Sejarah Alam, Manifestasi Klinis, dan

Patogenesis Hepatitis A

Eui-Cheol Shin 1 dan Sook-Hyang Jeong 2

1 Laboratorium Imunologi dan Penyakit Menular, Sekolah Pascasarjana Ilmu dan Teknik Medis, KAIST,
Daejeon 34141, Republik Korea
2 Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit Bundang Universitas Nasional Seoul, Sekolah Tinggi Kedokteran,

Universitas Nasional Seoul, Seongnam, Gyeonggido 13620, Republik Korea

Korespondensi: jsh@snubh.org

Hepatitis Avirus (HAV) ditularkan melalui feses - rute oral dan merupakan penyebab utama hepatitis
virus akut. Manifestasi klinis dari infeksi HAV berkisar dari infeksi tanpa gejala sampai gagal hati
akut (ALF), tetapi tidak termasuk perkembangan menjadi hepatitis kronis. Faktor risiko hepatitis A
akut berat adalah usia yang lebih tua (> 40 tahun) dan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya.
Beberapa pasien mungkin menunjukkan gambaran klinis atipikal seperti hepatitis kambuh,
kolestasis berkepanjangan, atau manifestasi ekstrahepatik. Hampir semua pasien hepatitis A pulih
secara spontan dengan perawatan suportif. Namun, dalam kasus ALF (<1%), perawatan intensif
dan keputusan segera untuk transplantasi hati diperlukan. Cedera hati selama hepatitis A tidak
secara langsung disebabkan oleh HAV tetapi diketahui disebabkan oleh mekanisme yang
dimediasi oleh kekebalan. Dalam ulasan ini, sejarah alam dan manifestasi klinis dari hepatitis A
www.perspectivesinmedicine.org

dijelaskan.

H
epatitis
kotoran Avirus
- rute oral dan(HAV) ditularkan
merupakan oleh
penyebab utama
hepatitis virus akut, yang dapat menyebabkan gagal
hati akut (ALF) dan kematian pada kasus yang parah.
Jumlah kasus hepatitis A global pun ∼ 1,4 juta dengan
27.731 kematian pada tahun 2010 (Havelaar et al.
2015). Infeksi HAV sering menyebabkan hepatitis
simptomatik pada orang dewasa, sedangkan infeksi
subklinis asimtomatik cenderung pada anak-anak.
Menyusul perkembangan sosial ekonomi dan
peningkatan kesehatan masyarakat, kejadian global
infeksi HAV telah menurun. Namun, semakin banyak
orang yang terinfeksi pada usia yang lebih tua,
menyebabkan manifestasi klinis yang lebih parah dan
ledakan penyakit yang lebih besar.
den (Murphy dkk. 2016). Manifestasi klinis dari infeksi
HAV berkisar dari infeksi asimptomatik hingga ALF,
dan beberapa pasien menunjukkan gambaran
atipikal seperti hepatitis kambuh atau hepatitis
kolestatik berkepanjangan, serta manifestasi
ekstrahepatik. Dalam ulasan ini, kami
mempertimbangkan kesulitan dalam diagnosis
hepatitis A, pertimbangan terapeutik termasuk
prediktor untuk transplantasi hati yang mendesak,
dan mekanisme patogenesis.
SEJARAH ALAM HEPATITIS A
HAV sangat stabil dalam suhu kamar dan dapat
menahan pH rendah, pengeringan, dan penahan-

Editor: Stanley M. Lemon dan Christopher Walker

Perspektif Tambahan tentang Virus Hepatitis Enterik tersedia di www.perspectivesinmedicine.org

Hak Cipta © 2018 Cold Spring Harbor Laboratory Press; seluruh hak cipta; doi: 10.1101 / cshperspect.a031708 Kutip artikel ini
sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708

1
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong

Prodrome Gejala

Feses
Anti-HAV
HAV RNA ALT
lgG

Tingkat relatif
Serum Anti-HAV
HAV RNA lgM
Khusus HAV
Respons sel-T

0 1 2 3 4 5 6
Berbulan-bulan pasca infeksi

Gambar 1. Jenis hepatitis A. Setelah masa inkubasi 3 hingga 5 minggu setelah infeksi hepatitis Avirus (HAV),
pasien mengalami gejala hepatitis dengan peningkatan kadar serum alanine aminotransferase (ALT). Virus feses
dan viremia muncul dan mencapai puncaknya selama masa inkubasi. Antibodi anti-HAV muncul dalam serum fi pertama
sebagai immunoglobulin (Ig) Mand kemudian sebagai IgG. Spesi virus fi c Respons sel-T bertepatan dengan
peningkatan level serum ALT.

Tuan-tuan. Inaktivasi HAV memerlukan pemanasan
makanan (> 85 ° C) selama 1 menit atau desinfektan
permukaan dengan pengenceran natrium hipoklorit
1: 100 (pemutih rumah tangga) selama 1 menit
(Nainan et al. 2006). Setelah menelan HAV melalui
www.perspectivesinmedicine.org
Cordant dengan hepatitis klinis, imunoglobulin M
(Ig) M anti-HAV dan kemudian IgG antiHAV
muncul dalam serum dan saliva, disertai dengan
penurunan yang jelas dari pelepasan virus feses
dan viremia (Gbr. 1). Meskipun antiHAV IgM dapat

tinja - rute oral, HAV bertahan dalam lingkungan asam
lambung dan akhirnya dikirim ke hati. Apakah itu fi Replikasi
pertama di situs utama dalam saluran pencernaan
tidak pasti. HAV bereplikasi dalam hepatosit dan
kemudian disekresikan ke dalam empedu dan
dengan demikian kembali ke saluran pencernaan. ini fi
akhirnya diekskresikan melalui feses atau ditransfer
ke hati melalui siklus enterohepatik sampai
netralisasi virus (Cuthbert 2001).
Setelah masa inkubasi 15 - 50 hari (rata-rata, 30
hari) setelah infeksi HAV, pasien mengalami gejala
hepatitis akut dengan peningkatan kadar serum
aspartat / alanine aminotransferases (AST / ALTs)
(Gbr. 1). Sebelum gejala, ada gelombang viremia dan
banyak sekali virus yang keluar dari feses. Tinja
adalah sumber utama penularan HAV karena viral
loadnya yang tinggi. Sebagai perbandingan,
konsentrasi serum HAV adalah dua atau tiga
catatan 10 unit lebih rendah dari pada tinja (Martin dan Lemon
2006). Oleh karena itu, risiko penularannya adalah
tertinggi selama fase prodromal sebelum
gejala atau manifestasi biokimia. Virus juga
keluar dalam air liur pada konsentrasi yang
lebih rendah (Amado Leon et al. 2015). Menipu-
dideteksi hingga 6 bulan, IgG antiHAV tetap ada,
memberikan kekebalan seumur hidup (Normann
et al. 2004).
MANIFESTASI KLINIS
HEPATITIS A
Tanda dan Gejala Klinis Hepatitis A Akut
Manifestasi klinis dari infeksi HAV berkisar dari
infeksi tanpa gejala hingga ALF, tetapi tidak
berlanjut menjadi hepatitis kronis. Perkembangan
hepatitis bergejala dikaitkan dengan usia pasien.
Relatif sedikit anak di bawah usia 6 tahun (<30%)
menunjukkan gejala hepatitis, sedangkan
sebagian besar orang dewasa (> 70%)
mengembangkan gejala yang bertahan selama 2 - 8
minggu (Gbr. 2) (Armstrong dan Bell 2002).
Timbulnya hepatitis A sering kali tiba-tiba disertai
demam (18% - 75%), malaise (52% - 91%), mual atau
muntah (26% - 87%), ketidaknyamanan perut (37% - 65%),
dan kemudian urin berwarna gelap (28% - 94%)
dan penyakit kuning. Lebih jarang, timbul
pruritus, diare, artralgia, atau ruam kulit. Kapan

2 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A

> 70%
Asimtomatik Spontan
(Anak <6 thn)
infeksi pemulihan

HAV > 99% ~ 55%

infeksi

> 70% Bergejala <1% Akut ~ 35% Hati

(Dewasa) hepatitis akut gagal hati transplantasi

10% –20% ~ 10%

<10%

Hepatitis kambuh, Ekstrahepatik

Kematian
kolestasis berkepanjangan komplikasi

Gambar 2. Hasil klinis dari infeksi virus hepatitis A (HAV). Manifestasi klinis infeksi HAV bergantung pada usia pasien.
Kebanyakan pasien dewasa mengembangkan gejala hepatitis, sedangkan kebanyakan anak kecil tidak. Gejala hepatitis
yang umum adalah demam, malaise, mual atau muntah, rasa tidak nyaman pada perut, dan urine berwarna gelap dan
penyakit kuning. Komplikasi ekstrahepatik yang dilaporkan termasuk cedera ginjal akut, kolesistitis akalkulus,
pankreatitis, efusi pleura atau perikardial, hemolisis, hemofagositosis, aplasia sel darah merah murni, artritis reaktif
akut, ruam kulit, dan manifestasi neurologis seperti mononeuritis, Guillain - Sindrom Barré, dan mielitis transversa.

pasien mencari pertolongan medis, demam
biasanya sudah hilang. Pada pemeriksaan fisik,
hepatomegali (78%) dan ikterus (40% - 80%)
sering terdeteksi (Koff 1992; Khan et al.
2012).
www.perspectivesinmedicine.org
kon serologis fi rmasi penting untuk diagnosis. Deteksi
serum anti-HAV IgM melalui tes yang tersedia secara
komersial adalah metode diagnostik utama dalam
pengaturan klinis. Namun, 6% - 11% dari pasien bergejala
tidak menunjukkan IgM anti-HAV yang terdeteksi pada

onset klinis, terutama selama fase gejala awal (Jung et al.

2010b; Lee et al. 2013). Oleh karena itu, pemeriksaan
Temuan dan Diagnosis Laboratorium ulang anti-HAV IgM 2 sampai 5 hari setelah fi Pemeriksaan

Hasil laboratorium menunjukkan peningkatan kadar pertama harus dilakukan jika ada kecurigaan klinis.

bilirubin total (tingkat puncak rata-rata 7 - 13 mg / dL), Serokonversi ke positif anti-HAV IgM pada pemeriksaan

alkali fosfatase (rata-rata tingkat puncak 319 - kedua mengarah pada diagnosis hepatitis A yang benar.

335 IU / L), dan ALT (rata-rata tingkat puncak 19523628 IU / L). Jarang (8% - 20%), anti-HAV IgM dapat dideteksi

Terkadang, level ALT ( ∼ 10.000 IU / L) diamati, tetapi ini bukan sementara pada orang yang baru saja menerima vaksin

indikator prognostik yang buruk (Tong et al. 1995; Jung et al. HAV (Nainan et al.

2010b). Waktu protrombin yang berkepanjangan ([PT] <40%)

dan kadar bilirubin yang tinggi tanpa adanya hemolisis
menunjukkan hepatitis berat dengan potensi risiko ALF.
Radiologis fi Temuan hepatitis A meliputi hepatomegali,
penebalan dinding kandung empedu lebih dari 3 mm (80%)
dengan heterogenitas arteri, pelacakan periportal, dan
pembesaran kelenjar getah bening perihepatik (diameter> 7
mm) (Gbr. 3) (Park et al. 2013). Penebalan dinding kandung
empedu dikaitkan dengan tingkat bilirubin yang tinggi dan
mungkin merupakan faktor independen dari fi ned sebagai PT ≤
40% atau bilirubin ≥ 10 mg / dL (Suk dkk. 2009).
2006). Infeksi HAV sebelumnya didiagnosis dengan
tes anti-HAV serum positif tanpa adanya IgM
anti-HAV. Meskipun pengujian IgM anti-HAV air liur
dapat digunakan sebagai tes skrining dalam
pengaturan investigasi wabah, sensitivitasnya lebih
rendah daripada pengujian serum (Amado Leon et al.
2015).
Komplikasi Hepatitis A Akut

Infeksi HAV akan sembuh sendiri dan tidak berkembang

menjadi hepatitis kronis. Namun, 10% - 20% pasien
Karena gejala atau laboratorium biokimia fi temuan
mengembangkan hepatitis kambuh atau kolestasis
tidak spesifik fi c untuk infeksi HAV, berkepanjangan yang berlangsung selama lebih dari 6

Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708 3
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong

SEBUAH

B
www.perspectivesinmedicine.org

Gambar3. Radiologis fi temuan hepatitis A. ( SEBUAH) Ultrasonografi transabdominal menunjukkan pengukuran penebalan dinding
empedu (panah) difus ∼ 10 mm. ( B) Pemindaian tomografi terkomputasi transversal (CT) menggambarkan halo redaman rendah
di sekitar vena portal kanan yang menunjukkan pelacakan periportal (mata panah). Pembesaran kelenjar getah bening
perihepatik juga terlihat (panah).

bulan (Gbr. 2). Hepatitis kambuh berkembang hingga hepatitis B, PT berkepanjangan, dan bilirubin total tinggi
12% pasien setelah resolusi awal hepatitis tetapi pada pemeriksaan awal (Jung et al. 2010b). Meskipun
sebagian besar merupakan bentuk hepatitis yang lebih pasien ini menunjukkan kolestasis parah dengan kadar
ringan dibandingkan dengan yang pertama. Viremia dan bilirubin total hingga 40 mg / dL, pasien umumnya dalam
pelepasan virus tinja muncul kembali dengan hepatitis kondisi baik dengan kadar AST / ALT dan PT dan
yang kambuh (Glikson et al. 1992). Sebuah penelitian
yang menggunakan model simpanse menunjukkan fi akhirnya pulih.
bahwa hepatitis yang kambuh mungkin terkait dengan
kontraksi yang cepat atau kegagalan untuk memelihara
Kegagalan Hati Akut dalam
virus-spesies. fi c Respons CD4 + Tcell (Zhou et al. 2012).
Pengaturan Infeksi HAV
Kolestasis berkepanjangan (kadar bilirubin total
> 5 mg / dL berlangsung selama> 4 minggu) diamati pada 5% - 7% Tingkat keparahan hepatitis A berkaitan dengan usia saat
pasien dan datang dengan pruritus dan kelelahan. Ini terkait
infeksi dan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya. ALF,
dengan penyakit kronis yang sudah ada sebelumnya
yang berkembang 0,015% - 0,5% pasien hepatitis A, memiliki

4 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A
angka tertinggi pada orang dewasa yang lebih tua (>
40 - 50 tahun) dan pasien dengan penyakit hati kronis
yang mendasari dengan cadangan fungsional hati
yang terbatas (Chen et al.2016; Murphy et al.2016).
Dalam studi prospektif multisenter di Korea Selatan
terhadap 595 kasus hepatitis A dewasa (usia rata-rata
31 tahun), 99,5% pasien pulih secara spontan, 0,5%
mengembangkan ALF, dan 0,2% mengalami
kematian terkait ALF (Jung et al. 2010b) . Epidemi
hepatitis A Shanghai 1988, yang mempengaruhi>
300.000 orang kebanyakan berusia 20-an hingga
40-an, menunjukkan tingkat kematian kasus yang
sama (0,015%). Dalam penelitian tersebut, angka
kematian kasus hepatitis yang mendasari hepatitis B
kronis (0,05%) adalah 5,6 kali lebih tinggi
dibandingkan pada mereka yang tidak terinfeksi virus
hepatitis B (0,009%) (Keeffe 1995; Cooksley 2000).
Pengaruh viral load HAV pada risiko ALF masih
kontroversial. Satu penelitian melaporkan bahwa viral
load HAV serum yang lebih rendah dikaitkan dengan
risiko ALF yang lebih tinggi (Rezende et al. 2003).
Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan
bahwa viral load yang lebih tinggi terkait dengan ALF
(Lee et al. 2015). Variabel waktu pengambilan sampel
www.perspectivesinmedicine.org
darah dan fl Sifat fluktuasi viremia selama fase akut
mungkin terkait dengan perbedaan ini. Demikian
juga, meskipun variasi urutan nukleotida di 5 0 Segmen
yang tidak diterjemahkan dari genom HAV telah
dikaitkan dengan hepatitis A akut yang parah, hal ini
belum dapat dipercaya fi rmed (Fujiwara dkk. 2002;
Kanda dkk. 2010; Ajmera dkk. 2011). Polimorfisme
genetik manusia, 157insMTTTVP, dalam gen yang
mengkode imunoglobulin sel T dan domain musin-1
(TIM1) / HAVCR1 dikaitkan dengan ALF pada pasien
Argentina (Kim et al. 2011). TIM1 adalah reseptor
fosfatidilserin yang memfasilitasi masuknya sel
banyak virus yang diselimuti. Studi terbaru
menunjukkan bahwa itu tidak memainkan peran
penting dalam entri HAV, tetapi TIM1 meningkatkan
penyerapan quasi-enveloped “ eHAV ” virions (Das et al.
2017).
Hasil ALF terkait HAV dari penelitian AS
( n = 29) dan studi Korea Selatan ( n =
35) juga menunjukkan bahwa 55% - 57% pasien pulih
secara spontan, 31 - 38% menjalani transplantasi hati, dan
6% - 14% meninggal tanpa transplantasi (Gbr. 2). Model
prognostik menggunakan serum ALT <2600 IU / L,
kreatinin
> 2.0 mg / dL, intubasi, dan penggunaan pressor
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
diusulkan untuk memprediksi transplantasi atau
kematian (Taylor et al. 2006). Faktor independen
untuk kelangsungan hidup spontan adalah
derajat ensefalopati hati dalam penelitian Korea
(Kim et al. 2008).
Manifestasi Ekstrahepatik
Manifestasi ekstrahepatik yang dilaporkan termasuk cedera
ginjal akut, kolesistitis akalkulus, pankreatitis, efusi pleura
atau perikardial, hemolisis, hemofagositosis, aplasia sel darah
merah murni, artritis reaktif akut, ruam kulit, dan manifestasi
neurologis seperti mononeuritis, Guillain - Sindrom Barré, dan
myelitis transversal (Jeong dan Lee 2010). Cedera Ginjal Akut
(AKI), de fi Diperlukan oleh tingkat kreatinin serum> 2.0 mg /
dL atau setidaknya peningkatan 1,5 kali lipat dari tingkat
kreatinin serum dasar, berkembang pada 1,5% -
7,6% dari pasien hepatitis A (Jung et al. 2010b; Choi et al. 2011).
Azotemia prerenal, nefritis interstitial, dan nekrosis tubular akut
terutama berkontribusi pada AKI pada hepatitis A bersama dengan
hemolisis intravaskular, hepatotoksisitas langsung dari
hiperbilirubinemia, atau glomerulopati terkait kompleks imun. Hal
ini terkait dengan usia yang lebih tua (> 40 tahun), jenis kelamin
laki-laki, diabetes, asupan alkohol yang tinggi, leukositosis,
peningkatan kadar protein reaktif C (CRP), kadar bilirubin yang
lebih tinggi, kadar AST / ALT yang lebih tinggi, atau kadar albumin
yang rendah. Pada hepatitis A nonfulminant, 10% - 50% kasus AKI
membutuhkan terapi penggantian ginjal (Jung et al. 2010a). Kasus
langka hepatitis autoimun setelah hepatitis A telah dilaporkan.
Namun, infeksi HAV sebelumnya telah dikaitkan dengan
kemungkinan yang lebih rendah untuk mengalami demam dan
asma (Matricardi et al. 2002).
Hepatitis A selama kehamilan umumnya jinak.
Namun, kontraksi rahim prematur umumnya
dikaitkan dengan infeksi HAV, terutama selama
trimester kedua dan ketiga. Ini mungkin terkait
dengan proin fl sitokin inflamasi atau
hiperbilirubinemia. Di Israel, 13 kasus hamil
menunjukkan tingkat komplikasi kehamilan yang
tinggi (9/13, 69%) seperti kontraksi dini, pemisahan
plasenta, ketuban pecah dini, dan perdarahan vagina
(Elinav et al. 2006). Dalam 12 kasus kehamilan di
Korea Selatan, terdapat dua persalinan prematur,
satu
5
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong
ketuban pecah dini, dan satu asites janin dan kalsus
intraabdominal fi kation, yang hilang secara spontan (Cho
et al. 2013). Peritonitis mekonium janin mungkin terkait
dengan infeksi HAV intrauterine, yang pada dua kasus
dilaporkan menyebabkan perforasi usus halus pada
neonatus (Leikin et al. 1996; McDuf fi e dan Bader 1999).
Namun, hasil akhir janin umumnya jinak dan penularan
dari ibu ke anak sangat jarang. Meskipun HAV RNA dapat
dideteksi dalam ASI, menyusui tidak dikontraindikasikan.
Pengelolaan
Tidak ada spesi fi c terapi antivirus untuk
hepatitis A. Perawatan pendukung seperti
hidrasi yang adekuat dan pengendalian
gejala demam atau muntah dengan
antipiretik atau antiemetik umumnya
dilakukan. Komplikasi ekstrahepatik harus
dipantau, dan dukungan fungsi ginjal
melalui hemodialisis mungkin diperlukan.
Dalam kasus kolestasis berkepanjangan,
beberapa penelitian telah melaporkan
www.perspectivesinmedicine.org
respons terhadap terapi kortikosteroid.
Namun, pengobatan kortikosteroid harus
digunakan dengan hati-hati, mengingat
keberadaan HAVRNA yang berkepanjangan
(hingga 12 bulan) di hati (Lanford et al. 2011)
dan efek kortikosteroid yang berpotensi
berbahaya pada pengendalian kekebalan
HAV. Pemberian asam ursodeoxycholic atau
cholestyramine dapat dipertimbangkan
untuk pengendalian pruritus (Jeong dan Lee
2010). Lebih lanjut, ALF terkait hepatitis A
dapat berkembang pesat dalam seminggu.
Jadi, intensif,
PATOGENESIS
Replikasi Virus di Host
Menurut sebuah penelitian baru-baru ini, bentuk HAV
yang terbungkus semu (eHAV) terdeteksi dalam serum
dan plasma inang yang terinfeksi, sedangkan bentuk HAV
yang tidak terselubung dan telanjang dibuang melalui
feses (Gbr. 4) (Feng et al. 2013 ). eHAV dilepaskan dari
hepatosit dan kemudian kehilangan selubung lipidnya
setelah terpapar konsentrasi tinggi.
6 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
trasi garam empedu di saluran empedu (Walker et al.
2015; Hirai-Yuki et al. 2016b). HAV dapat
memanfaatkan spesifikasi tersebut fi c karakteristik
eHAV dan HAV yang tidak terbungkus untuk
penghindaran imun dan ef fi transmisi virus yang
efisien. Di dalam inang yang terinfeksi, kuasi-amplop
eHAV menyelubungi kapsid, mengasingkannya dari
antibodi penetral yang menargetkan protein kapsid
(Feng et al. 2013). HAV yang tidak berkembang dan
tidak berkembang biak sangat stabil dan dibuang
melalui tinja melalui saluran usus sambil menjaga
infektivitasnya. Selain itu, di lingkungan, HAV tanpa
selubung dan telanjang sangat mudah ditularkan ke
inang lain karena stabilitas fisikokimianya yang tinggi
(Walker et al. 2015).
Selama hepatitis A akut, puncak pelepasan tinja
virus dan viremia diikuti oleh cedera hepatoseluler,
yang dimanifestasikan oleh peningkatan enzim hati
dalam serum seperti ALT (Gbr. 1) (Shin et al. 2016a).
Setelah fi Pertama kali peningkatan kadar serum ALT,
pelepasan virus dalam tinja biasanya terus berlanjut ∼
2 sampai 3 minggu, meskipun metode reaksi berantai
polimerase transkripsi balik yang sensitif dapat
mendeteksinya untuk periode yang lebih lama
(Martin dan Lemon 2006). Relaps klinis dengan
pelepasan virus dari tinja dapat terjadi setelah
resolusi hepatitis A (Sjogren et al. 1987), dan viremia
yang berkepanjangan juga telah dilaporkan pada
beberapa pasien dewasa dengan hepatitis A
(Normann et al. 2004). Sebuah penelitian simpanse
melaporkan keberadaan RNA virus hepatitis C (HCV)
di hati selama berbulan-bulan setelah penghentian
ekskresi virus tinja (Lanford et al. 2011). Sementara
itu, bentuk infeksi HAV yang berkepanjangan sangat
erat kaitannya dengan suatu spesies fi alel cHLA-DR,
HLA-DRB1 1301 (Fainboim et al. 2001).
Situs ekstrahepatik replikasi HAV telah
disarankan. Faktanya, antigen HAV dapat dideteksi
tidak hanya di hepatosit tetapi juga di limpa, kelenjar
getah bening, dan ginjal dari primata bukan manusia
yang terinfeksi (Mathiesen et al. 1978). Antigen HAV
juga telah terdeteksi pada sel crypt usus kecil pada
monyet burung hantu ( Aotus trivirgatus) diinokulasi
secara oral denganHAV (Asher et al.
1995); ini belum menipu fi rmed pada manusia.
Selain itu, HAV telah terdeteksi pada tonsil dan
saliva segera setelah viremia (Cohen et al.
1989) meskipun titer virus dalam saliva sangat
rendah.
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A

Hati

LSEC

EHAV dengan amplop semu

Sinusoid dalam serum / plasma:
dilindungi dari
menetralkan Abs

Ruang
Disse

Terinfeksi HAV
hepatosit
Usus

Empedu

canaliculus

Pelepasan virus
melalui sistem bilier
→ tidak terselubung,
HAV telanjang di usus

Pelepasan tinja dari HAV telanjang:

sangat stabil di usus
www.perspectivesinmedicine.org

dan lingkungan

Gambar 4. Dua bentuk virus infeksi hepatitis A (HAV) yang berbeda. Quasi-enveloped HAV (eHAV) terdeteksi dalam serum
dan plasma dari inang yang terinfeksi, sedangkan HAV telanjang yang tidak terbungkus ditumpahkan dalam tinja. Virus
keturunan baru yang direplikasi dilepaskan dari patosit dalam bentuk kuasi-amplop dan kemudian kehilangan selubung
lipidnya setelah terpapar garam empedu di kanalikulus bilier. Kapsid virus dalam virion eHAV yang dibungkus semu
dilindungi dari antibodi penetral. HAV telanjang yang tidak berkembang sangat stabil. Itu ditumpahkan dalam tinja
melalui saluran usus dan menjaga infektivitas di lingkungan. LSEC, Sel endotel sinusoidal hati.

Cedera Hati
Seperti dijelaskan di atas, infeksi HAV akut sering
menyebabkan kerusakan hati yang parah pada orang
dewasa, sedangkan infeksi ini cenderung menyebabkan
subklinis, infeksi asimtomatik pada anak-anak (Shin et al.
2016a). ALF berkembang dalam kasus yang ekstrim. Di hati
dengan hepatitis A, degenerasi hepatosit dan masuk fi ltrasi
oleh mononuklir masuk fl sel ammatory diamati. Aktivasi sel
Kupffer dan gangguan saluran empedu juga dapat diamati.
Mekanisme kerusakan hati selama hepatitis A
belum dijelaskan dengan jelas. Selain itu, alasan
mengapa orang dewasa cenderung mengalami
cedera hati bergejala setelah infeksi HAV masih
kurang dipahami. Namun, diketahui bahwa
kerusakan hati bukan disebabkan oleh
efek sitopatik langsung dari HAV (Siegl dan Weitz
1993). Hal ini secara tidak langsung didukung oleh fakta
bahwa replikasi virus dan ekskresi feses mencapai
puncaknya sebelum peningkatan kadar ALT serum. Selain
itu, sel yang terinfeksi HAV tidak menunjukkan efek
sitopatik, dan metabolisme mereka tidak terpengaruh
ketika terinfeksi oleh HAV in vitro (Gauss-Muller dan
Deinhardt 1984), lebih lanjut menunjukkan bahwa
kerusakan hati hepatitis A tidak disebabkan oleh
sitopatologi yang diinduksi oleh virus. Sebaliknya,
kerusakan hati pada hepatitis A disebabkan oleh
mekanisme yang dimediasi oleh kekebalan yang
melibatkan respons imun bawaan dan adaptif terhadap
virus (Shin et al. 2016a). Memang, penelitian pasien
menunjukkan kemungkinan peran sel T, sitokin, dan
kemokin dalam kerusakan hati selama hepatitis A, seperti
yang dijelaskan di bawah ini.

Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708 7
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong
MEKANISME
IMUNOPATOGENESIS
Sel T.
Selama hepatitis A, munculnya sel T di hati untuk
sementara bertepatan dengan peningkatan kadar
ALT serum (Gbr. 1), menunjukkan peran penting sel T
dalam cedera hati (Shin et al. 2016a). Pada saat yang
sama, titer virus dalam tinja dan serum mulai
menurun. Spesi virus fi c Sel CD8 + T dapat
berkontribusi pada pengendalian virus dan
kerusakan hati pada pejamu yang terinfeksi HAV.
Studi awal melaporkan bahwa limfosit darah tepi
atau klon sel T CD8 + yang diturunkan dari hati dari
pasien hepatitis A melakukan sitotoksisitas terhadap
sel yang terinfeksi HAV (Kurane et al. 1985; Vallbracht
et al. 1986, 1989) dan menghasilkan IFN- γ ( Kurane
dkk. 1985; Maier dkk. 1988; Fleischer dkk.
1990), yang dapat diperkuat dalam fl ammation di tempat
infeksi. Mengikuti laporan awal ini, penelitian lain
menunjukkan peran spesifik HAV fi c CD8 + sel T dalam
induksi kerusakan hati pada hepatitis A. Sebuah studi
baru-baru ini menggambarkan tanggapan CD8 + Tcell
yang menargetkan beberapa epitop HAV dan mengamati
www.perspectivesinmedicine.org
fenotipe aktif HAV-speci fi c CD8 + sel T dalam darah
pasien dengan infeksi HAV akut (Schulte et al.
2011). Sebaliknya, penelitian simpanse
menunjukkan bahwa HAV-speci fi c Sel CD8 + T
tidak terdeteksi dalam darah selama infeksi HAV
akut atau tidak berfungsi jika terdeteksi (Zhou et
al. 2012). Sebagai gantinya, HAV-speci fi c sel CD4 +
T terdeteksi dan polifungsional. Singkatnya,
bagaimana sel T berkontribusi pada kerusakan
hati pada hepatitis Ahas belum sepenuhnya
dijelaskan, termasuk antigen speci. fi kota, subset,
sinyal pengaktifan, dan molekul efektor, yang
kesemuanya perlu lebih jelas fi ed.
Peran sel T pembunuh alami (NKT) disarankan dalam
kaitannya dengan polimorfisme 157insMTTTVP yang
dijelaskan di atas dalam pengkodean gen TIM-1 / HAVCR1
(Kim et al. 2011). TIM1 sebelumnya dianggap sebagai
reseptor seluler esensial untuk HAV, tetapi sekarang
diketahui hanya berkontribusi pada masuknya seluler virion
semu (Das et al. 2017). Cedera hati yang diinduksi oleh
SevereHAV dikaitkan dengan enam penyisipan asam amino di
TIM-1 (Kimet al. 2011). Apalagi sel NKT mengekspresikan
bentuknya yang panjang
8 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
TIM-1 memberikan aktivitas sitolitik yang lebih kuat
terhadap sel yang terinfeksi HAV daripada yang
mengekspresikan bentuk pendek (Kim et al. 2011).
Antibodi dan Kompleks Kekebalan Tubuh
Studi klinis awal menunjukkan deposisi kompleks
imun di hati dan penurunan kadar komplemen serum
pada penderita hepatitis (Inman et al. 1986; Margolis
et al. 1988). Kompleks imun ini mengandung antibodi
IgM dan IgG, protein kapsid HAV, dan produk
pembelahan komplemen C3 (Margolis et al. 1988).
Namun, tidak jelas apakah kompleks imun dan
aktivasi komplemen berkontribusi pada hati fl ammation
dan cedera selama hepatitis A.
Sebuah studi baru-baru ini dengan darah perifer
dari pasien hepatitis A menunjukkan bahwa sejumlah
besar sel yang mensekresi antibodi (ASCs) memiliki
spesifitas. fi kota untuk antigen yang tidak terkait
denganHAV, sel plasma sumsum tulang - seperti
fenotipe, dan secara dominan mengeluarkan IgM
selama infeksi HAV akut (Hong et al. 2013). Data ini
menunjukkan bahwa sel plasma yang sudah ada
sebelumnya dimobilisasi dan dilepaskan ke sirkulasi
dan berkontribusi pada antigennonspeci. fi c Sekresi
IgM selama infeksi HAV akut. Namun, peran
antigen-nonspeci fi c Respon IgM dalam
imunopatogenesis infeksi HAV belum jelas fi ed.
Sitokin dan Kemokin
Sitokin dan kemokin yang beragam berperan
dalam cedera tubuh yang dimediasi oleh imun
oleh fungsi efektor dan imunomodulatornya. Pada
pasien hepatitis A, kadar serum dari beberapa
sitokin dan kemokin meningkat dibandingkan
dengan kontrol yang sehat, termasuk interleukin
(IL) -6, IL-8, IL-18, IL-22, CXC-chemokine ligand
(CXCL) 9, dan CXCL10 , meski sel yang
memproduksinya belum diidentifikasi fi ed (Shin
dkk. 2016b). Selain itu, kadar granzim B serum
dan ligan Fas terlarut, yang merupakan molekul
yang terlibat dalam sitotoksisitas sel T, juga
meningkat pada pasien hepatitis A. Diantaranya,
kadar serum Fas ligan dan IL-18 signi fi-
berhubungan erat dengan kadar serumALT dan kadar
bilirubin total, masing-masing, pada pasien hepatitis A
(Shin et al. 2016b), menunjukkan bahwa perbedaan-
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A

Mekanisme kekebalan tubuh dapat berkontribusi
pada cedera hepatoseluler dan cedera kolestatik
selama hepatitis A. Selain itu, kadar serum CXCL9
dan CXCL10 signi. fi berkorelasi secara signifikan
dengan level serum ALT (Shin et al. 2016b). CXCL9
dan CXCL10 adalah kemokin yang merekrut sel T
efektor ke perifer fl situs inflamasi dengan
mengikat ke CXCR3, yang biasanya diekspresikan
oleh sel CD4 + T pembantu efektor dan sel CD8 + T
sitotoksik. Ampli fi kation cedera hati oleh
antigennonspeci fi c sel mononuklear, yang
direkrut ke hati oleh CXCL9 dan CXCL10, sudah
diketahui dengan baik, meskipun dipelajari dalam
model amurin hepatitis B (Iannacone et al. 2007).
Baru-baru ini, mekanisme unik untuk produksi
CXCL10 dalam sel yang terinfeksi HAV telah
dijelaskan. HAV RNA diindera oleh reseptor pola
molekuler terkait patogen seperti MDA5 di sitosol
atau TLR3 di endosom (Gbr. 5). Namun, sinyal hilir
terganggu oleh proteinHAV. Produk perantara
proses poliprotein HAV, 3ABC, memotong MAVS (Yang et
al. 2007), dan prekursor lain, 3CD, memotong TRIF (Qu et
al. 2011). Selain itu, HAV 3C pro protease membelah NEMO
www.perspectivesinmedicine.org
Sel Treg telah terbukti berperan dalam regulasi cedera
hati selama infeksi HAV akut. Jumlah sel CD4 + CD25 +
Foxp3 + Treg yang bersirkulasi berkurang oleh apoptosis
yang dimediasi Fas selama hepatitis A (Choi et al. 2015).
Selain itu, fungsi penekan sel Treg dapat dihambat
secara langsung dengan pengikatan partikel HAV ke
TIM-1 yang diekspresikan oleh sel Treg
(Manangeeswaran et al. 2012). Lebih lanjut, jumlah sel
Treg dalam darah dan aktivitas penekan total populasi
sel Treg berkorelasi terbalik dengan level serum ALT
(Choi et al. 2015). Data ini menunjukkan bahwa
penurunan aktivitas populasi sel CD4 + CD25 + Foxp3 +
Treg dikaitkan dengan kerusakan hati yang parah selama
hepatitis A. Namun, frekuensi sel Treg yang bersirkulasi
tidak berkorelasi dengan frekuensi HAV-speci. fi c, IFN- γ- memproduksi
sel CD8 + T dalam darah (Choi et al. 2015). Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi sel efektor
yang terutama ditargetkan oleh aktivitas penekan sel
Treg selama hepatitis A dan untuk mengklarifikasi
bagaimana pengurangan frekuensi dan aktivitas populasi
sel Treg terkait dengan kerusakan hati.

(Wang et al. 2014). Meskipun HAV memblokir sinyal hilir

dari MDA5 dan TLR3 dengan mekanisme seperti itu,
Model Murine dari Infeksi HAV
interferon tipe III (IFN) - λ s dan CXCL10 diproduksi oleh
sel yang terinfeksi HAV, terutama pada tahap awal infeksi Seperti dijelaskan di atas, mekanisme yang bertanggung
HAV (Sung et al. jawab untuk kerusakan hati yang dimediasi oleh kekebalan
belum dijelaskan dengan jelas. Hal ini sebagian disebabkan
2017). CXCL10 diproduksi dalam sel yang terinfeksi HAV oleh tidak adanya model hewan kecil untuk infeksi HAV dan
dengan cara yang bergantung pada MAVS dan IRF3 (Gbr. 5) hepatitis A. Baru-baru ini, model tikus infeksi HAV dengan
(Sung et al. 2017). Namun, IFN tipe I atau III yang fitur hepatitis A pada manusia telah dijelaskan (Hirai-Yuki et
al. 2016a). Dalam penelitian ini, tikus yang tidak memiliki
disekresikan tidak diperlukan untuk produksi CXCL10. Ini fi Penemuan
ini sesuai dengan fakta bahwa ekspresi CXCL10 meningkat di reseptor IFN tipe I atau reseptor IFN tipe I dan II keduanya
hati dan darah simpanse yang terinfeksi HAV, sedangkan diinokulasi secara intravena dengan HAV, menghasilkan
respons IFN secara feminin diinduksi dalam hati yang pengembangan ciri khas hepatitis A pada manusia, termasuk
terinfeksi (Lanford et al. 2011). Mekanisme ini mungkin pelepasan virus tinja, viremia, peningkatan kadar serum ALT,
penting untuk hati fl infeksi selama infeksiHAV, karena nekrosis atau apoptosis hepatosit, dan pada fi ltrasi hati oleh
menginduksi produksi CXCL10 bahkan tanpa IFN. Serupa fi ndingshavebeen
masuk fl sel inflamasi, termasuk makrofag, sel pembunuh
dilaporkan alami, dan sel CD4 + dan CD8 + T (Hirai-Yuki et al. 2016a).
Analisis lebih lanjut dengan model ini mengungkapkan
dalam model tikus hepatitis A (lihat di bawah) bahwa apoptosis hepatoseluler dan hati di fl Reaksi terjadi oleh
(Hirai-Yuki et al. 2016a). MAVS dan IRF3 / 7-dependent, tetapi mekanisme
IFN-independent (Hirai-Yuki et al. 2016a). Dalam model ini,
beberapa sitokin
Sel T Pengatur

Pada cedera host yang dimediasi imun, sel T regulator (Treg)

dapat memodulasi aktivitas sel-T efektor.

Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708 9
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong

HAV RNA
Endosom
MDA-5

HAV RNA

TLR3
HAV HAV 3CD
MAVS 3ABC
TRIF

UGD HAV 3C pro

IKK ε NEMO
TBK1 IKK α / β

P. P.
IRF3 IRF3 NF- κ B

IFN- λ s
CXCL10

Inti Peradangan
sitokin
www.perspectivesinmedicine.org

CXCL10 (IP-10)

Perekrutan sel kekebalan CXCR3 +

Peradangan hati dan cedera hepatosit

Gambar 5. Mekanisme ekspresi CXC-chemokine ligand (CXCL) 10 pada hepatosit yang terinfeksi virus Hepatitis A (HAV).
HAV RNA diindera oleh MDA5 di sitosol atau TLR3 di endosom. Namun, pensinyalan hilir terganggu oleh proteinHAV
seperti yang dijelaskan dalam teks. Meskipun demikian, interferon λ ( IFN- λ) andCXCL10 diproduksi dari sel yang
terinfeksi HAV, terutama pada tahap awal infeksi HAV. CXCL10 diproduksi dalam sel yang terinfeksiHAV dengan cara
yang bergantung pada MAVS dan IRF3 tetapi tidak bergantung pada IFN. CXCL10 dapat berkontribusi pada hati fl ammation
dan kerusakan hepatosit dengan merekrut sel-sel kekebalan CXCR3 + ke hati yang terinfeksi HAV.

dan kemokin diekspresikan di hati dengan
mekanisme yang sama (Hirai-Yuki et al. 2016a),
sesuai dengan fi menemukan dalam sel manusia
yang dijelaskan di atas (Sung et al. 2017). Studi ini
mengungkapkan peran penting dari sinyal MAVS-
ing pada cedera hati yang disebabkan oleh infeksi
HAV menggunakan model murine yang unik. Namun,
itu tetap menjadi penipuan fi Apakah model ini secara
tepat merekapitulasi mekanisme patogenesis
hepatitis A pada manusia.

10 Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A
KESIMPULAN
Di daerah dengan tingkat sanitasi yang tidak
memadai, HAV mudah disebarkan di antara
anak-anak dan sering mengakibatkan infeksi yang
sembuh sendiri, asimtomatik, dan subklinis, yang
menginduksi antibodi penetral yang memberikan
kekebalan pelindung seumur hidup. Dengan
demikian, perbaikan sanitasi meningkatkan ukuran
populasi orang dewasa yang naif-HAV yang rentan
terhadap infeksi HAV. Dalam situasi ini, semakin
banyak orang yang dapat terinfeksi pada usia yang
lebih tua, menyebabkan manifestasi klinis yang lebih
parah dan beban penyakit yang lebih besar. Saat ini,
vaksin HAV yang dilemahkan yang memperoleh
antibodi penetral tersedia, dan vaksinasi sebagian
besar akan mengurangi kejadian infeksi HAV dan
hepatitis bergejala.
Meskipun kerusakan hati pada hepatitis A
diketahui disebabkan oleh kejadian yang dimediasi
oleh kekebalan, mekanisme patogenesis yang tepat
belum jelas. fi ed. Mekanisme cedera hati yang
dimediasi oleh kekebalan umum terjadi pada
patogenesis hepatitis A, hepatitis B, dan hepatitis C
(Shin et al. 2016a). Menjelaskan imunopatogenesis
www.perspectivesinmedicine.org
hepatitis A tidak hanya akan mengarah pada
manajemen klinis pasien hepatitis A yang lebih baik,
tetapi juga dapat memfasilitasi pengembangan
pendekatan terapeutik baru yang mengurangi cedera
hati pada pasien dengan hepatitis B atau C.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada Dr. Yoon Jin Lee
di Departemen Radiologi di Rumah Sakit
Bundang Universitas Nasional Seoul karena
telah memilih dan mendeskripsikan gambar
radiologis pasien kami. Kami juga berterima
kasih kepada Prof. Su-Hyung Park (Sekolah
Pascasarjana Ilmu dan Teknik Medis, KAIST)
dan Dr. Hyung-Don Kim (Sekolah Pascasarjana
Ilmu dan Teknik Medis, KAIST) untuk membaca
kritis naskah ini. Pekerjaan ini didukung oleh
National Research Foundation Grant
NRF2014R1A2A1A10053662, dan Korea
Advanced Institute of Science and Technology
Future Systems Healthcare Project, yang
didanai oleh Kementerian Sains, TIK, dan
Perencanaan Masa Depan Korea.
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
REFERENSI
Ajmera V, Xia G, Vaughan G, Forbi JC, Ganova-Raeva LM,
KhudyakovY, OpioCK, Taylor R, RestrepoR, Munoz S, dkk. 2011.
Faktor apa yang menentukan tingkat keparahan gagal hati akut
terkait hepatitis A? J Viral Hepat 18: e167 - e174.
Amado Leon LA, de Almeida AJ, de Paula VS, Tourinho RS,
Villela DA, Gaspar AM, Lewis-Ximenez LL, Pinto MA.
2015. Studi longitudinal infeksi hepatitis A dengan pengambilan
sampel air liur: Kinetika penanda HAV dalam air liur
mengungkapkan penerapan tes air liur untuk studi hepatitis A. PLoS
ONE 10: e0145454.
Armstrong GL, Bell BP. 2002. Infeksi Hepatitis Avirus pada
Amerika Serikat: Estimasi dan implikasi berbasis model
untuk imunisasi masa kanak-kanak. Pediatri 109: 839 -
845.
Asher LV, Binn LN, Mensing TL, Marchwicki RH, Vassell
RA, YoungGD. 1995. Patogenesis hepatitis A pada monyet burung
hantu yang diinokulasi secara oral ( Aotus trivirgatus). J Med Virol
47: 260 - 268.
Chen CM, Chen SC, Yang HY, Yang ST, Wang CM. 2016.
Rawat inap dan kematian akibat hepatitis A di Taiwan:
studi kohort nasional selama 15 tahun. J Viral Hepat 23:
940 - 945.
ChoGJ, KimYB, KimSM, HongHR, KimJH, Seol HJ, Hong
SC, Oh MJ, Kim HJ. 2013. Infeksi virus hepatitis A selama
kehamilan di Korea: Infeksi hepatitis A pada wanita hamil. Obstet
Gynecol Sci 56: 368 - 374.
Choi HK, Song YG, Han SH, Ku NS, Jeong SJ, Baek JH, Kim
H, KimSB, KimCO, Kim JM, dkk. 2011. Gambaran klinis dan
hasil dari cedera ginjal akut di antara pasien dengan
hepatitis A. J Clin Virol 52: 192 - 197.
Choi YS, Lee J, Lee HW, Chang DY, Sung PS, JungMK, Park
JY, KimJK, Lee JI, ParkH, dkk. 2015. Cedera hati pada hepatitis A
akut dikaitkan dengan penurunan frekuensi sel T regulatoris
yang disebabkan oleh apoptosis yang dimediasi Fas. Usus 64:
1303 - 1313.
Cohen JI, Feinstone S, Purcell RH. 1989. Virus hepatitis A.
infeksi pada simpanse: Durasi viremia dan deteksi virus
dalam air liur dan usap tenggorokan. J Infeksi Dis 160:
887 - 890.
Cooksley WG. 2000. Apa yang kami pelajari dari Shanghai
epidemi hepatitis A? J Viral Hepat 7: 1 - 3.
Cuthbert JA. 2001. Hepatitis A: Lama dan baru. ClinMicrobiol
Putaran 14: 38 - 58.
Das A, Hirai-Yuki A, González-López O, Rhein B, Moller-
Tank S, Brouillette R, Hensley L, Misumi I, Lovell W, Cullen
JM, dkk. 2017. TIM1 (HAVCR1) tidak penting untuk entri
seluler virion hepatitis A yang dibungkus semu atau
telanjang. mBio 8: e00969 - 00917.
Elinav E, Ben-Dov IZ, Shapira Y, Daudi N, Adler R, Shouval
D, Ackerman Z. 2006. Infeksi hepatitis A akut pada kehamilan
dikaitkan dengan tingginya tingkat komplikasi kehamilan dan
persalinan prematur. Gastroenterologi 130: 1129 -
1134.
Fainboim L, Canero Velasco MC, Marcos CY, Ciocca M,
Roy A, Theiler G, Capucchio M, Nuncifora S, Sala L, Zelazko
M. 2001. Infeksi virus hepatitis A yang berkepanjangan,
tetapi tidak akut, sangat terkait dengan HLADRB 1301,
penanda hepatitis autoimun pediatrik.
Hepatologi 33: 1512 - 1517.
11
 E.-C. Shin dan S.-H. Jeong
Feng Z, Hensley L, McKnight KL, Hu F, Madden V, Ping L,
Jeong SH, Walker C, Lanford RE, Lemon SM. 2013.
Picornavirus patogen memperoleh amplop dengan
membajak membran seluler. Alam 496: 367 - 371.
Fleischer B, Fleischer S, Maier K, Wiedmann KH, Sacher M,
Thaler H, Vallbracht A. 1990. Analisis klonal dalam fi Melemahkan teks tentang penyakit hati, Edisi ke-6. (ed. Boyer TD, Manns
limfosit T di jaringan hati pada virus hepatitis A.
Imunologi 69: 14 - 19.
Fujiwara K, Yokosuka O, Ehata T, Saisho H, Saotome N,
Suzuki K, Okita K, Kiyosawa K, Omata M. 2002. Asosiasi
antara keparahan hepatitis tipe A dan variasi nukleotida
dalam 5 0 daerah RNA virus hepatitis A yang tidak
diterjemahkan: Strain dari hepatitis fulminan memiliki
lebih sedikit substitusi nukleotida. Usus 51: 82 - 88.
Gauss-Muller V, Deinhardt F. 1984. Pengaruh hepatitis A
infeksi virus pada metabolisme sel secara in vitro. Proc Soc Exp
berbagai Med 175: 10 - 15.
GliksonM, Galun E, Oren R, Tur-Kaspa R, Shouval D.1992.
Hepatitis A yang kambuh. Review 14 kasus dan survei
literatur. Obat 71: 14 - 23.
Havelaar AH, Kirk MD, Torgerson PR, Gibb HJ, Hald T,
Danau RJ, Praet N, Bellinger DC, de Silva NR, Gargouri
N, dkk. 2015. Estimasi global Organisasi Kesehatan Dunia
dan perbandingan regional beban penyakit bawaan
makanan pada tahun 2010. PLoS Med 12: e1001923.
Hirai-Yuki A, Hensley L, McGivern DR, Gonzalez-Lopez O,
Das A, Feng H, Sun L, Wilson JE, Hu F, Feng Z, dkk. 2016a.
Jajaran spesies inang yang bergantung pada MAVS dan
patogenisitas virus hepatitis A manusia. Ilmu 353: 1541 -
www.perspectivesinmedicine.org
1545.
Hirai-Yuki A, Hensley L, Whitmire JK, Lemon SM. 2016b.
Sekresi empedu dari virus hepatitis A manusia yang dibungkus
semu. mBio 7: e01998 - 01916.
Hong S, Lee HW, Chang DY, You S, Kim J, Park JY, Ahn SH,
Yong D, Han KH, Yoo OJ, dkk. 2013. Sel-sel yang mensekresi
antibodi dengan fenotipe Ki-67 rendah, CD138 tinggi, CD31 tinggi,
dan CD38 tinggi mengeluarkan nonspeci fi c IgM selama
infeksi virus hepatitis A. J Immunol 191: 127 - 134.
Iannacone M, Sitia G, Ruggeri ZM, Guidotti LG. 2007. HBV
patogenesis pada model hewan: Kemajuan terbaru tentang
peran trombosit. J Hepatol 46: 719 - 726.
Inman RD, Hodge M, Johnston ME, Wright J, Heathcote J.
1986. Artritis, vaskulitis, dan krioglobulinemia berhubungan
dengan kambuhnya infeksi virus hepatitis A. Ann Intern Med 105:
700 - 703.
Jeong SH, Lee HS. 2010. Hepatitis A: Manifestasi klinis
dan manajemen. Intervirologi 53: 15 - 19.
Jung YJ, Kim W, Jeong JB, Kim BG, Lee KL, Oh KH, Yoon
JH, Lee HS, KimYJ. 2010a. Gambaran klinis gagal ginjal akut yang
berhubungan dengan infeksi virus hepatitis A. J Viral Hepat 17: 611
- 617.
Jung YM, Park SJ, Kim JS, Jang JH, Lee SH, Kim JW, Park
YM, Hwang SG, Rim KS, Kang SK, dkk. 2010b. Manifestasi
atipikal dari infeksi hepatitis A: Sebuah penelitian
multisenter prospektif di Korea. J Med Virol 82: 1318 - 1326.
Kanda T, Jeong SH, Imazeki F, Fujiwara K, Yokosuka O.
2010. Analisis 5 0 wilayah RNA virus hepatitis A genotipe I yang tidak
diterjemahkan dari Korea Selatan: Perbandingan dengan tingkat
keparahan penyakit. PLoS ONE 5: e15139.
12
Keeffe EB. 1995. Apakah hepatitis A lebih parah pada penderita
hepatitis B kronis dan penyakit hati kronis lainnya? Am J
Gastroenterol 90: 201 - 205.
Khan KM, Kumar NC, Gruessner RW. 2012. Hati dan
nutrisi parenteral. Di Zakim dan Boyer ' hepatologi: Buku
MP, Sanyal AJ), hlm.986 - 995. WB Saunders, Philadelphia.
Kim JM, Lee YS, Lee JH, Kim W, Lim KS. 2008. Klinis
hasil dan faktor prediktif kelangsungan hidup spontan
pada pasien dengan hepatitis A fulminan. Korean J Hepatol
14: 474 - 482.
Kim HY, Eyheramonho MB, Pichavant M, Gonzalez Cam-
baceres C, Matangkasombut P, Cervio G, Kuperman S,
Moreiro R, Konduru K, Manangeeswaran M, dkk. 2011.
Apolimorfisme inTIM1 dikaitkan dengan kerentanan
terhadap infeksi virus hepatitis A yang parah pada
manusia. J Clin Invest 121: 1111 - 1118.
Koff RS. 1992. Manifestasi klinis dan diagnosis hep-
infeksi virus atitis A. Vaksin 10: S15 - S17.
Kurane I, Binn LN, Bancroft WH, Ennis FA. 1985. Manusia
tanggapan limfosit terhadap sel yang terinfeksi virus hepatitis
A. Produksi interferon dan lisis sel yang terinfeksi. J Immunol 135:
2140 - 2144.
Lanford RE, Feng Z, Chavez D, Guerra B, Brasky KM, Zhou
Y, YamaneD, PerelsonAS, Walker CM, Lemon SM. 2011.
Hepatitis akut Infeksi Avirus dikaitkan dengan respons
interferon tipe I terbatas dan RNA virus intrahepatik yang
menetap. Proc Natl Acad Sci 108: 11223 - 11228.
Lee HK, Kim KA, Lee JS, KimNH, Bae WK, Lagu TJ. 2013.
Windowperiod antibodi anti-hepatitis Avirus
immunoglobulin M dalam mendiagnosis hepatitis A akut. Eur
J Gastroenterol Hepatol 25: 665 - 668.
Lee HW, Chang DY, Moon HJ, Chang HY, Shin EC, Lee JS,
Kim KA, Kim HJ. 2015. Faktor klinis dan viral load pada fl mempengaruhi
keparahan hepatitis A akut. PLoS ONE 10:
e0130728.
Leikin E, Lysikiewicz A, Garry D, Tejani N. 1996. Intrauter-
penularan virus hepatitis A. Obstet Gynecol 88:
690 - 691.
Maier K, Gabriel P, Koscielniak E, Stierhof YD, Wiedmann
KH, Flehmig B, Vallbracht A. 1988. Manusia γ produksi
interferon oleh limfosit T sitotoksik yang peka selama
infeksi virus hepatitis A. J Virol 62: 3756 - 3763.
Manangeeswaran M, Jacques J, Tami C, Konduru K, Am-
harref N, Perrella O, Casasnovas JM, Umetsu DT, Dekruyff
RH, Freeman GJ, dkk. 2012. Pengikatan virus hepatitis A ke
reseptor selulernya 1 menghambat fungsi sel T-regulator
pada manusia. Gastroenterologi 142: 1516 - 1525. e1513.
Margolis HS, OV Nainan, Krawczynski K, Bradley DW,
Ebert JW, Spelbring J, Fields HA, Maynard JE. 1988.
Kemunculan kompleks imun selama percobaan infeksi
hepatitis A pada simpanse. J Med Virol 26:
315 - 326.
Martin A, Lemon SM. 2006. Hepatitis Avirus: Dari penemuan-
ery untuk vaksin. Hepatologi 43: S164 - S172.
Mathiesen LR, Drucker J, Lorenz D, Wagner JA, Gerety RJ,
Purcell RH. 1978. Lokalisasi antigen hepatitis A di organ
marmoset selama infeksi akut virus hepatitis A. J Infeksi Dis
138: 369 - 377.
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
 Manifestasi Klinis dan Patogenesis Hepatitis A
PM Matricardi, Rosmini F, Panetta V, Ferrigno L, Bonini S.
2002. Hay fever dan asma dalam kaitannya dengan
penanda infeksi di Amerika Serikat. J Alergi Clin Immunol
110: 381 - 387.
McDuf fi e RS Jr, Bader T. 1999. Peritonitis mekonium janin
setelah ibu hepatitis A. Am J Obstet Gynecol 180:
1031 - 1032.
Murphy TV, Denniston MM, Hill HA, McDonald M,
Klevens MR, Elam-Evans LD, Nelson NP, Iskander J, Ward
JD. 2016. Kemajuan dalam memberantas penyakit hepatitis
A di Amerika Serikat. MMWR Suppl 65: 29 - 41.
Nainan OV, Xia G, Vaughan G, Margolis HS. 2006. Diag-
nosis infeksi hepatitis Avirus: Pendekatan amolekuler.
Clin Microbiol Rev 19: 63 - 79.
Normann A, Jung C, Vallbracht A, Flehmig B. 2004. Waktu
perjalanan hepatitis Aviremia dan viral load dalam darah
pasien hepatitis A manusia. J Med Virol 72: 10 - 16.
Park SJ, Kim JD, Seo YS, Park BJ, KimMJ, UmSH, KimCH,
Yim HJ, Baik SK, Jung JY, dkk. 2013. Tomografi terkomputasi fi temuan Tong MJ, el-Farra NS, Tumbuh MI. 1995. Manifesta klinis-
untuk memprediksi hepatitis akut berat dengan kolestasis
berkepanjangan. Dunia J Gastroenterol 19: 2543 -
2549.
Qu L, Feng Z, Yamane D, Liang Y, Lanford RE, Li K, Lemon
SM. 2011. Gangguan pensinyalan TLR3 karena pemutusan
TRIF oleh zat antara pemrosesan protease-polimerase
virus hepatitis A, 3CD. PLoS Pathog 7: e1002169.
Rezende G, Roque-AfonsoAM, Samuel D, GigouM, Nicand
E, FerreV, Dussaix E, BismuthH, FerayC. 2003. Faktor virus
dan klinis yang berhubungan dengan perjalanan penyakit
fulminan hepatitis A. Hepatologi 38: 613 - 618.
www.perspectivesinmedicine.org
Schulte I, Hitziger T, Giugliano S, Timm J, Emas H, Heine-
mann FM, Khudyakov Y, Strasser M, Konig C, Castermans
E, dkk. 2011. Karakterisasi tanggapan sel-T CD8 + pada
infeksi hepatitis Avirus akut dan teratasi. J Hepatol 54: 201 - 208. Yang Y, Liang Y, Qu L, Chen Z, Yi M, Li K, Lemon SM. 2007.
Shin EC, Sung PS, Park SH. 2016a. Respon imun dan
imunopatologi pada hepatitis virus akut dan kronis.
Nat Rev Immunol 16: 509 - 523.
Shin SY, Jeong SH, Sung PS, Lee J, KimHJ, LeeHW, ShinEC.
2016b. Analisis perbandingan sitokin terkait cedera hati
pada hepatitis A dan B. Yonsei Med J 57: 652 -
657.
Kutip artikel ini sebagai Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8: a031708
Siegl G, Weitz M. 1993. Patogenesis hepatitis A: Persis-
infeksi virus tenda sebagai dasar penyakit akut? Mikroba
Pathog 14: 1 - 8.
Sjogren MH, Tanno H, Fay O, Sileoni S, Cohen BD, Burke
DS, Feighny RJ. 1987. Virus hepatitis A dalam tinja selama
klinis kambuh. Ann Intern Med 106: 221 - 226.
Suk KT, KimCH, Baik SK, KimMY, ParkDH, KimKH, Kim
JW, Kim HS, Kwon SO, Lee DK, dkk. 2009. Penebalan
dinding kandung empedu pada penderita hepatitis akut. J
Clin Ultrasound 37: 144 - 148.
Sung PS, Hong SH, Lee J, Park SH, Yoon SK, Chung WJ,
Shin EC. 2017. CXCL10 diproduksi dalam sel yang terinfeksi hepatitis Avirus
dengan cara yang bergantung pada IRF3 tetapi tidak bergantung pada IFN. Rep.
Sci 7: 6387.
Taylor RM, DavernT, Munoz S, Han SH, McGuire B, Larson
AM, Hynan L, Lee WM, Fontana RJ. 2006. Infeksi hepatitis
Avirus fulminan di Amerika Serikat: Insiden, prognosis, dan
hasil. Hepatologi 44: 1589 - 1597.
tions hepatitis A: Pengalaman baru-baru ini di rumah sakit
pendidikan komunitas. J Infeksi Dis 171: S15 - S18.
Vallbracht A, Gabriel P, Maier K, Hartmann F, Steinhardt
HJ, Muller C, Wolf A, Manncke KH, Flehmig B. 1986. Sitotoksisitas yang
dimediasi sel pada infeksi virus hepatitis A.
Hepatologi 6: 1308 - 1314.
Vallbracht A, Maier K, Stierhof YD, Wiedmann KH, Fleh-
mig B, Fleischer B. 1989. Sel T sitotoksik yang diturunkan dari hati
pada infeksi virus hepatitis A. J Infeksi Dis 160: 209 - 217.
Walker CM, Feng Z, Lemon SM. 2015. Menilai kembali kekebalan
pengendalian virus hepatitis A. Curr Opin Virol 11: 7 - 13.
WangD, Fang L, Wei D, ZhangH, Luo R, ChenH, Li K, Xiao
S. 2014. Virus hepatitis A 3C protease membelah NEMO untuk
mengganggu induksi β interferon. J Virol 88: 10252 - 10258.
Gangguan kekebalan bawaan karena penargetan
mitokondria dari prekursor protease picornaviral. Proc
Natl Acad Sci 104: 7253 - 7258.
Zhou Y, Callendret B, XuD, Brasky KM, Feng Z, Hensley LL,
Guedj J, Perelson AS, Lemon SM, Lanford RE, dkk. 2012.
Dominasi respon sel pembantu CD4 + T selama
penyelesaian akut infeksi virus hepatitis A. J Exp Med
209: 1481 - 1492.
13