Tujuan Dalam upaya untuk membalikkan resistensi obat multi, dalam sidang baru-baru ini verapamil di

hubungan dengan doxorubicin , kami menggunakan meningkatnya dosis intravena kontinyu ( Iv )

verapamil bawah pengawasan hemodinamik dekat. Kami melaporkan farmakokinetik yang meningkatnya
dosis verapamil
Metode Kami mempelajari sembilan pasien [ tujuh laki-laki , dua perempuan ; usia rata-rata 46 tahun
( kisaran , 31 57 ) ] dengan adenokarsinoma maju usus besar dan ginjal normal, hati , dan fungsi jantung
. Setelah dosis muatan ( 0,15 kg mg
Laju infus

-1

diikuti oleh 12 jam i.v. terus menerus infus di 0,20 mg kg -1h-1) ,

(ko) verapamil meningkat setiap 24 jam ( 0,25 , 0,30 , 0,35 , dan 0,40 mg kg -1h-1) . tertinggi

Tingkat dipertahankan selama 48 jam . Doksorubisin diberikan sebagai i.v. kontinyu infuse 12-108 jam
( n = 4 ) atau 60-108 jam ( n = 5 ) . Sampel darah dan urin koleksi diambil setiap 12 jam . Verapamil dan
tidak - verapamil diuji oleh tinggi kromatografi cair kinerja . Kami menghitung izin sistemik
verapamil( CL = ko / Css) Dan pembersihan ginjal ( CLr ) verapamil dan tidak - verapamil . itu C ss
dibandingkan hubungan tingkat adalah tted untuk persamaan Michaelis Menten : C ss = ko . (Km+ Css) /
( V.Vm).
Hasil CL adalah tergantung dosis dan di sembilan pasien penurunan signicant dimana CL diamati
selama rentang dosis ( rata-rata CL s.d. adalah 0,51 0,31 , 0,38 0,16 , 0,32 0,18 , dan 0,27 0,11 l
h-1 kg-1, Masing-masing, sebesar 0,25 , 0,30 , 0,35 , dan 0.40 mg kg-1h-1; P = 0,0001 ) . Css meningkat lebih
dari proporsional untuk dosis Tingkat dan Css dibandingkan hubungan tingkat yang terbaik dened oleh
Michaelis-Menten Persamaan ( Km= 730 g l-1; V.Vm = 0,55 mg kg h-1 kg-1) , ( r = 0,994 ; P = 0,006). CLr
verapamil dan juga non-verapamil tidak saturable tapi kontribusi ke eliminasi hanya 2 sampai 4 % dari
dosis.
Kesimpulan ndings ini menunjukkan non - linear , kapasitas terbatas izin metabolik verapamil dosis
tinggi. Menggunakan meningkat tingkat infus , konsentrasi verapamil tinggi (1500 2500 ng ml -1)
Dicapai tanpa toksisitas utama . saturable izin dapat menyebabkan lebih tinggi bioavailabilitas dan
penghapusan lebih lambat dari verapamil setelah akut lisan overdosis .
Kata kunci : verapamil , farmakokinetik non linear

Pendahuluan
The calcium channel blocker verapamil adalah digunakan secara luas sebagai antihipertensi , antiaritmia ,
dan anti angina agen . Akut , berpotensi fatal verapamil overdosis tidak jarang . Pemahaman yang lebih
baik tentang farmakokinetik tinggi dosis verapamil dapat membantu menangani pasien dengan overdosis.
Farmakokinetik verapamil yang kompleks dan memiliki telah dipelajari terutama setelah pemberian oral
dan rendah i.v. dosis. Verapamil dimetabolisme di hati untuk di Sedikitnya 12 metabolit ; salah satu dari
mereka , atau nor- verapamil , adalah farmakologi aktif dan dapat dideteksi dalam darah.
Bioavailabilitas rendah ( F ) dari verapamil berasal dari first past effect . Metabolisme hepatik tergantung
pada rute (oral atau iv ) , laju masukan oral ( langsung atau rilis berkelanjutan ) , dan jadwal administrasi
( tunggal vs dosis berulang ) . Dosis oral berulang menghasilkanpenurunan progresif dalam izin yang
jelas ( CL / F ) . Paruh berkepanjangan pada pasien dengan dosis konsumsi oflarge akut. Untuk
mengkarakterisasi baik proses non linear farmakokinetik verapamil dan untuk mempelajari perubahan
dosis tergantung pada clearance, perlu untuk menggunakan tinggi i.v. dosis . Hal ini telah dimungkinkan
dalam sidang terakhirdimana verapamil digunakan sebagai reversi perlawanan multidrug ( MDR ) dalam
hubungan dengan doxorubicin untuk coloncarcinoma maju . Sebuah effect farmakologi utama verapamil
adalah penghambatan P - glikoprotein ( P - gp ) pompa eZux [ 5 6 ] . berlebih dari P - gp dalam hasil
tumor diresistensi terhadap berbagai obat antikanker konvensional. Kemungkinan pembalikan
farmakologis MDR memiliki menyebabkan strategi terapi inovatif mengaitkan MDR modulator dan agen
antineoplastik . Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa konsentrasi tinggi verapamil (2000 3000
ng ml-1) Yang diperlukan . Nor - verapamil memiliki potensi yang sama dengan obat induk dalam
membalikkan MDR invitro. Untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi ini, kita verapamil
diberikan sebagai infus kontinyu dengan tingkat yang semakin tinggi . Ini memberi kami kesempatan unik
untuk mempelajari apakah farmakokinetik verapamil adalah linear atas berbagai macam konsentrasi
plasma .
Metode
pasien
Kami mempelajari sembilan pasien ( tujuh laki-laki dan dua perempuan) dengan adenokarsinoma
kolorektal maju . Usia rata-rata pasien adalah 46 tahun ( kisaran , 31 57 ) . Semua pasien memiliki telah
pra-perawatan dengan operasi diikuti oleh uorouracil sebuah mengandung rejimen . Setelah kegagalan
terapi standar ini ,pasien yang terdaftar dalam percobaan fase II dari doxorubicin berkaitan dengan dosis
tinggi verapamil . Menurut Kriteria inklusi penelitian , semua pasien telah baik Status kinerja ( ECOG /
WHO PS2 ) , creatin yang normaline clearance, enzim hati tingkat dalam rentang normal kecuali untuk
tiga pasien dengan metastasis hati ( dalam dua kali nilai normal) , fungsi kardiovaskular normal klinis
pemeriksaan , EKG , dan ultrasonografi .

pemberian obat
Para pasien dirawat di Unit Perawatan Intensif untuk pemantauan ketat parameter hemodinamik ( jantung
tingkat , tekanan darah arteri , tekanan vena sentral , dan Output urine ) dan elektrokardiogram . Sebuah
diuretik ( hydrochloro-thiazide 25 mg sekali sehari ) dan kalium diberikan kepada mencegah retensi air
dan hipokalemia dilaporkan dalam lainnya Seri [ 9 11 ] . Verapamil rasemat ( Knoll , Ludwigshafen ,
Jerman ) diencerkan dalam air garam dan tingkat infus , melalui kateter vena sentral , dikontrol oleh
pompa infus . Dosis pembebanan ( 0,15 mg kg

-1

h-1) adalah diikuti dengan infus kontinu dari 0,20 mg kg

-1

h-1 untuk 12 jam. Tingkat infus kemudian meningkat setiap 24 jam ( 0,25 , 0,30 , 0,35 , dan 0,40 mg kg

-1

h-1) . tingkat Infus tertinggi dipertahankan selama 48 jam ( 84-132 jam ) . verapamil infus kemudian

dihentikan. Dua jadwal berbeda dari administrasi doxorubicin diadopsi sesuai dengan Protokol
institusional . Doksorubisin ( dosis total : 75 mg m -2) Diberikan sebagai i.v. lambat mendorong lebih dari
5 menit ( 29 mg m-2) diikuti dengan infus kontinu dari 46 mg m-2 lebih dari 48 atau 96 jam . Pemberian
obat adalah diringkas dalam Gambar 1 .

Protokol farmakokinetik pengambilan sampel

Sampel darah diambil setiap 12 jam . Sampel yang disentrifugasi dan plasma disimpan pada suhu -20 0 C
sampai diperlukan untuk analisis . Urine dikumpulkan setiap 12 jam . kencing yang keluar tercatat setiap
12 jam dan sampel urin adalah disimpan pada suhu -20 C sampai diperlukan untuk analisis.
Penentuan konsentrasi obat
Verapamil dan metabolitnya atau nor-verapamil diuji diplasma dan urin oleh kinerja tinggi kromatografy
cair dengan deteksi uorescence , menggunakan metode dijelaskan oleh Salama et al . Gallopamil
ditambahkan kemasing-masing sampel sebagai standar internal . efisiensi dariekstraksi verapamil adalah
sekitar 90 % . Di kisaran 50 sampai 2500 ng ml-1, Pengujian adalah linear dan presisi dan akurasi yang
dapat diterima ( < 20 % ) . Batas quantication adalah 50 ng ml -1.

analisis farmakokinetik
penentuan konsentrasi yang stabil (Css) Kami membandingkan Konsentrasi plasma pada 24 , 36 , dan 48
jam dari tingkat infus tertinggi ( 0,40 mg kg -1 h-1) . Sejak kecil variasi ( kurang dari 10 % ) yang diamati ,
kita dianggap yang steady state (stabil) dicapai pada 24 jam . Untuk infus kecil Harga , kita
mengasumsikan bahwa konsentrasi diamati pada 24 jam dari laju infus konstan reected C ss pada saat itu
laju dosis .
Penentuan rasio metabolisme metabolik rasio dihitung dalam plasma dan urin sebagai rasio dar nor verapamil dan verapamil ( nor - verapamil / verapamil ) .
Perhitungan klirens Pada setiap tingkat infus ( ko ) , kita menghitung clearance sistemik ( CL ) dari
verapamil menggunakan persamaaan berikut ( eq . ) :
CL = ko / Css

( eq 1 )

Pembersihan kemih ( CLR ) verapamil dan juga nor- verapamil adalah dihitung untuk setiap laju dosis
sebagai :
CLr = Cu.Vu / Cp.t

( eq 2 )

di mana Vu adalah output urine 12 jam , Cu adalah kemih konsentrasi , Cp adalah konsentrasi plasma ,
dan t yang Interval sampling.
Penentuan tingkat konstan dan maksimum Michaelis dari penyisihan Css lebih dari sebanding dengan
tingkat infus , menunjukkan non - linear , proses kapasitas terbatas eliminasi . Izin sistemik , dalam proses
kapasitas terbatas , berhubungan dengan konsentrasi ( C ) oleh Michaelis-Menten persamaan :
CL =Vm.V/(Km+C)

(eq 3)

di mana V adalah volume distribusi , Vm adalah teori kecepatan maksimum proses dan K m adalah
Michaelis konstan ( konsentrasi substrat di mana tingkat yang Proses ini sama dengan satu setengah
tingkat maksimum teoritis ) .
Ketika obat yang diberikan pada tingkat yang konstan (ko) , dan stabil Konsentrasi negara ( C ss) Tercapai ,
persamaan 1 dan 3hasil :
CL =ko/Css =Vm.V/(Km+Css)

(eq 4)

Pemecahan untuk Css memberikan ekspresi tingkat - ketergantungan berikut untuk C:

Css=ko.( Km+Css)/( V.Vm)
yang dapat linierisasi di Jalur penenun & Burk jenis ekspresi :
1/ko=(1/V.Vm)+(Km/V.Vm)/Css

(eq 5)
(eq 6)

Jika proses eliminasi mengikuti Michaelis Menten kinetika , 1 / ko dan 1 / Css harus memiliki hubungan
linear ( kemiringan : Km/ V.Vm; mencegat : 1 / V.Vm) . Kami tted Css Data untuk eq 6 dan kami

dipecahkan untuk Km dan ( V.Vm) , Yang tingkat maksimum eliminasi mg kg -1 h -1. Kami Desain
penelitian tidak memungkinkan untuk estimasi volume distribusi .
analisis statistik
Kami menggunakan analisis varians untuk tindakan berulang untuk membandingkan clearance, rasio
metabolisme , dan parameter klinis di empat laju dosis berbeda . Sederhana linear kuadrat terkecil regresi
digunakan untuk menghitung koefisien korelasi . Nilai AP 0.05 dianggap statistik signivicant .
hasil
Gambar 2 menunjukkan konsentrasi rata-rata plasma verapamil dan juga - verapamil dalam sembilan
pasien . plasma konsentrasi meningkat mengikuti kenaikan dosis dan plateaued setelah 96 jam . Pada
semua pasien , kondisi mapan adalah dicapai setelah 24 jam pada laju dosis tertinggi . Tabel 1
menunjukkan mean dan standar deviasi Css, Izin sistemik , izin kemih , dan rasio metabolisme pada
steady state untuk setiap tingkat dosis .
Css meningkat lebih dari proporsional dengan laju dosis . Hal ini menunjukkan proses eliminasi kapasitas
terbatas . itu Model yang dijelaskan dalam persamaan 6 itu tted ke Css dan dosis Data tingkat
menghasilkan hubungan berikut :
1/ko=1.324.(1/Css)+1.807

Korelasi koefisien sangat baik (r=0.994; P= 0,0058 ) , conrming bahwa verapamil penghapusan itu
tidak
linear , tapi tergantung pada konsentrasi . Michaelis konstan proses itu :
Km=730 gl-1 (95% confidence interval: 490970).
Tingkat teoritis maksimum proses itu :

Dengan meningkatnya dosis , kami mengamati penurunan progresif di clearance sistemik verapamil : dari
0,51 sampai 0,27 mg kg-1 l h-1 sebesar 0,25 dan 0,40 mg kg -1 l h-1, Masing-masing, yang merupakan
penurunan 47 % dalam izin selama rentang dosis ( Tabel 1 ) . Clearance awal ( 0,51 h -1 kg -1) Berada di
bawah nilai yang dilaporkan untuk i.v. rendah dosis verapamil (1 l h -1 kg -1).
Pembersihan ginjal verapamil kurang dari 2 % dari total clearance dan stabil selama rentang dosis .
klirens ginjal dari atau - verapamil juga stabil dan memberikan marjinal kontribusi terhadap verapamil
eliminasi . Persentase dosis dieliminasi sebagai obat tidak berubah dan nor - verapamil di urin adalah 2 %
dan 1 % , masing-masing, dan stabil di berbagai tingkat infus .
Berarti nor - verapamil / rasio verapamil ( 0,37 dalam plasma dan 0.97 dalam urin ) tidak inuenced oleh
laju infus ,menunjukkan bahwa pembentukan nor- verapamil tidak tingkat- satu membatasi langkah
verapamil eliminasi .
Tidak ada toksisitas jantung utama membutuhkan gangguan verapamil infus diamati . Berarti denyut
jantung , berarti tekanan arteri , dan output urin dilaporkan dalam Tabel 2 .di bagian paling Denyut
jantung berkurang 10 sampai 15 denyut menit awal verapamil infus , kemudian kembali ke pra nilai
pengobatan . Enam pasien telah ditoleransi junctional irama . Sebuah precautional kecepatan pembuat
dipasang ( trigger ingkat : 50 / menit ) dan menjadi aktif dalam dua contoh untuk beberapa menit pada
malam hari ( di 0,25 mg kg dalam satu pasien , dan pada 0.40 mg kg -1 l h-1pada pasien lain ) . berarti
Tekanan arteri adalah signifikan lebih rendah selama verapamil infus dibandingkan dengan baseline
(
Tabel 2 ) ; namun ,berarti tekanan arteri tetap stabil pada nilai yang dapat diterima ( 70 90 mmHg )
seluruh verapamil infus . kencing Output menurun secara sementara pada 0,25 mg kg -1 l h-1 Tingkat infu,
kemudian kembali ke nilai normal ( P = 0,003 ) . Tidak ada pasien oliguria selama penelitian, conrming
bahwa perubahan hemodinamik tidak memiliki konsekuensi penting pada perfusi ginjal . Hasil klinis akan
dilaporkan lebih rinci di tempat lain .

diskusi
Farmakokinetik dosis rendah i.v. verapamil ( 10 40 mg ) telah dipelajari dan tidak ada bukti dosisPerubahan tergantung pada izin telah ditemukan . setelah dosis oral standar verapamil , clearance jelas
( CL / F ) verapamil adalah independen dari dosis. Dalam kasus ini menelan akut dosis besar , dosis yang
sebenarnya dicerna oleh pasien sering tidak diketahui dan sebagian variabel itu dihilangkan dengan
muntah dan usus dekontaminasi . Oleh karena itu , perhitungan handal clearance jelas berdasarkan dosis
dan daerah di bawah kurva konsentrasi plasma waktu mungkin dalam konteks ini . Selain itu, setelah
pemberian oral tidak mungkin untuk memisahkan eVect dosis pada penyerapan itu pada pembukaan .

Kami memiliki kesempatan untuk mempelajari farmakokinetik i.v. verapamil dosis tinggi . Clearance
dipelajari di empat laju dosis diVerent untuk setiap pasien .
Kami mendokumentasikan penurunan progresif sistemik izin dengan eskalasi tingkat infus , sehingga
dalam peningkatan eksponensial Css. Hal ini juga diketahui bahwa di dosis standar verapamil dihilangkan
oleh izin non ginjal. Data kami menunjukkan bahwa eliminasi ginjal verapamil adalah marginal juga pada
dosis tinggi . Oleh karena itu , penurunan izin sistemik reects pengurangan izin metabolik .
Mendokumentasikan beberapa makalah yang ekstraksi hepatic verapamil sangat tinggi dan izin yang
dapat inuenced oleh OW darah hati dan kapasitas enzimatik intrinsik. Penurunan aliran darah hati karena
Toksisitas verapamil dapat menyebabkan penurunan hati verapamil clearance. Dalam konteks overdosis
verapamil akut, Kegagalan hemodinamik mungkin mekanisme utama diubah farmakokinetik verapamil
[ 1 4 ] . Pasien kami yang dimonitor untuk toksisitas kardiovaskular . Meskipun konsentrasi tinggi ,
berpotensi beracun , kami mengamati ada perubahan hemodinamik utama , kecuali progresif ( 30 % )
penurunan tekanan arteri rata-rata ( Tabel 2 ) . Oleh karena itu , kita tidak bisa mengecualikan bahwa
pengurangan verapamil izin adalah karena mengurangi OW darah hati . Namun, kejenuhan enzimatik
penghapusan jalur lebih mungkin . Selain itu , fakta bahwa konsentrasi vs hubungan tingkat diikuti
Michaelis Menten kinetika konsisten dengan saturasi penghapusan metabolik. Kami mengukur
konsentrasi atau - verapamil sejak metabolit ini aktif sebagai reversi dari MDR dan Tujuan utama dari
penelitian ini adalah untuk memverifikasi terapi yang Konsentrasi reversi dicapai . Jika pembentukan norverapamil adalah proses kapasitas terbatas , salah satu akan mengharapkan stabilisasi sintesis metabolit
ini konsentrasi obat induk meningkat, sehingga pengurangan ina rasio metabolisme . Sebaliknya , kami
mengamati bahwa rasio atau - verapamil / verapamil adalah remarkablystable ( sekitar 0.37 ) di seluruh
rentang dosis . Data ini menunjukkan bahwa demethylation oksidatif verapamil untuk tidak - verapamil
oleh CYP450 IIIA bukanlah faktor pembatas dari eliminasi verapamil . Kejenuhan lain
eliminationpathway ( N - dealkilasi , O - demethylation [ 2 ] ) dapat hipotesis.
Dalam kasus pemberian oral kronis dosis rendah verapamil , pengurangan tergantung waktu dalam
clearancehas jelas terbukti . Pada sukarelawan sehat , izin oral dikurangi dengan 40 % setelah 16 hari
terapi [ 3 ] . Sebuah similarobservation dibuat setelah 4 minggu pengobatan dengan lisan verapamil pada
pasien hipertensi [ 17 18 ] . The accumulation verapamil selama terapi jangka panjang belum
memuaskan menjelaskan . P - gp dinyatakan dalam hati di permukaan theluminal empedu canaliculi [ 19 ]
, dan yang fisiologis Peran mungkin untuk memfasilitasi ekskresi empedu dari xenobiotik . Kejenuhan P gp pompa eZux oleh verapamil dan tidak - verapamil karena itu bisa memperlambat thebiliary ekskresi
obat dan metabolitnya , sehingga penurunan progresif dalam izin . Sebuah kompetitif inhibitionof
verapamil pada P - gp juga bisa menjelaskan mengapa verapamil menyebabkan akumulasi beberapa obat
lain ( cardiacglycosides , carbamazepine , siklosporin , teofilin [ 2 ] ) . Inour studi , kita tidak bisa
mengesampingkan tergantung waktu yang changesplay peran dalam pengurangan diamati pada verapamil
clearance, karena dosis meningkat diberikan sequentially.However , beberapa elemen mendukung dosisdaripada waktu- ketergantungan : 1) t baik dari model Michaelis - Mentenkinetic ke data ; 2 ) fakta
bahwa pengurangan izin diamati lama setelah mulai terapi ( 36 jam ) , sedangkan perubahan tergantung
waktu yang diamati setelah berminggu-minggu pengobatan ; 3 ) tidak adanya akumulasi verapamil atthe
tertinggi laju dosis , sehingga dataran tinggi yang stabil selama 48 jam( Gambar 1 ) .
Sejak doxorubicin tidak dikenal sebagai inhibitor Enzim CYP450 , kami tidak berharap untuk
menghambat verapamil eliminasi . Memang , penurunan verapamil izin diamati sebelum memulai

pemberian doxorubicin , dan tingkat izin yang sama dalam menerima pasien doxorubicin lebih dari 48
atau 96 jam . Oleh karena itu, eVect dari doxorubicin pada farmakokinetik verapamil adalah mustahil . Di
sisi lain, kita dilaporkan sebelumnya doxorubicin yang farmakokinetik tidak diubah oleh verapamil [ 12 ].
Jadwal administrasi verapamil yang digunakan dalam penelitian ini memungkinkan kita untuk mengamati
perubahan dosis tergantung di clearancenya. Hal ini mungkin memiliki dampak klinis terutama pada
toksikologi . Setelah overdosis akut , beracun , berpotensi fatal konsentrasi berkisar 2.000-5.000 gl-1,
melebihi jauh K dari proses eliminasi [ 1 ] . rendahnya bioavailabilitas ( 22 % ) dari dosis standar karena
first pass effect tinggi. Karena kejenuhan clearance hepatik pada konsentrasi tinggi , seseorang dapat
mengharapkan bahwa ketersediaan hayati dosis oral besar akan jauh lebih tinggi dari standar yang .
Dalam kasus overdosis dengan segera dibebaskan formulasi , konsentrasi puncak yang lebih tinggi
daripada dengan tablet slow release . Pembersihan obat harus belower dan bioavailabilitas tinggi di
overdosis dengan segera dibebaskan daripada dengan formulasi lepas lambat . ini mungkin menjelaskan
mengapa beberapa pasien selamat berikut konsumsi besar ( 8 g ) dari slow release verapamil sementara
dosis yang sama dari verapamil biasa berakibat fatal [ 1 ] . dalam kami pasien , konsentrasi di kisaran
1.500 2.500 gl secara progresif dicapai tanpa menyebabkan mengancam jiwa toksisitas . Sebaliknya,
dalam konteks keracunan akut , ketika konsentrasi puncak tinggi dengan cepat dicapai, Kapasitas
penghapusan hati dapat jenuh dan verapamil konsentrasi meningkat secara eksponensial . Hal ini akan
menyebabkan Kegagalan hemodinamik dan pengurangan lebih lanjut dari verapamil eliminasi . Paruh
verapamil lebih lama di overdosis ( 15 jam ) dibandingkan penggunaan terapi ( 4 6 jam ) [ 4 ] .
Data kami menunjukkan bahwa saturasi clearance hati dengan sendirinya dapat berkontribusi dengan
peningkatan paruh dalam konteks overdosis .
Kesimpulannya , dengan menggunakan meningkat tingkat infus , tinggi Konsentrasi verapamil (1500
2500 gl-1) wereachieved tanpa toksisitas utama . Clearance metabolik verapamil adalah proses kapasitas
terbatas . Dalam toksikologi , seseorang dapat mengharapkan paruh berkepanjangan dan bioavailabilitas
tinggi verapamil setelah konsumsi dosis besar .
Karya ini sebagian didukung oleh CNR , Project Acro( hibah n 95.00546.PF39 ) .