Model Interaksi Obat-Obat Farmakokinetik dari

Simvastatin dan Verapamil di Manusia

Janthima Methaneethorn 1,2, Munlikar Chamnansua 1, Natnaree Kaewdang 1, dan

Manupat Lohitnavy 1,2, *
•
Abstrak - Latar Belakang: Verapamil adalah saluran kalsium Bentuk aktifnya (asam hidroksi simvastatin) juga dimetabolisme oleh CYP
blocker yang biasa digunakan dalam pengobatan hipertensi. Verapamil 3A4 dan CYP2C8 [1], [4]. Risiko efek samping simvastatin dapat meningkat
dan metabolit aktifnya, norverapamil, dikenal sebagai penghambat ketika obat diberikan bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 seperti
CYP3A4. Pemberian bersama verapamil dengan substrat CYP3A4 dapat itrakonazol, ritonavir, verapamil dan diltiazem [5-8].
mengubah farmakokinetik substrat. Simvastatin, yang biasa digunakan Penghambat
reduktase HMG-CoA untuk pengobatan hiperkolesterolemia
Verapamil, obat penghambat saluran kalsium, banyak digunakan dalam
dimetabolisme secara ekstensif oleh CYP3A4. Oleh karena itu,
pengobatan aritmia. Karena vasodilator dan sifat inotropik negatif, verapamil
penggunaan simvastatin dan verapamil secara bersamaan dapat
meningkatkan kadar konsentrasi plasma simvastatin, mengakibatkan juga digunakan dalam pengobatan penyakit jantung iskemik dan hipertensi
risiko rhabdomyolysis yang lebih tinggi, reaksi obat yang merugikan [9-10]. Obat ini dimetabolisme secara ekstensif oleh hati melalui N-dealkilasi,
secara serius. Meskipun data farmakokinetik mengenai interaksi antara N-demitilasi dan odemetilasi dengan kurang dari 5% diekskresikan dalam
kedua obat telah dipublikasikan, penggunaannya terbatas pada aplikasi bentuk tidak berubah dalam urin. Enzim yang bertanggung jawab untuk
semikuantitatif. Oleh karena itu, kami bertujuan untuk mengembangkan biotransformasi verapamil
model matematika yang menggambarkan interaksi obat-obat antara
simvastatin dan verapamil pada manusia. Metode: Studi interaksi
termasuk CYP3A4 dan CYP1A2.
farmakokinetik yang memenuhi syarat antara simvastatin dan verapamil
Verapamil dimetabolisme menjadi tiga metabolit awal, norverapamil, D-617,
pada manusia dipilih dari database PubMed. Kursus waktu konsentrasi
dan D-702. Baik verapamil dan metabolit utamanya, norverapamil, telah
dari penelitian ini diekstraksi secara digital dan digunakan untuk
pengembangan model. Hasil: dilaporkan menghambat CYP3A4 [11-13].

Secara klinis, simvastatin dan verapamil sering diresepkan bersama pada

Efek verapamil dan
norverapamil tentang farmakokinetik simvastatin dan bentuk aktifnya, asam
hidroksi simvastatin dijelaskan dengan persamaan MichaelisMenten.
Konsentrasi asam hidroksi simvastatin dan simvastatin yang diperoleh dari
model akhir menghasilkan kesesuaian yang baik dengan dataset dari
literatur. Kesimpulan: Model akhir cukup menggambarkan interaksi
farmakokinetik antara simvastatin dan verapamil yang dapat membantu
dalam prediksi rhabdomyolysis pada pasien dengan penggunaan obat ini
secara bersamaan.
pasien dengan hiperkolesterolemia dan hipertensi. Mengingat tumpang tindih
substansial antara jalur farmakokinetik yang terlibat dalam metabolisme
simvastatin dan verapamil, tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengembangkan model matematika yang menggambarkan interaksi
obat-obat antara simvastatin dan verapamil pada manusia.
II. M ATERIAL DAN METODE
Sebelum percobaan kami, protokol kami telah disetujui oleh Dewan Peninjau
Kelembagaan Universitas Naresuan dan dilakukan dengan menggunakan data yang
diperoleh dari makalah yang dipilih sebagai berikut:

SAYA. saya PENDAHULUAN

Simvastatin, penghambat reduktase HMG-CoA (statin), banyak digunakan
untuk menurunkan kolesterol LDL dan mengurangi risiko kardiovaskular. Telah
diketahui bahwa statin kadang-kadang dapat menyebabkan miopati atau bahkan
rhabdomyolysis (suatu bentuk miopati yang parah, biasanya dengan tingkat
kreatin kinase.
> 10 kali batas atas normal) [1-3]. Selain itu, terapi statin juga diketahui dapat
meningkatkan kadar transaminase hati meskipun hepatitis klinis jarang
ditemukan [2]. Simvastatin dimetabolisme secara ekstensif melalui sitokrom
P450 (CYP) 3A4.
1 Unit Penelitian Farmakokinetik, Fakultas Ilmu Farmasi, Universitas Naresuan,
A. Desain studi dan pengumpulan sampel dari studi yang dipilih digunakan
untuk pengembangan model interaksi obat-obat [6]
Penelitian ini merupakan studi crossover tiga fase tersamar ganda dengan
interval pencucian 3 minggu. Dua belas relawan sehat berusia 20-29 tahun
dilibatkan dalam penelitian tersebut. Semua subjek diberikan tiga perlakuan
awal (eritromisin 500 mg, verapamil 80 mg atau plasebo yang cocok) tiga kali
sehari selama 2 hari. Simvastatin 40 mg kemudian diberikan pada hari itu
2. Sampel darah dikumpulkan pada pra-dosis dan pada 0,5, 1, 2,
3, 4, 6, 8, 12, dan 24 jam setelah pemberian. HPLC digunakan untuk
mengukur konsentrasi asam hidroksi simvastatin dan simvastatin.

Phitsanulok 65000 Thailand.

2 Pusat Keunggulan untuk Kesehatan Lingkungan dan Toksikologi. Universitas
Naresuan, Phitsanulok 65000 Thailand.
* Penulis Koresponden (telepon: + 66-5596-2344; e-mail;
manupatl@gmail.com ).
Kursus waktu konsentrasi asam hidroksi Simvastatin dan simvastatin
diekstraksi dari penelitian ini menggunakan Plot Digitizer 2.1 (Free Software
Foundation, Inc., Boston, MA).

978-1-4244-7929-0 / 14 / $ 26.00 © 2014 IEEE 5711

 Gambar 1. Diagram skema interaksi farmakokinetik simvastatin dan verapamil

B. Model interaksi obat-obat simvastatin dan verapamil

Pengembangan model dilakukan dengan menggunakan ACSLX 3.0.2.2
Tox Sim (Aegis Technologies, Huntsville, AL, USA), program komputer
berbasis bahasa FORTRAN. Kami pertama kali mengembangkan model
untuk simvastatin dan verapamil secara terpisah menggunakan data
konsentrasi dari studi yang dipilih [9], [13-14]. Kemudian, interaksi
farmakokinetik obat-obat dari simvastatin dan verapamil dimodelkan secara
simultan. Proses penghambatan kompetitif di tingkat CYP3A4 dimasukkan ke
dalam model interaksi. Deskripsi matematis dari penghambatan kompetitif
dijelaskan dalam persamaan 2 dan 3. Efek penghambatan verapamil dari
CYP3A4 dieksplorasi.
diperoleh dari model ke data aktual (hasil tidak ditampilkan). Parameter
model yang dipasang dari kedua obat ditunjukkan pada Tabel 1.
Berdasarkan analisis non kompartemen interaksi obat antara simvastatin
dan verapamil, verapamil menunjukkan peningkatan mean maksimum.
konsentrasi (C maks) dan area di bawah kurva waktu konsentrasi simvastatin
serum dari waktu nol hingga 24 jam (AUC 0-
24) masing-masing sebesar 3,6 dan 4,6 kali lipat [6]. Selain itu,
verapamil meningkat C. maks dan AUC 0-24 asam hidroksi simvastatin masing-masing
sebesar 3,4 dan 2,8 kali lipat [6]. Berdasarkan
ini hasil, farmakokinetik interaksi antara
Simvastatin dan verapamil dinilai pantas diselidiki.

C. Evaluasi model Untuk model interaksi obat-obat, kami berhipotesis bahwa verapamil dan
norverapamil dapat menghambat CYP3A4 yang diekspresikan di dinding
Model interaksi obat-obat akhir antara simvastatin dan verapamil
gastrointestinal dan hepatosit. Diagram skema interaksi farmakokinetik
dievaluasi dengan menggunakan simulasi menggunakan ACSLx 3.0.2.2 Tox
simvastatin dan verapamil ditunjukkan pada Gambar 1 (Catatan: deskripsi
Sim (Aegis Technologies, Huntsville, AL, USA). Konsentrasi serum
semua parameter dan nilainya ditunjukkan pada tabel 1). Untuk
simvastatin dan simvastatin asam hidroksi disimulasikan dan diplotkan
penghambatan CYP3A4 pada dinding gastrointestinal oleh verapamil,
terhadap data aktual yang diperoleh dari literatur.
hubungan berikut diusulkan:

AKU AKU AKU. HASIL DAN D ISKUSI

F S = FR x F SV (1)
Kami pertama kali mengembangkan model terpisah untuk simvastatin dan
verapamil yang diberikan sendiri. Farmakokinetik verapamil paling baik dijelaskan
Dimana F S dan F SV menunjukkan ketersediaan hayati simvastatin yang
dengan model dua kompartemen terkait dengan metabolit aktif utamanya,
diberikan sebagai terapi tunggal dan terapi kombinasi
norverapamil. Sebuah model kompartemen terkait dengan bentuk aktifnya, asam
verapamil, masing-masing. FR adalah rasio ketersediaan hayati dari monoterapi
hidroksi simvastatin, cukup menjelaskan farmakokinetik dari simvastatin. Kedua
simvastatin dengan terapi kombinasi. Karena penghambatan CYP3A4 pada
model yang dikembangkan untuk verapamil dan simvastatin menghasilkan
dinding gastrointestinal, bioavailabilitas simvastatin yang diberikan bersamaan
prediktabilitas yang baik yang dibuktikan dengan goodness of fit plot dari tingkat
dengan verapamil diharapkan meningkat. Berdasarkan yang dilaporkan
konsentrasi yang disimulasikan.
meningkat
di AUC 0-24 simvastatin 4,6 kali lipat, kami mengusulkan 5 kali lipat

5712
peningkatan ketersediaan hayati simvastatin bila diberikan bersamaan dengan Model interaksi antara simvastatin dan verapamil mungkin dapat membantu dalam
verapamil. Persamaan matematika yang diusulkan untuk penghapusan memprediksi konsentrasi simvastatin pada pasien yang menerima kedua obat
simvastatin adalah sebagai berikut: secara bersamaan dan mungkin dapat membantu untuk mengidentifikasi pasien
yang berisiko tinggi mengalami rhabdomyolysis. Namun, model kami memiliki
Simvastatin: beberapa keterbatasan karena dikembangkan menggunakan data yang diperoleh
V. ×C dari relawan sehat dengan karakteristik demografis yang sempit. Oleh karena itu,
maks •S• • S•
•
Tingkat = K
••
sebagai
×A
• S • GI
•- hasil simulasi mungkin tidak dapat diterapkan pada populasi lain dengan
• C C •
• V. • • NV • karakteristik yang berbeda dan studi lebih lanjut dengan populasi yang lebih besar
K m •S• • 1+ + • +C
• S•
(2)
K K dan beragam harus dilakukan.
• saya • V. • saya • NV • •

-•K ••
eS
×A
• •S
•
Pemodelan farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) adalah metode
Asam Simvastatin: komputasi yang berguna dalam memasukkan proses biologis ke dalam
model [16-18]. Oleh karena itu, untuk lebih meningkatkan model,
Tarif = (K e (S) SEBUAH( S)) - (K e (SM) SEBUAH( SM)) (3) pengembangan model PBPK dari simvastatin dan verapamil dengan
deskripsi penghambatan kompetitif pada tingkat CYP3A4 dapat dibenarkan.
Dimana K sebagai), K e (S), K MS), dan V maks (S) adalah tingkat penyerapan
konstanta, konstanta laju eliminasi, konstanta Michaelis, dan
tingkat maksimum metabolisme simvastatin, masing-masing.
K e (SM) adalah konstanta laju eliminasi asam simvastatin. SEBUAH( S)
dan A ( S) GI adalah jumlah simvastatin di kompartemen sentral dan
gastrointestinal. SEBUAH( SM) adalah
jumlah asam hidroksi simvastatin. C ( S), C ( V), dan C( NV) adalah konsentrasi
simvastatin, verapamil, dan
norverapamil, masing-masing. K i (V) dan K saya (NV) adalah konstanta penghambat
verapamil dan norverapamil, masing-masing. Itu
parameter model verapamil ditetapkan pada perkiraan mereka yang
diperoleh dari langkah sebelumnya. Parameter farmakokinetik dari model
interaksi obat-obat akhir dirangkum dalam Tabel 1.

Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang secara kuantitatif

menyelidiki efek verapamil dan metabolitnya pada farmakokinetik
simvastatin. Efek verapamil dan
penghambatan norverapamil (K saya) pada metabolisme simvastatin diperkirakan
masing-masing 0,5 dan 5,9 µM.
Simvastatin adalah bentuk lakton tidak aktif yang diubah menjadi bentuk SEBUAH

aktif, asam hidroksi simvastatin, oleh esterase dan bahkan tanpa enzim.
Konversi ini tidak tunduk pada penghambatan CYP3A4 sebagaimana
dibuktikan dengan peningkatan bersamaan dalam konsentrasi asam hidroksi
simvastatin dan simvastatin ketika pemberian bersama dengan verapamil [6].
Selain efek inhibitor CYP3A4, farmakokinetik simvastatin dipengaruhi oleh
transporter termasuk Pglikoprotein (P-gp) dan polipeptida transpor anion
organik (OATP) [1]. Meskipun, model kami tidak memperhitungkan efek
transporter ini, hasil simulasi menunjukkan model yang sesuai dengan data
untuk asam hidroksi simvastatin dan simvastain (Gbr. 2).

Despites -nya kegunaan di itu pengobatan dari

hiperkolesterolemia, simvastatin telah diketahui menyebabkan

rhabdomyolysis. Meskipun mekanisme simvastatin yang menyebabkan
nekrosis otot rangka belum sepenuhnya dipahami, risiko efek samping ini
B
sebagian bergantung pada dosis dan kadar plasma [15]. Oleh karena itu,
pemberian simvastatin bersama dengan obat lain yang meningkatkan kadar Gambar 2. Konsentrasi simvastatin (A) dan simvastatin asam hidroksi (B) yang

simvastatin dapat meningkatkan angka kejadian buruk. Obat-obat kita diberikan setelah empat dosis pra-perawatan dari 80 mg verapamil diplot terhadap
data aktual yang diekstraksi dari literatur.

5713
 TABEL I. PARAMETER FARMAKOKINETIK SIMVASTATIN DAN VERAPAMIL YANG DIGUNAKAN R EFERENSI
DALAM PROSES SIMULASI.
[1] PJ Neuvonen, M. Niemi, dan JT Backman, "Interaksi obat dengan obat
Obat Parameter Nilai penurun lipid: mekanisme dan relevansi klinis",
Farmakologi dan Terapi Klinik, vol. 80, tidak. 6, hlm. 565-
F 0,05
581, Desember 2006.

K Sebuah ( h- 1) 0.6 [2] YI Zhou, LS Yu, S. Zeng, YW Huang, HM Xu, dan Q. Zhou, “Interaksi
obat-obat farmakokinetik antara 1, 4-
V. D (S) ( L) 150 penghambat saluran kalsium dihidropiridin dan statin: faktor yang menentukan
kekuatan interaksi dan manajemen risiko klinis yang relevan, " Terapi dan Manajemen
V. D (SM) ( L) 22.5
Risiko Klinis, vol. 10, hlm. 17-26, Des 2013.
S IMVASTATIN (S)
V. maks ( µM / jam) 700
[3] VF Mauro, "Farmakokinetik Klinis dan Aplikasi Praktis Simvastatin," Farmakokinetik
K m ( µM) 5.25
Klinis, vol. 24, tidak. 3, hlm. 195-
K e (S) ( h- 1) 0,02 202, Maret. 1993.
[4] T. Prueksaritanont, B. Ma, dan N. Yu, "Metabolisme hati manusia dari asam
K e (SM) ( h- 1) 0.4
hidroksil simvastatin dimediasi terutama oleh CYP3A, dan bukan CYP2D6," Jurnal
F ( S) 0.25 Farmakologi Klinis Inggris, vol. 56, hlm. 120-124, Desember 2002.

S+V K i (V) ( µM) 0,5 [5] TA Jacobson, “Profil Interaksi Farmakokinetik Komparatif Pravastatin,
Simvastatin, dan Atorvastatin Saat Diberikan Bersama dengan Inhibitor
K i (NV) ( µM) 5.9
Sitokrom P450,” Jurnal Kardiologi Amerika, vol. 94, hlm. 1140-1146, 2004.
F 0.17
[6] T. Kantola, KT Kivisto, dan PJ Neuvonen, "Eritromisin dan verapamil sangat
K a (lumen) ( h- 1) 2.6
meningkatkan konsentrasi serum simvastatin dan asam simvastatin," Farmakologi
K dinding) ( h- 1) 1.4 dan Terapi Klinik, vol.
64, tidak. 2, hlm. 177-182, Agustus 1998.
V. D (1) ( L) 37.65
[7] E. Molden, E. Skovlund, dan P. Braathen, "Manajemen risiko interaksi
V. D (NV) ( L) 172.67 simvastatin atau atorvastatin dengan inhibitor CYP3A4",
Keamanan Obat, vol. 31, no. 7, hlm.587-596. 2008.
V. D (2) ( L) 7.7 [8] M. Florentin, dan MS Elisaf, "Interaksi Simvastatin dengan obat lain," Pendapat Ahli tentang
Keamanan Narkoba, vol. 11, tidak. 3, hlm. 439-444.
K 12 ( h- 1) 19.4
2012.
VERAPAMIL (V)
K 21 ( h- 1) 4.24 [9] RG McAllister, dan EB Kirsten, “Farmakologi verapamil
IV. Efek kinetik dan dinamis setelah dosis intravena dan oral tunggal, " Farmakologi
V. maks ( µM / jam) 4
dan Terapi Klinik, vol. 31, tidak. 4, hlm. 418-426, April. 1982.
K m ( µM) 0.726
[10] NP Jergensen, dan RA Walstad, "Farmakokinetik Verapamil dan Norverapamil
V. maks (dinding) ( µM / jam) 0,00125
pada Pasien dengan Hipertensi: Perbandingan Formulasi Oral Konvensional
K m (dinding) ( µM) 0.726 dan Berkelanjutan,"
Farmakologi dan Toksikologi, vol. 63, hlm.105-107, 1988.
K e (V) ( h- 1) 1.16 [11] SR Hamann, RA Blouin, dan RG McAllister, "Farmakokinetik Klinis
K e (NV) ( h- 1) 0.6
Verapamil," Farmakokinetik Klinis, vol. 9, hlm.26-41, 1984.

V: verapamil, NV: norverapamil, S: simvastatin, SM: asam simvastatin,

F: ketersediaan hayati, K Sebuah: konstanta laju penyerapan, V d: volume
distribusi, V maks: laju metabolisme maksimum, K m: michaelis konstan, K e: konstanta laju
eliminasi, K saya: penghambatan konstan
IV. C KESIMPULAN
Kami berhasil mengembangkan model matematika yang menggambarkan interaksi
obat-obat antara simvastatin dan verapamil. Model kami dapat digunakan sebagai
dasar untuk mengembangkan lebih lanjut model yang memprediksi risiko
rhabdomyolysis dan sebagai informasi sebelumnya dalam memandu dosis simvastatin
yang optimal pada pasien yang menerima kedua obat dalam kombinasi.
UCAPAN TERIMA KASIH
Dukungan finansial dari beasiswa Opa Tangpitukkul dan Center of
Excellence for Environmental Health and Toxicology, Faculty of
Pharmaceutical Sciences, Naresuan University.
[12] TS Tracy, KR Korzekwa, FJ Gonzalez, dan IW Wainer, "Isoform Cytochrome
P450 yang terlibat dalam metabolisme enansiomer verapamil dan
norverapamil", Jurnal Farmakologi Klinis Inggris, vol. 47, PP. 545-552,
Desember 1998.
[13] KK Hla, JA Henry, dan AN Latham, "Farmakokinetik dan farmakodinamik
dari dua formulasi verapamil," Jurnal Farmakologi Klinis Inggris, vol. 24.
Hal. 661-664, 1987.
[14] M. Lohitnavy, O. Lohitnavy, K. Chaijittiprasert, P. Taytiwat, dan S. Polnok, "Studi
Bioekivalensi dari Dua Formulasi Tablet Simvastatin pada Relawan Thailand yang
Sehat," Arzneimittelforschung, vol. 54, tidak. 1, hlm. 31-34. 2004.
[15] CM Ballantyne, A. Corsini, MH Davidson, H. Holdaas, TA Jacobson, E.
Leitersdorf, W. Marz, JP Reckless, dan EA Stein, "Risiko Miopati dengan Terapi
Statin pada Pasien Berisiko Tinggi,"
Asosiasi Medis Amerika, vol. 163, hlm. 553-564. 2003.
[16] M. Lohitnavy, Y. Lu, O. Lohitnavy, L. Chubb, S. Hirono, R.Yang. “Peran yang
mungkin dari multidrug-resistance-related protein 2 (Mrp2) dalam ekskresi
PCB126 di hati, kontaminan lingkungan: pemodelan PBPK / PD.” Ilmu Toksikologi
104 (1), 27-39. 2008.
[17] C. Belfiore, R. Yang, L. Chubb, M. Lohitnavy, O. Lohitnavy, M. Andersen.
“Hepatic sekuestrasi dari chlordecone.dll dan
hexafluoroacetone dievaluasi dengan pemodelan farmakokinetik "
Toksikologi 234 ( 1-2): 59-72. 2007.
[18] Y. Lu, S. Rieth, M. Lohitnavy, J. Dennison, H. El-Masri, H. Barton,
J. Bruckner, R. Yang. “Penerapan pemodelan PBPK dalam mendukung penurunan
RfC / RfD untuk 1,1,1-trikloroetana” Toksikologi & Farmakologi Pengaturan 50 (2),
249-260. 2008.

5714