KARDIOTOKSISITAS

NARKOBA

Oleh:

Dewi Latifatul Ilma, M.Clin.Pharm., Apt

 PENGANTAR

• Selama beberapa dekade terakhir, keragaman dan jangkauan agen farmasi yang tersedia telah tumbuh secara
eksponensial, dan perawatan farmasi sekarang tersedia untuk hampir semua penyakit.

• Salah satu konsekuensi yang tidak dapat dihindari, dan efek yang tidak diinginkan, adalah peningkatan reaksi merugikan yang
diinduksi obat, yang sangat sering mengakibatkan penyakit termasuk penyakit kardiovaskular.

• Penyakit kardiovaskular merupakan salah satu penentu morbiditas dan mortalitas yang paling
signifikan di negara maju

• Diperkirakan 17,9 juta orang meninggal karena CVD pada tahun 2016, mewakili 31% dari semua kematian global
(WHO, 2019)
Varga dkk., 2015
 MEKANISME
• Obat dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular dengan berbagai mekanisme: dari
cedera miosit langsung hingga perubahan proses biokimia, hingga induksi reaksi
alergi.

• Hasil dari mekanisme ini meliputi perubahan tekanan darah

(kedua hipertensi dan hipotensi),
depolarisasi / repolarisasi durasi (memendekkan atau
pemanjangan, yang dapat memicu aritmia ventrikel), disfungsi sistolik ventrikel kiri,
gagal jantung kongestif, infark miokard, stroke.

• Efek samping kardiovaskular ini secara luas dapat dibagi menjadi dua kategori: farmakologi
atau toksikologis
 MEKANISME
• Efek samping farmakologis biasanya disebabkan oleh gangguan obat dengan
hemodinamik dan / atau aktivitas listrik jantung. Ini adalah proses fisiologis yang dimediasi
oleh reseptor dan saluran ion dan tunduk pada regulasi saraf melalui neuromediator. Mereka
biasanya sudah muncul setelah pemberian obat pertama, ditandai dengan respon dosis yang
jelas dan penilaian mereka didasarkan pada titik akhir farmakodinamik.

• Efek samping toksikologis melibatkan perubahan fungsi jantung melalui efek sitotoksik
langsung pada miosit atau sebagai konsekuensi dari aktivitas farmakologis yang
berkepanjangan. Penampilan mereka biasanya membutuhkan waktu (dari minggu ke bulan
atau tahun) dan penilaian mereka didasarkan pada titik akhir histopatologi seperti yang
biasanya digunakan dalam studi toksisitas tradisional.
 Faktor risiko untuk kardiotoksisitas yang diinduksi obat
• Usia pasien saat terpapar (di bawah 4 tahun dan usia tua) Jenis kelamin perempuan

• Etnis kulit hitam

• Dosis kumulatif total

• Pencitraan jantung abnormal atau tingkat biomarker Riwayat penyakit

• jantung atau disfungsi ventrikel kiri Hipertensi

• Kegemukan

• Diabetes

• Dislipidemia

• Ketidakaktifan fisik

• Merokok

• Predisposisi genetik
KELOMPOK OBAT KHUSUS

• Sitotoksik / Antikanker
• Cyclo-Oxygenase (COX) -2 dan NSAID

• Thiazolidinediones
 ANTIKANKER
• Ada dua jenis disfungsi jantung yang diinduksi obat antikanker — disebut:

• Tipe I diinduksi oleh agen kemoterapi antikanker klasik (lama), biasanya

SEMUT, dan sampai batas tertentu, dosis tinggi siklofosfamid atau taxanes. Jenis toksisitas ini bergantung pada dosis
kumulatif obat yang diberikan dan dicontohkan secara histopatologis dengan hilangnya miofibril dan vakuolisasi
sitoplasma kardiomiosit dan dianggap sebagian besar ireversibel

• Tipe II sebagian besar terkait dengan obat baru yang ditargetkan secara biologis -seperti
trastuzumab antibodi monoklonal, yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2)
—dan kemungkinan besar dapat dibalik. Toksisitas tipe II juga dikaitkan dengan penghambat tirosin kinase molekul
kecil (seperti, misalnya, lapatinib, sunitinib) dan inhibitor proteasom (misalnya, bortezomib). Penting dicatat, bahwa
risiko kardiotoksisitas yang ditimbulkan oleh semua agen ini tidak dikenali selama pengujian toksikologi praklinis.
Sebaliknya, itu ditemukan selama evaluasi klinis lanjutan, atau bahkan setelah persetujuan untuk penggunaan klinis.
Hal ini menunjukkan bahwa pengujian toksikologi rutin pada hewan percobaan saat ini tidak cukup untuk
memprediksi risiko klinis
Varga dkk., 2015
 Pencegahan dan manajemen

• Manajemen kardiotoksisitas yang efektif sulit dilakukan

• Memantau fungsi jantung dengan cermat sebelum, selama, dan setelah perawatan

• Intervensi farmakologis dengan penghambat ACE dan •- penghambat adrenergik untuk mengontrol gejala gagal
jantung

• Cegah timbulnya kardiotoksisitas: untuk membatasi total dosis kumulatif ANT (biasanya di bawah 300–450
mg / m2 doksorubisin

• Pemberian obat sebagai infus kontinyu untuk mengurangi dosis pengiriman puncak

• Pemberian bersama dengan efek kardiotoksik sitotoksik lain dari obat yang disesuaikan dengan tumor tertentu

• Pilihan lain (tetapi tidak terbukti secara klinis): antioksidan alami dan sintetis
 Penghambat Cyclo-Oxygenase (COX) -2 dan NSAID

• NSAID bekerja dengan mengurangi produksi prostaglandin dengan menghambat COX-1 dan COX-
2.

• Masalah nonselektif yang paling banyak dilaporkan, kadang-kadang disebut sebagai OAINS tradisional, adalah risiko
tukak lambung dan perdarahan gastrointestinal terutama karena blokade COX-1 >> penghambat COX-2 selektif,
yang disebut coxib, mengurangi risiko efek samping gastrointestinal

• Inhibitor COX-2 dan NSAID >> Efek samping kardiovaskular: HT dan HF Bagaimana?

•
• Rupanya ada dua mekanisme yang terkait dengan efek samping kardiovaskular ini:

Hai Sebuah antara

ketidakseimbangan itu produksi dari proagregatoris
tromboksan A2 yang dibentuk oleh trombosit melalui COX-1 dan prostasiklin aktif antiagregasi yang
dibentuk melalui siklooksigenase endotel dengan keterlibatan COX-2 yang menentukan.
Ketidakseimbangan antara tromboksan A2 dan sistem prostasiklin dipengaruhi secara berbeda
berdasarkan derajat penghambatan COX 1/2, durasi kerja, dan reversibilitas penghambatan.

Hai Blokade sintesis dan akibat kurangnya efek prostaglandin E2 di ginjal. Disarankan bahwa
prostaglandin E2 di ginjal sebagian besar dibentuk oleh COX-2, tetapi kedua enzim COX secara
konstitutif diekspresikan di sana dan data mengenai jenis prostaglandin mana yang terbentuk tidak
terlalu jelas.
Pencegahan dan manajemen

• Hindari penggunaan jangka panjang pada pasien dengan riwayat gagal jantung

• NSAID dengan eliminasi paruh pendek lebih disukai jika

perlu

• Jika memungkinkan, ganti obat

Thiazolidinediones
• Itu thiazolidinediones (TZD) rosiglitazone.dll dan
Pioglitazone awalnya dianggap bermanfaat pada pasien dengan gagal
jantung karena menurunkan kadar glukosa darah dan konon memiliki efek
pleiotropik yang dapat mengurangi penanda inflamasi dan meningkatkan
fungsi endotel dan status fibrinolitik.

• Namun, data uji praklinis mengungkapkan bahwa agen ini juga dapat
menyebabkan edema dan penambahan berat badan, yang menyebabkan
eksaserbasi gagal jantung.
• Mekanisme yang menyebabkan edema, penambahan berat badan, dan gagal jantung berikutnya pada pasien
yang menerima TZD adalah multifaktorial dan belum sepenuhnya diklarifikasi.

• Edema pada pasien yang menerima TZD diduga karena penurunan ekskresi natrium dan peningkatan
natrium dan retensi air bebas.

• Retensi cairan akibat TZD dapat menyebabkan, atau memperburuk, gagal jantung pada beberapa pasien.
Pasien dengan penyakit jantung iskemik, jantung katup
penyakit atau hipertensi sudah berisiko mengalami gagal jantung dan diperkirakan glitazon dapat
meningkatkan kemungkinan terjadinya hal ini.
 Pencegahan dan manajemen
• Penggunaan pioglitazone merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gagal jantung NYHA Kelas III dan IV, dan tidak
dianjurkan pada pasien dengan gagal jantung simptomatik. Akan lebih bijaksana untuk menggunakan dosis glitazones
serendah mungkin pada pasien dengan edema dan sesak napas tanpa bukti klinis yang dikonfirmasi dari insufisiensi
jantung.

• Pada pasien yang memakai sulphonylurea yang juga membutuhkan glitazone, penggunaan glitazone harus pada dosis
terendah yang direkomendasikan dengan peningkatan hati-hati hanya setelah evaluasi klinis yang tepat dari risiko pasien
terhadap retensi cairan dan kejadian kardiovaskular.

• Semua pasien (terutama mereka dengan penyakit jantung menempatkan mereka pada risiko gagal jantung) yang
memakai TZD harus dipantau untuk tanda dan gejala retensi cairan dan gagal jantung setelah dimulainya TZD dan sekali
lagi setelah peningkatan dosis berikutnya. Jika tanda dan gejala yang menunjukkan gagal jantung berkembang, pemberi
resep harus menghentikan atau mengurangi dosis TZD. Pasien dan pengasuhnya juga harus diberi tahu tentang gejala
retensi cairan dan gagal jantung
 REFERENSI

• Mladˇenka P, Applová L, Patoˇčka J, dkk. Tinjauan komprehensif tentang toksisitas

kardiovaskular obat dan agen terkait. Rev Res medis
2018; 38: 1332–1403. https://doi.org/10.1002/med.21476

• Varga ZV, Ferdinandy P, Liaudet L, Pacher P. 2015, Disfungsi mitokondria yang diinduksi obat
dan kardiotoksisitas. Am J Physiol Heart Circ Physiol 309

• Ferdinandy P, dkk, 2019, Definisi kardiotoksisitas obat tersembunyi: perubahan paradigma dalam
pengujian keamanan jantung dan implikasi klinisnya, European Heart Journal, 40,: 1771–1777