidak aktif menyebabkan terhentinya wabah
bulan setelah imunisasi. Tampaknya serokonversi ke positif
dalam waktu 2 minggu, berbeda dengan kinerja IG yang
anti-HAV setelah dosis tunggal vaksin yang dilemahkan
relatif buruk (Zamir et al. 2001). Akhirnya, ef fi Kadar profilaksis
terjadi lebih lambat dibandingkan dengan vaksin yang tidak
pasca pajanan dengan vaksin yang tidak aktif ditetapkan
aktif, dimulai pada 3 minggu pascainokulasi dan mencapai
melalui uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan
74% - 87% pada minggu ke 12 dan 83% pada minggu ke 24
imunisasi aktif dengan imunisasi pasif dengan IG (Victor et al.
(Mao et al. 1997; Cui et al. 2014). Persistensi antibodi anti-HAV
2007). Dalam percobaan ini, 1090 kontak rumah tangga dan
pada penerima vaksin yang dilemahkan didokumentasikan di
penitipan anak (2 - 40 tahun) dari kasus indeks dengan
72% - 88% penerima vaksin H2 yang dilemahkan untuk jangka
hepatitis A akut diacak untuk menerima hepatitis Avaccine
waktu hingga 15 tahun (Mao et al. 1997; Cui et al. 2009, 2014).
atau IG yang tidak aktif. Hepatitis A akut, penipu fi berdasarkan
pengujian anti-HAV IgM, terjadi pada 4,4% dan 3,3% dari
kelompok studi, masing-masing (RR 1,35; 95% CI, 0,70 -

2.67). Hasil ini mengarah pada rekomendasi oleh US

EFISIENSI VAKSIN: PASCA PAPARAN
PROFILAKSIS
Profilaksis pra-pajanan menggunakan vaksin yang
dilemahkan atau dilemahkan adalah cara yang efektif
untuk pencegahan sejumlah besar penyakit menular.
Sebaliknya, penggunaan vaksin untuk pasca-
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
bahwa orang dengan paparan HAV baru-baru ini (<2
minggu), yang belum pernah menerima vaksin hepatitis
A sebelumnya, harus diberikan vaksin tak aktif dosis
tunggal ( antigen tunggal) atau IG (Komite Penasihat
tentang Praktik Imunisasi 2007). Al-

Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682 7
 D. Shouval
meskipun tidak divalidasi dalam studi terkontrol pada orang yang
berusia lebih dari 40 tahun, tampaknya, mengingat imunogenisitas
vaksin HAV yang dilemahkan pada orang dewasa yang terbukti,
bahwa kebijakan ini juga akan sesuai untuk subjek yang lebih tua.
Secara keseluruhan, menggunakan hepatitis Avaccine yang
dilemahkan daripada IG untuk profilaksis pasca pajanan memiliki
banyak keuntungan, termasuk induksi perlindungan jangka
panjang terhadap hepatitis A (berbeda dengan IG), terutama jika
diikuti dengan dosis kedua vaksin pada 6 bulan, serta kemudahan.
administrasi dengan biaya yang sama. Saat ini, tidak ada data yang
tersedia untuk mendukung penggunaan vaksin hidup yang
dilemahkan yang diberikan untuk profilaksis pasca pajanan dan
oleh karena itu, vaksin tersebut hanya boleh digunakan untuk
pencegahan infeksi HAV.
STRATEGI IMUNISASI
Rekomendasi untuk perlindungan terhadap
hepatitis A bervariasi secara geografis dan
sangat bergantung pada tingkat endemisitas
penyakit, sumber daya ekonomi, dan prioritas
lembaga perawatan kesehatan. Saat ini ada
www.perspectivesinmedicine.org
empat strategi yang digunakan: imunisasi yang
ditargetkan de fi populasi berisiko, vaksinasi
anak di daerah dengan peningkatan risiko
infeksi, imunisasi universal balita, dan
imunisasi dosis tunggal.
Imunisasi Bertarget De fi Populasi
yang Berisiko
Mengikuti lisensi dari fi vaksin HAV pertama yang dilemahkan pada
1990-an, rekomendasi awal untuk profilaksis pra-pajanan
termasuk imunisasi spesies fi cally de fi kelompok tertentu yang
berisiko tertular hepatitis A. Kelompok-kelompok ini termasuk
wisatawan internasional ke daerah dengan endemisitas hepatitis A
menengah dan tinggi, laki-laki yang berhubungan seks dengan
laki-laki (LSL), pengguna narkoba suntikan (iv), staf pusat penitipan
anak, pengasuh primata bukan manusia, dan pasien dengan
gangguan pembekuan darah yang menerima produk turunan
darah. Ditambahkan ke daftar ini adalah pasien dengan penyakit
hati kronis dan penjamah makanan, di mana konsekuensi dari
infeksi HAV dapat menjadi sangat signifikan. fi tidak bisa, baik untuk
keparahan penyakit atau penularan ke orang lain. Meskipun ini
8 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
kebijakan masih sesuai di daerah endemisitas rendah
atau sangat tinggi, memberikan perlindungan
individu terhadap vaksin dan mengurangi risiko
wabah kecil, itu berdampak kecil pada pengurangan
beban penyakit secara keseluruhan dan kejadian
hepatitis A di masyarakat.
Vaksinasi Anak Regional
Strategi ini telah diperkenalkan di sejumlah negara di mana
distribusi geografis infeksi HAV beragam dan di mana de fi daerah
tertentu memiliki tingkat kejadian dan wabah hepatitis A yang
tinggi dibandingkan dengan daerah tetangga lainnya. Tiga
proyek demonstrasi yang menargetkan imunisasi anak-anak,
yang dilakukan di penduduk asli Alaska, Penduduk Asli
Amerika, dan di Butte County, CA, menghasilkan 94% - 97%
penurunan kejadian hepatitis akut bergejala Awithin 6 yang
dilaporkan - 10 tahun (Bialek dkk. 2004; Wasley dkk. 2005). Di
Alaska, kejadian hepatitis A turun ke angka terendah yang
belum pernah terjadi sebelumnya yaitu 0,1 kasus / 100.000
dengan cakupan vaksin 50%. - 80%. Proyek serupa
diperkenalkan di Puglia, Italia pada tahun 1997 (Lopalco et al.
2000), di Catalonia, Spanyol pada tahun 1998 (Lopalco et al.
2000; Dominguez et al. 2003), dan di Queensland Utara,
Australia pada tahun 1999 (Hanna et al. . 2004), mengarah ke
90% - 97% penurunan kejadian hepatitis A di wilayah ini.
Vaksinasi Universal
Pengalaman kumulatif yang diperoleh
melalui proyek vaksinasi regional pada
populasi anak membuka jalan untuk
pengenalan strategi imunisasi ketiga, yaitu
vaksinasi universal terhadap HAV. Pada
2016, 12 negara telah memulai jalan menuju
vaksinasi HAV universal pada anak-anak.
Pada tahun 1999, Israel menjadi fi negara
pertama di dunia yang memperkenalkan vaksinasi
HAV universal yang diberikan sebagai dua dosis
untuk balita pada usia 18 dan 24 bulan (Dagan et al.
2005). Keputusan untuk memperkenalkan imunisasi
universal didasarkan pada efisiensi biaya fi analisis
penyakit serta fakta bahwa epidemiologi HAV sedang
dalam transisi dari endemisitas tinggi ke menengah
(Ginsberg et al. 1992). Dengan cakupan vaksin

85% - 90%, kejadian tahunan hepatitis A turun 95%
dalam 2 tahun - 3 tahun inisiasi program. Strategi
vaksinasi universal menyebabkan penurunan yang
nyata pada tingkat serangan hepatitisA, tidak hanya
pada balita dan anak-anak tetapi pada semua
kelompok usia hingga usia 44 tahun. Akibatnya,
imunisasi universal menyebabkan pergeseran dari
keadaan endemisitas HAV menengah ke endemisitas
sangat rendah dengan kejadian tahunan
∼ 2.5 kasus / 100.000 (Gambar 1 dan 2) (Dagan et
al.2005; Chodick et al.2008; Barkai et al.2009).
Perlu dicatat bahwa meskipun imunisasi
universal berdampak luar biasa terhadap kejadian
hepatitis A di Israel, HAV masih beredar di sistem
pembuangan limbah di kota-kota besar,
menunjukkan impor virus secara terus menerus
dari wilayah geografis terdekat yang belum
memperkenalkan imunisasi universal ( Manor dkk.
2016). Kehadiran virus dalam sistem pembuangan limbah
menuntut pengawasan terus menerus, karena
penurunan insiden infeksi HAV telah menyebabkan
peningkatan kerentanan pada populasi yang lebih tua
dan tidak diimunisasi.
Pada tahun 1999, ACIP mengeluarkan rekomendasi untuk
www.perspectivesinmedicine.org
mengimunisasi semua anak di 11 negara bagian AS barat daya
dengan insiden hepatitis A tertinggi yang dilaporkan secara
nasional (> 20 kasus /
100.000) (Komite Penasihat tentang Praktik
Imunisasi 1999). Meskipun cakupan vaksin relatif
rendah, tindakan ini menyebabkan penurunan
kasus hepatitis A akut <5 / 100.000 kasus dalam
waktu singkat (Gbr. 3). Seperti di Israel, kejadian
hepatitis Awa berkurang, tidak hanya pada
anak-anak, tetapi juga pada orang dewasa,
kembali fl mempengaruhi peran penting bayi dan
anak kecil yang menggunakan popok dalam
penularan infeksi. Pada tahun 2006, rekomendasi
untuk mengimunisasi anak di atas usia 1 tahun
diperluas ke seluruh Amerika Serikat (Komite
Penasihat untuk Praktik Imunisasi 2006).
Ringkasan efektivitas biaya dari berbagai strategi
imunisasi yang dijelaskan dalam 31 penelitian diterbitkan
oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pada tahun 2012
(WHO 2012). Imunisasi universal sangat efektif biaya
pada anak-anak, terutama di daerah dengan insiden
tinggi dengan semua rasio efektivitas biaya yang
dilaporkan turun di bawah sekitar US $ 35.000 per tahun
kehidupan yang disesuaikan kualitas (QALY).
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Imunisasi terhadap HAV
Sebuah tinjauan baru-baru ini dari 27 studi yang dilakukan di
negara-negara yang memperkenalkan kontra imunisasi universal fi r
meredam dampak yang mengesankan dari pengenalan imunisasi
universal terhadap kejadian infeksi HAV. Semua penelitian, kecuali
satu, menunjukkan penurunan yang nyata dalam kejadian
hepatitis A dengan penurunan infeksi juga pada populasi yang
tidak divaksinasi (Stuurman et al.
2017). Singkatnya, meskipun pemberantasan total HAV di
seluruh dunia tetap menjadi tujuan yang sulit dipahami,
data yang tersedia menunjukkan bahwa imunisasi
universal anak adalah yang paling efektif. fi ukuran
kesehatan masyarakat yang efisien dan tepat untuk
pencegahan hepatitis A di banyak wilayah di dunia.
Pendekatan ini memiliki manfaat khusus fi t untuk
negara-negara dengan endemisitas HAV menengah atau
negara-negara dalam transisi dari endemisitas infeksi
tinggi ke menengah.
Imunisasi Dosis Tunggal
Meskipun biaya / keuntungan menguntungkan fi Untuk analisis
yang membenarkan pengenalan imunisasi universal di wilayah
berisiko, biaya imunisasi universal dengan menggunakan dua
dosis vaksin HAV yang dilemahkan masih menjadi penghalang di
banyak negara. Di
2005, Argentina menjadi fi negara pertama yang
memperkenalkan imunisasi universal untuk anak-anak
pada usia 12 bulan dengan menggunakan vaksin tak aktif
dosis tunggal (Vizzotti et al. 2015). Keputusan ini
didukung oleh beberapa laporan yang menunjukkan
bahwa tingkat seroproteksi anti-HAV setelah dosis utama
dari vaksin HAV yang tidak aktif dapat mencapai 88%
dalam waktu 2 minggu, meningkat menjadi 97%. -
100% dalam beberapa bulan sebelum
pemberian dosis penguat (Van Damme et al.
1994; Ashur et al. 1999; Vacchino 2008; Shouval
2010). Dampak dari strategi imunisasi dosis tunggal ini
serupa dengan yang diamati di Israel setelah pengenalan
strategi imunisasi universal dua dosis. Kejadian awal awal
hepatitis A di Argentina turun dari 70,5 menjadi 173,8
kasus / 100.000 antara tahun 1995 dan 2004 menjadi ∼ 10
kasus / 100.000 di semua kelompok umur dalam
beberapa tahun, mewakili a
> 80% penurunan insiden (Gbr. 4) (Vizzotti
dkk. 2014, 2015; Uruena dkk. 2016). Selain
itu, tingkat transplantasi hati untuk hepatitis
A fulminan menurun di Argentina.
9
(F d Ara 1
9
1
9
ROMisease
u 9
3
9
3
kembali
D saya1 1 1
agan.Saya m
9 9
9 9
5 5 U
di p U n
ive
et g actofu 1 n 1
9 iv 9 rsa
Yahudi 9 e 1 9
al. 2005; perwakilan 7 rs 0
Y
7
lim<1
Y -
Sebuah
ishn eSebuah1 lim1
4
e
1
Sebuah
r 9
kamu
m Sebuah
r 9 my u
iversalim 9
u e
9 n r

2
8
6
1
3
: a0
;9
9
1
0
2
ed

ectM

ersp
P.
arb
H
g
rin
Sp
ld
Hai
C
sebagai

artikel
aku s
th
ite
C

10
sebuah 9 9 iza
n Sebuah
rs
d 2
iza
2 tio
n 0
0
tio 0
0 N Je n
di
tongkat 1 n 1 Haiw
n w
u - m
-J ish
w
u 2
0
2
0
e
w w
n
menyerahkan
Yahudi 0 0 ish
,
ish isasi 3 3 .p
w ersp
ithp op 1 1 2 2 3
1 1 2 2 3 3 4 4 5 0 5 0 5 0
p u di 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 0 0 0 0 0 0 ectivesin
erm lation
1
9
1
9
th 9
3
9
3
ission e
s sebuah 1 1
di n u
9
9
5
9
9
5 m
, alage-sp
Israel, ed
U U
dari
1
9 n 1
9 n
ive icin
9 ive 9
7 7
JA 1993 - rs 15
rsa1
eo
M eci fi
Y
e 1 lim-4
Sebuah Y
e 1 lim-4
Sebuah
9 4 r 9
Sebuah
kamu
SEBUAH r 9
9 my 9
9
m Sebuah rg
© c e
u Sebuah u rs
n
2004. di 2
n rs
iza 2
iza
2005.) cid 0
0 tio 0
0 tio
1 1 n
E en n
rror
ces (usia < 2 2
0 0
0 0
3 3
bar
1 1 2 2 3 3
di 1 - 0 5
1
0
1
5
2
0
2
5
3
0 0
5
0
0
0
5
0
0
0
5
0
0
0
5
0
d 1 1
64
es batu 9
9
9
9
3 3
tahun) ofrep
95% 1
9
1
9
9 9
5 5
menipu U U
1 n 1 n
9 iv 9 ive
fi orted 9 e 4 9
rsa5
d 7 rsa5 7
en Y
e 1 lim-6
Y
e 1 lim-9
ce Sebuah
9 4 r 9
Sebuah kamu
h r 9 my 9 m Sebuah
di ep 9
n rs
e
u Sebuah 9 u rs
n
iza
terval.
atitis iz
2 2 tio
0 Sebuah
tio 0
0 0 n
1 n 1

2 2
0 0
0 0
3 3
 Imunisasi terhadap HAV

Tarif / 100.000
4500 80
Jumlah kasus
4000 70
Imunisasi universal
3500 balita diperkenalkan
60
di 1999
3000

Tarif / 100.000
50
2500

Jumlah kasus
40
2000
30
1500
20
1000

500 10

0 0
92 94 96 98 00 02 04 06 08 10 12 14 16
Tahun

Gambar 2. Dampak imunisasi universal terhadap kejadian hepatitis A akut di Israel antara Januari 1992 dan
Desember 2016. Imunisasi universal dimulai pada tahun 1999 dengan pemberian vaksin virus hepatitis A (HAV)
yang dilemahkan pada usia 18 dan 24 bulan. Data dikumpulkan melalui pengawasan pasif oleh Kementerian
Kesehatan Israel (MOH). (Diterima atas izin Dr. E. Anis, MOH, Israel.) (Dari Lemon dkk. 2017; direproduksi,
dengan izin, dari Elsevier © 2017.)

Strategi imunisasi dosis tunggal ini sekarang dengan adanya IgM anti-HAV pada empat anak dalam
diadopsi oleh beberapa negara di Amerika Latin. kelompok vaksin, dan 22 anak dalam kelompok plasebo,
Di Nikaragua, percobaan acak, terkontrol plasebo, menunjukkan efek perlindungan fi kasi dari
www.perspectivesinmedicine.org

dan tersamar ganda dari dosis tunggal EPAXAL, 84,6% (95% CI, 54,7% - 96,1%); perlindungan 100%
vaksin HAV yang diformulasikan dengan virosom, pada minggu ke 6 setelah imunisasi.
bebas alum, dan tidak aktif, dilakukan pada 274 Berbeda dengan jadwal dua dosis yang biasanya digunakan

anak (Mayorga Perez et al. 2003). Anak-anak untuk vaksin HAV yang dilemahkan, jadwal standar untuk vaksin

(rentang usia 1.5 - 6 tahun) menerima suntikan HAV hidup yang dilemahkan adalah dosis tunggal, seperti yang
vaksin atau plasebo. Infeksi HAV didiagnosis digunakan di Cina, India, dan beberapa lainnya.

25

<5 thn
20
5–14 tahun

15–24 tahun
25–39 thn
15 ≥ 40 thn
Insidensi

10

0
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006
Tahun

Gambar 3. Insiden Hepatitis A di Amerika Serikat menurut tahun 1990 - 2007. (Dari Daniels dkk. 2009; direproduksi atas
izin dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.)

Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682 11
 D. Shouval
120
100
Tingkat insiden / 100.000
80
60
40
20
0
00 01
20 20
Gambar 4. Dampak strategi imunisasi dosis tunggal terhadap hepatitis A di Argentina. (Dari Lemon dkk.
2017; diperbanyak, dengan izin, dari Elsevier © 2017.)
negara lain seperti dijelaskan di atas (Cui et al.
2014).
KEAMANAN AVAKSIN HEPATITIS
Vaksin HAV yang Tidak Aktif
www.perspectivesinmedicine.org
Vaksin HAV yang dilemahkan memiliki catatan keamanan dan
tolerabilitas yang sangat baik pada anak-anak dan orang
dewasa dan dapat dipertukarkan untuk digunakan dalam
dosis penguat (Shouval 2010). Hampir 200 juta dosis hepatitis
yang tidak aktif Avaccine dijual di seluruh dunia antara 1995
dan awal 2006. Reaksi yang merugikan umumnya ringan, dan
paling sering merugikan. fi perlu iritasi lokal di tempat
suntikan; sakit kepala juga telah dilaporkan serta mudah
tersinggung pada anak-anak. Berdasarkan pengalaman
kumulatif yang diperoleh hingga tahun 2006, keselamatan
keseluruhan pro fi Semua vaksin hepatitis A yang dilemahkan
formaldehida yang dilaporkan dalam tinjauan ini, terlepas
dari produsennya, sangat baik. Data keamanan yang
komprehensif dapat ditemukan dalam rekomendasi dari ACIP
(Komite Penasihat tentang Praktik Imunisasi
2006), laporan aWHO tentang dasar
imunisasi imunisasi (Shouval 2010), dan
tinjauan dari Cui et al. (2014).
Vaksin HAV Langsung yang Dilemahkan
Pada 2010, vaksin hepatitis A yang dilemahkan
hidup-hidup-kering telah diberikan kepada> 80 juta
12
Hepatitis A
Hepatitis A dan hepatitis tidak spesifik
02 03 04 05 06 07 08 09 10 11
20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
Tahun
orang, terutama anak-anak, di China. Hanya 12 kasus reaksi
merugikan ringan yang dilaporkan langsung ke produsen
dari 2007 hingga 2009, dan tidak ada kematian atau reaksi
serius yang dilaporkan ke Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit (CDC) China (Cui et al. 2014).
Pengawasan pascapemasaran mengungkapkan bahwa efek
samping lokal dan sistemik pada penerima vaksin HAV hidup
yang dilemahkan di China serupa dengan yang dilaporkan
untuk penerima vaksin HAV yang dilemahkan China. Namun,
penularan virus vaksin yang terdokumentasi dengan baik ke
kontak dekat penerima vaksin hidup yang dilemahkan tetap
menjadi perhatian. Meskipun pemulihan ke virulensi belum
dilaporkan, hal ini memerlukan penelitian lebih lanjut, seperti
halnya tingkat penyebaran virus sekunder ke orang yang
tidak kebal.
KESIMPULAN
Dapat dikatakan tanpa syarat bahwa vaksin hepatitis A
termasuk vaksin yang paling imunogenik, teraman, dan
dapat ditoleransi dengan baik yang pernah diproduksi.
Imunisasi mengarah pada perlindungan jangka panjang
terhadap hepatitis A akut. Strategi imunisasi harus
disesuaikan dengan masing-masing negara, berdasarkan
endemisitas infeksi HAV, sumber daya yang tersedia, dan
prioritas kesehatan masyarakat. Pengalaman kumulatif
menunjukkan bahwa imunisasi universal balita adalah
yang paling efektif fi rata-rata yang efisien untuk
pencegahan hepatitis A dalam
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682

negara dalam masa transisi dari endemisitas
tinggi ke sedang dari infeksi HAV.
REFERENSI
Abarca K, Ibanez I, Perret C, Vial P, Zinsou JA. 2008. Im-
munogenisitas, keamanan, dan pertukaran dua vaksin
hepatitis A yang tidak aktif pada anak-anak Chili. Int J
Infect Dis 12: 270 - 277.
Komite Penasihat tentang Praktik Imunisasi. 1999. Pra-
pencegahan hepatitis A melalui imunisasi aktif atau pasif:
Rekomendasi dari Komite Penasihat Praktik Imunisasi
(ACIP). MMWR Recomm Rep
48: 1 - 37.
Komite Penasihat tentang Praktik Imunisasi. 2006. Pra-
pencegahan hepatitis A melalui imunisasi aktif atau pasif:
Rekomendasi dari Komite Penasihat Praktik Imunisasi
(ACIP). MMWR Recomm Rep
55: 1 - 23.
Komite Penasihat tentang Praktik Imunisasi. 2007. Naik-
tanggal: Pencegahan hepatitis A setelah terpapar virus
hepatitis A dan pada pelancong internasional.
Rekomendasi terbaru dari Komite Penasihat untuk Praktik
Imunisasi (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep
19: 1080 - 1084.
Ashur Y, Adler R, Rowe M, Shouval D. 1999. Perbandingan
imunogenisitas dari dua vaksin hepatitis A. - VAQTA dan
HAVRIX - pada dewasa muda. Vaksin 17: 2290 - 2296.
www.perspectivesinmedicine.org
Barkai G, Belmaker I, Givon-Lavi N, Dagan R. 2009. Itu
Pengaruh program vaksinasi virus hepatitis A khusus balita
terhadap tingkat seropositif pada balita yang belum
divaksinasi: Bukti berkurangnya peredaran virus di
masyarakat. Pediatr Infect Dis J 28: 391 - 393.
Bialek SR, Thoroughman DA, Hu D, Simard EP, Chattin J,
Cheek J, Bell BP. 2004. Insiden HepatitisA dan vaksinasi hepatitis
a di antara Indian Amerika dan Penduduk Asli Alaska, 1990 - 2001.
Am J Kesehatan Masyarakat 94: 996 - 1001.
Binn LN, Lemon SM. 2010. Hepatitis A. In Vaksin, bi-
ografi ( ed. Artenstein AW), hlm.335 - 346. Springer, New
York.
Chappuis F, Farinelli T, Deckx H, Sarnecki M, Go O, Salz-
geber Y, Stals C. 2017. Imunogenisitas dan perkiraan persistensi
antibodi setelah vaksinasi dengan hepatitis virosomal yang
dilemahkan Avaccine pada orang dewasa: Sebuah studi tindak
lanjut 20 tahun. Vaksin 35: 1448 - 1454.
Chodick G, Heymann AD, Ashkenazi S, Kokia E, Shalev V.
2008. Kecenderungan jangka panjang kejadian hepatitis A
setelah dimasukkannya vaksin hepatitis Avaccine dalam
program imunisasi nasional rutin. J Viral Hepat 15: 62 - 65.
Cui F, Hadler SC, ZhengH, Wang F, ZhenhuaW, Yuansheng
H, Gong X, Chen Y, Liang X. 2009. Surveilans hepatitis A dan
penggunaan vaksin di China dari tahun 1990 sampai 2007. J
Epidemiol 19: 189 - 195.
Cui F, Liang X, Wang F, Zheng H, Hutin YJ, Yang W. 2014.
Pengembangan, produksi, dan pengawasan
pascapemasaran vaksin hepatitis A di Cina. J Epidemiol 24:
169 - 177.
Dagan R, Leventhal A, Anis E, Slater P, Ashur Y, Shouval D.
2005. Insiden hepatitis A di Israel setelah imunisasi
universal balita. JAMA 294: 202 - 210.
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Imunisasi terhadap HAV
Dagan R, Amir J, Livni G, Greenberg D, Abu-Abed J, Guy L,
Ashkenazi S, Foresner G, Tewald F, Schatzl HM, dkk.
2007. Pemberian vaksin hepatitis ajuvan virosom secara
bersamaan dengan vaksin rutin anak-anak pada usia dua
belas sampai fi lima belas bulan: Uji coba terkontrol secara
acak. Pediatr Infect Dis J 26: 787 - 793.
Daniels D, Grytdal S, Wasley A; Pusat Pengendalian Penyakit
dan Pencegahan (CDC). 2009. Surveilans untuk hepatitis
virus akut - Amerika Serikat, 2007. Ringkasan Survei MMWR
58: 1 - 27.
Dominguez A, Salleras L, Carmona G, Batalla J. 2003. Effec-
efektivitas program vaksinasi hepatitis A massal pada
remaja. Vaksin 21: 698 - 701.
Ellis EF, Henney CS. 1969. Reaksi merugikan setelah
pelayanan manusia γ globulin. J Alergi 43: 45 - 54.
Emerson SU, Huang YK, Nguyen H, Brockington A, Pemerintah-
darajan S, St Claire M, Shapiro M, Purcell RH. 2002. Identi fi kation
VP1 / 2A dan 2C sebagai gen virulensi hepatitis Avirus dan
demonstrasi ketidakstabilan genetik 2C. J Virol 76: 8551 - 8559.
Feinstone S, Kapikian AZ, Purcell RH. 1973. Hepatitis A:
Deteksi dengan mikroskop elektron imun dari antigen mirip
virus yang terkait dengan penyakit akut. Ilmu 182: 1026.
Feng Z, Hensley L, McKnight KL, Hu F, Madden V, Ping L,
Jeong SH, Walker C, Lanford RE, Lemon SM. 2013.
Picornavirus patogen memperoleh amplop dengan
membajak membran seluler. Alam 496: 367 - 371.
Ferguson M, Sands D, Lelie N. 2000. Hepatitis A kekebalan
globulin: Studi kolaboratif internasional untuk menetapkan
standar internasional kedua. Biologis 28: 233 -
240.
Funkhouser AW, Purcell RH, D ' Hondt E, Emerson SU.
1994. Hepatitis Avirus yang dilemahkan: Penentu genetik adaptasi terhadap
pertumbuhan dalam sel MRC-5. J Virol 68: 148 -
157.
Garner-Spitzer E, Kundi M, Rendi-Wagner P, Winkler B,
Wiedermann G, Holzmann H, Herzog C, Kollaritsch H,
Wiedermann U. 2009. Hubungan antara respon imun
humoral dan seluler dan ekspresi reseptor hepatitis A
HAVcr-1 pada sel T setelah vaksinasi ulang hepatitis A pada
vaksin dengan responder tinggi dan rendah. Vaksin
27: 197 - 204.
Ginsberg GM, Berger S, Shouval D. 1992. Manfaat biaya fi t anal-
Ini adalah program inokulasi nasional untuk melawan virus
hepatitis B di daerah dengan endemisitas menengah. Bull
World Health Organ 70: 757 - 767.
Gorbunov MA, Pavlova LI, Rozhkov SD, Kukharev AI, Tidak-
vikovV, Karpovich LG, Kalashnikova TV, Bektimirov TA, Zelenov IA,
Levina VD, dkk. 1998. Hep-A-in-Vac, vaksin nonaktif terkonsentrasi
yang dibudidayakan Rusia untuk melawan hepatitis A. Zh Mikrobiol
Epidemiol Immunobiol 1: 50 -
54.
MS Hijau, Cohen D, Lerman Y, Sjogren M, Binn LN, Zur S,
Slepon R, Robin G, Hoke C, Bancroft W, dkk. 1993. Depresi
respon imun terhadap hepatitis yang tidak aktif Avaccine
diberikan bersama dengan imunoglobulin. J Infeksi Dis 168:
740 - 743.
Hanna JN, Hills SL, Humphreys JL. 2004. Dampak hepatitis
Vaksinasi anak-anak adat di noti fi kation hepatitis A di
Queensland Utara. Med J Aust 181: 482 -
485.
13
 D. Shouval
Hilleman MR. 1993. Vaksin hepatitis dan hepatitis A: A
sekilas sejarah. J Hepatol 18: S5 - S10.
Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T, Poopata-
nakool W, Kozik CA, Suntayakorn S, Suknuntapong T, SafaryA,
TangDB, dkk. 1994. Perlindungan terhadap hepatitis A dengan
vaksin yang tidak aktif. JAMA 271: 1328 - 1334.
Jiang CL, Wang PF, Liu JY, Zhang HY, Wan ZJ. 2004. Ge-
urutan nomic strain vaksin hepatitis Avirus LA-1.
Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi
18: 360 - 362.
Karron RA, Daemer R, Ticehurst J, D ' Hondt E, Popper H,
Mihalik K, Phillips J, Feinstone S, Purcell RH. 1988. Studi
prototipe vaksin virus hepatitis A hidup pada model
primata. J Infeksi Dis 157: 338 - 345.
Krugman S. 1976. Pengaruh globulin serum kekebalan manusia
tentang infektivitas hepatitis Avirus. J Infeksi Dis 134: 70 - 74.
OS Kumru, Joshi SB, Smith DE, Middaugh CR, Prusik T,
Volkin DB. 2014. Ketidakstabilan vaksin dalam rantai
dingin: Mekanisme, analisis dan strategi perumusan. Biologis
42: 237 - 259.
Lemon SM, Murphy PC, Provost PJ, Chalikonda I, Davide
JP, Scho fi TL tua, Nalin DR, Lewis JA. 1997. Pemeriksaan
imunopresipitasi dan netralisasi virus menunjukkan
perbedaan kualitatif antara tanggapan antibodi pelindung
terhadap vaksin hepatitis A yang dilemahkan dan
imunisasi pasif dengan imunoglobulin. J Infeksi Dis 176:
9 - 19.
Lemon SM, Ott J, VanDamme P, Shouval D. 2017. Hepatitis
SEBUAH. J Hepatol doi: 10.1016 / j.jhep.2017.08.034.
Liu JP, Nikolova D, Fei Y. 2009. Imunoglobulin untuk pra-
www.perspectivesinmedicine.org
melampiaskan hepatitis A. Cochrane Database Syst Rev 15:
CD004181.
Liu XE, Wushouer F, GouA, KuerbanM, Li X, Sun Y, Zhang
J, Liu Y, Li J, Zhuang H. 2013. Perbandingan imunogenisitas
antara vaksin hepatitis A yang dilemahkan dan dilemahkan
hidup: Uji klinis kelompok paralel, buta tunggal, acak di
antara anak-anak di Daerah Otonomi Uighur Xinjiang,
Cina. HumVaccin Immunother 9: 1460 -
1465.
Lopalco PL, Salleras L, Barbuti S, Germinario C, Bruguera
M, Buti M, Dominguez A. 2000. Hepatitis A dan B pada
anak-anak dan remaja - Apa yang bisa kita pelajari dari
Puglia (Italia) dan Catalonia (Spanyol)? Vaksin 19: 470 - 474.
Manor Y, LewisM, RamD, Daudi N, Mor O, SavionM, Kra-
Oz Z, Avni YS, Sheffer R, Shouval D, dkk. 2016. Bukti peredaran
endemik virus hepatitis A di Israel meskipun telah dilakukan
vaksinasi balita universal sejak 1999 dan insiden klinis rendah di
semua kelompok umur. J Infeksi Dis 215: 574 - 580.
Mao JS, Chai SA, Xie RY, Chen NL, Jiang Q, Zhu XZ, Zhang
SY, Huang HY, Mao HW, Bao XN, dkk. 1997. Evaluasi lebih lanjut
dari keselamatan dan perlindungan ef fi cacy hepatitis Avaccine
hidup yang dilemahkan (strain H2) pada manusia. Vaksin 15: 944
- 947.
Martin A, Lemon SM. 2006. Hepatitis Avirus: Dari penemuan-
ery untuk vaksin. Hepatologi 43: S164 - S172.
Mayorga Perez O, Herzog C, Zellmeyer M, Loaisiga A, Fros-
ner G, Egger M. 2003. Ef fi khasiat vaksin hepatitis A virosom
pada anak kecil di Nikaragua: Uji coba terkontrol plasebo
acak. J Infeksi Dis 188: 671 - 677.
Morgeaux S, Manniam I, Variot P, Buchheit KH, Daas A,
WiererM, CostanzoA. 2015. Terbentuknya hepatitis A
14 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
vaksin (tidak aktif, tidak teradsorpsi) BRP batch 2 dan 3.
Catatan Pharmeur Bio Sci 2015: 118 - 130.
Nainan OV, Xia G, Vaughan G, Margolis HS. 2006. Diag-
nosis infeksi virus hepatitis a: Pendekatan amolekuler.
Clin Microbiol Rev 19: 63 - 79.
Plumb ID, Bulkow LR, Bruce MG, Hennessy TW, Morris J,
RudolphK, Spradling P, Bola SaljuM, McMahonBJ. 2017.
Ketahanan antibodi terhadap virus hepatitis A 20 tahun setelah
menerima vaksin hepatitis A di Alaska. J Viral Hepat 24:
608 - 612.
Prikazsky V, Olear V, Cernoch A, Safary A, Andre FE. 1994.
Terganggunya wabah hepatitis A di dua desa dengan
vaksinasi. J Med Virol 44: 457 - 459.
Provost PJ, HillemanMR. 1979. Perbanyakan hep manusia-
atitis Avirus dalam kultur sel in vitro. Proc Soc Exp berbagai Med
160: 213 - 221.
Purcell RH, D ' Hondt E, Bradbury R, Emerson SU, Pemerintah-
darajan S, Binn L. 1992. Vaksin hepatitis A yang dilemahkan:
Imunoprofilaksis aktif dan pasif pada simpanse.
Vaksin 10: S148 - S151.
Rao S, Mao JS, Motlekar S, Fangcheng Z, Kadhe G. 2016. A
tinjauan imunogenisitas dan tolerabilitas vaksin hepatitis yang
dilemahkan hidup pada anak-anak. HumVaccin Immunother 12:
3160 - 3165.
Sagliocca L, Amoroso P, Stroffolini T, Adamo B, Tosti ME,
Lettieri G, Esposito C, Buonocore S, Pierri P, Mele A.
1999. Ef fi khasiat hepatitis Avaccine dalam pencegahan
infeksi hepatitis A sekunder: Uji coba secara acak. Lanset
353: 1136 - 1139.
Shouval D. 2010. Dasar imunologi untuk imunisasi
seri tion. Di Vaksin imunisasi dan biologi, hlm. 1 - 39.
Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa.
Shouval D, Ashur Y, Adler R, Lewis JA, Armstrong ME,
Davide JP, McGuire B, Kuter B, Brown L, Miller W, dkk.
1993. Respons dosis tunggal dan penguat terhadap vaksin
hepatitisAvirus yang dilemahkan: Perbandingan dengan
profilaksis globulin serum imun. Vaksin 11: S9 - S14.
Soysal A, Gokce I, Pehlivan T, Bakir M. 2007. Persimpangan-
kemampuan vaksin hepatitis A dosis kedua: Avaxim 80
mengikuti a fi Dosis pertama Vaqta 25 atau Havrix 720 pada
anak-anak di Turki. Eur J Pediatr 166: 533 - 539.
Stalder J, Costanzo A, Daas A, Rautmann G, Buchheit KH.
2010. Pembentukan persiapan referensi biologis untuk
hepatitis Avaccine (tidak aktif, tidak teradsorpsi). Catatan
Pharmeur Bio Sci 2010: 15 - 29.
Stokes J, Blanchard M, dkk. Neefe JR, Gellis SS, Wade GR.
1948. Metode perlindungan terhadap hepatitis serum
homolog; studi tentang nilai perlindungan gamma
globulin dalam serum virus hepatitis Sh homolog. JAMA 138:
336 - 341.
Stuurman AL, Marano C, Bunge EM, De Moerlooze L,
Shouval D. 2017. Dampak vaksinasi massal universal
dengan vaksin hepatitis yang dilemahkan monovalen - Tinjauan
sistematis. Hum Vaccin Immunother 13: 724 - 736.
Tejada-Strop A, Costafreda MI, Dimitrova Z, Kaplan GG,
Teo CG. 2017. Evaluasi potensi produk imunoglobulin
terhadap hepatitis A. JAMA Intern Med 177:
430 - 432.
Uruena A, Gonzalez JE, Rearte A, Perez CarregaME, Calli R,
Pagani MF, Uboldi A, Vicentin R, Caglio P, Canero-Velasco
MC, dkk. 2016. Hepatitis A universal dosis tunggal

imunisasi pada anak usia satu tahun di Argentina:
Prevalensi tinggi antibodi pelindung hingga 9 tahun
setelah vaksinasi. Pediatr Infect Dis J 35: 1339 - 1342.
Vacchino MN. 2008. Insiden Hepatitis A di Argentina
setelah vaksinasi. J Viral Hepat 15: 47 - 50.
Van Damme P, Van Herck K. 2004. Tinjauan tentang ef fi cacy,
imunogenisitas dan tolerabilitas dari kombinasi vaksin
hepatitis A dan B. Ahli Vaksin Rev 3: 249 - 267.
Van Damme P, Mathei C, Thoelen S, Meheus A, Safary A,
Andre FE. 1994. Vaksin hepatitis A yang dilemahkan dosis
tunggal: Dasar pemikiran dan penilaian klinis dari keamanan
dan imunogenisitas. J Med Virol 44: 435 - 441.
Van Damme P, Banatvala J, Fay O, Iwarson S, McMahon B,
VanHerck K, Shouval D, Bonanni P, Connor B, Cooksley
Wu JY, LiuY, Chen JT, XiaM, ZhangXM. 2012. Tinjauan 10
G, dkk. 2003. Vaksinasi penguat Hepatitis A: Apakah perlu? Lanset
pengalaman pemasaran bertahun-tahun dengan vaksin hepatitis A
362: 1065 - 1071.
Van Damme P, Leroux-Roels G, Suryakiran P, Folschweiller
N, Van Der Meeren O. 2017. Ketahanan antibodi 20 tahun
setelah vaksinasi dengan vaksin gabungan hepatitis A dan
B. Hum Vaccin Immunother 13: 972 - 980.
Van Herck K, Van Damme P, Lievens M, Stoffel M.2004.
Vaksin hepatitis A: Bukti tidak langsung dari memori kekebalan 12
tahun setelah kursus utama. JMedVirol 72: 194 -
196.
Victor JC, Monto AS, Surdina TY, Suleimenova SZ,
Vaughan G, Nainan OV, Favorov MO, Margolis HS, Bell BP.
2007. Vaksin hepatitis A versus imunoglobulin untuk
profilaksis pasca pajanan. NEngl JMed 357: 1685 -
1694.
Vizzotti C, Gonzalez J, Gentile A, Rearte A, Ramonet M,
www.perspectivesinmedicine.org
Canero-Velasco MC, Perez Carrega ME, Uruena A, Diosque
M. 2014. Dampak strategi imunisasi dosis tunggal
terhadap hepatitis A di Argentina. Pediatr Infect Dis J 33: 84 -
88.
Vizzotti C, Gonzalez J, RearteA, UruenaA, PerezCarregaM,
Calli R, Gentile A, Uboldi A, Ramonet M, Canero-Velasco M,
dkk. 2015. Imunisasi hepatitis A universal dosis tunggal di
Argentina: Sirkulasi virus rendah dan
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a031682
Imunisasi terhadap HAV
ketahanan antibodi pelindung yang tinggi hingga 4 tahun. J
Pediatric Infect Dis Soc 4: e62 - e67.
Walker CM, Feng Z, Lemon SM. 2015. Menilai kembali kekebalan
pengendalian virus hepatitis A. Curr Opin Virol 11: 7 - 13.
Wasley A, Samandari T, Bell BP. 2005. Insiden hepatitis
A di Amerika Serikat di era vaksinasi. JAMA
294: 194 - 201.
WerzbergerA, MenschB, Kuter B, BrownL, Lewis J, SitrinR,
Miller W, Shouval D, Wiens B, Calandra G, dkk. 1992. Uji coba
terkontrol dari vaksin hepatitis A yang dilemahkan formalin
pada anak-anak sehat. N Engl J Med 327: 453 - 457.
WHO. 2012. Makalah posisi WHO tentang vaksin hepatitis A.
Wkly Epidemiol Rec 87: 261 - 276.
yang dilemahkan di dalam negeri China menyembuhkan. Hum Vaccin
Immunother 8: 1836 - 1844.
Xiong LS, Shi Q, Gong XR, Cui Y, Chen MH. 2014. Itu
spektrum, gejala pro fi les dan tumpang tindih gangguan
gastrointestinal fungsional Roma III di pusat tersier di Cina
Selatan. J Dig Dis 15: 538 - 544.
Xu ZY, Wang XY. 2014. Hepatitis Avaccines hidup yang dilemahkan
dikembangkan di Cina. Hum Vaccin Immunother 10: 659 -
666.
Zaaijer HL, Leentvaar-Kuijpers A, Rotman H, Lelie PN.
1993. Titer antibodi hepatitis A setelah infeksi dan
imunisasi: Implikasi untuk imunisasi pasif dan aktif. J Med
Virol 40: 22 - 27.
Zamir C, Rishpon S, Zamir D, Leventhal A, Rimon N, Ben-
Porath E. 2001. Pengendalian wabah hepatitis A di seluruh
komunitas melalui vaksinasi massal dengan vaksin hepatitis A
yang dilemahkan. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 20: 185 - 187.
Zhang X, An J, Tu A, Liang X, Cui F, Zheng H, Tang Y, Liu J,
Wang X, Zhang N, dkk. 2016. Perbandingan persistensi
kekebalan antara vaksin hepatitis a yang dilemahkan dan hidup
yang dilemahkan 2 tahun setelah dosis tunggal. Hum Vaccin
Immunother 12: 2322 - 2326.
15