Efek Verapamil dan Diltiazem pada Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Rivaroxaban

Abstrak
Penggunaan rivaroxaban secara bersamaan dengan saluran bloker kalsium non-
dihidropiridin (non-DHP) dapat menyebabkan peningkatan paparan rivaroxaban
sistemik dan efek antikoagulan dalam kaitannya dengan penghambatan enzim
metabolik dan / atau transporter oleh non-DHP. Penelitian ini dirancang untuk
mengevaluasi efek verapamil dan diltiazem pada farmakokinetik dan
perpanjangan waktu protrombin rivaroxaban pada tikus. Data dianalisis
menggunakan pendekatan pemodelan farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD)
untuk mengukur pengaruh verapamil. Verapamil meningkatkan paparan sistemik
rivaroxaban sebesar 2,8 kali lipat (p <0,001) yang mungkin disebabkan oleh
penghambatan transportasi efluks daripada metabolisme. Waktu protrombin juga
diperpanjang secara proporsional; diltiazem tidak menunjukkan efek yang
signifikan. Model transit PK dalam proses penyerapan secara komprehensif
menggambarkan puncak ganda konsentrasi plasma rivaroxaban dan perubahan
waktu protrombin yang terkait dengan hubungan linier sederhana. Kemiringan
waktu protrombin vs konsentrasi plasma rivaroxaban pada tikus secara
retrospektif ditemukan tidak sensitif sekitar 5,4 kali lipat dibandingkan pada
manusia. Lebih dari 67% pengurangan dosis rivaroxaban disarankan dalam hal
sudut pandang farmakokinetik, dan perbedaan sensitivitas pada perpanjangan
waktu protrombin bila digunakan bersamaan dengan verapamil.

1. Pengenalan
Rivaroxaban adalah penghambat faktor Xa spesifik dan kompetitif, yang
langsung bekerja pada faktor Xa. Tidak hanya menghambat aktivitas dari aktor
Xa, tetapi juga mempengaruhi enzim prothrombinolytic dan Xa bebas terikat pada
serat, sehingga menghambat regenerasi thromboemboli. Pada tahun 2008, obat ini
disetujui untuk pencegahan tromboemboli vena pada orang dewasa yang
menjalani operasi ortopedi utama. Saat ini, obat ini digunakan untuk mengurangi
risiko stroke dan emboli sistemik pada pasien fibrilasi atrium nonvulular dan
untuk mencegah dan mengobati trombosis vena dalam dan emboli paru. Ketika
digunakan dalam kombinasi dengan aspirin atau clopidogrel, kejadian peristiwa
aterosklerotik juga diketahui berkurang.
Karena rivaroxaban adalah substrat dari sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)
dan P-glikoprotein (P-gp), interaksi obat-obat dengan obat bersamaan yang dapat
mempengaruhi fungsi CYP3A4 dan P-gp harus dipertimbangkan. Sebagai contoh,
ketoconazole (400 mg, qd) secara signifikan meningkatkan paparan sistemik
rivaroxaban, sedangkan rifampisin, penginduksi CYP3A4, menghasilkan
pengurangan 50% pada paparan sistemik rivaroxaban. Non-dihydropyridine
calcium channel blocker (non-DHPs), verapamil dan diltiazem, juga dikenal
sebagai penghambat CYP3A4 / P-gp dan telah sering diresepkan pada pasien
dengan fibrilasi arteri. Oleh karena itu, penggunaan rivaroxaban secara bersamaan
dengan non-DHP ini dapat menyebabkan peningkatan paparan rivaroxaban
sistemik dan efek antikoagulan. Namun, ketika dibandingkan dengan penggunaan
rivaroxaban saja, tingkat kejadian yang disesuaikan untuk perdarahan mayor tidak
meningkat secara signifikan ketika pasien dengan fibrilasi arteri non-katup diobati
dengan penggunaan kedua obat secara bersamaan. Selain itu, penggunaan kedua
obat secara bersamaan pada pasien fibrilasi arteri tidak dikaitkan dengan
peningkatan risiko stroke / emboli sistemik non-CNS (p <0,11), atau perdarahan
yang tidak relevan secara klinis (p <0,087), namun, peningkatan risiko perdarahan
mayor dan perdarahan intrakranial sangat terkait. Sebagai tambahan, dilaporkan
pasien rawat jalan dengan kekurangan anak, dengan meningkatkan peningkatan
sistemik rivaroxaban dan risiko perdarahan sehingga modifikasi dosis yang
disarankan disarankan.
Sampai saat ini, interaksi obat-obat antara rivaroxaban dan verapamil /
diltiazem masih belum jelas, terutama dari sudut pandang kualitatif. Oleh karena
itu, penelitian ini dirancang untuk mengevaluasi efek verapamil dan diltiazem
pada farmakokinetik dan farmakodinamik rivaroxaban pada tikus. Konsentrasi
plasma Rivaroxaban dan waktu protrombin diukur secara serial setelah pemberian
oral rivaroxaban di hadapan, atau tidak ada, baik verapamil atau diltiazem. Data
dianalisis dengan menggunakan pemodelan farmakokinetik / farmakodinamik (PK
/ PD) pendekatan untuk mengakui pengaruh obat bersamaan.
2. Bahan-bahan dan metode
2.1 Bahan
Rivaroxaban (kemurnian> 99%) dibeli dari ChemScene (Monmouth
Junction, NJ, USA). Verapamil dan diltiazem masing-masing
disediakan oleh Ilsung Pharmaceuticals (Seoul, Korea Selatan) dan CJ
Healthcare (Seoul, Korea Selatan). Asam Flufenamat, digunakan
sebagai standar internal, dibeli dari Sigma-Aldrich (St. Louis, MN,
USA). Semua bahan kimia dan pelarut lainnya memiliki tingkat
analitis tertinggi yang tersedia.
2.2 Studi hewan
Hewan yang digunakan dalam penelitian ini adalah 15 tikus Sprague
Dawley (pejantan 8 minggu, 280-300 g). Ruang hewan dipertahankan
pada suhu 23 ± 3◦C, kelembaban relatif 50 ± 10% dengan 10-20
perubahan udara / jam, dan intensitas cahaya dari
300Luxwitha12hlight / darkcycle. Thestudyprotocol disetujui oleh
Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional (IACUC) di
Universitas Chung-Ang. Semua hewan yang digunakan dalam
penelitian inidisiapkanuntukdisesuai dengan prinsip-prinsip yang
diuraikan dalam Panduan Institusi Kesehatan Nasional untuk
Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium.
Tikus diacak menjadi tiga kelompok: kelompok kontrol, kelompok
yang diberi perlakuan averapamil, dan kelompok yang diberi
perlakuan adiltiazem, masing-masing terdiri dari lima hewan.
Rivaroxaban (2 mg / kg) diberikan jika ada atau tidak ada verapamil
(25 mg / kg) atau diltiazem (30 mg / kg). Semua obat dihentikan dalam
minyak jagung dan diberikan secara oral.
Untuk mengukur konsentrasi plasma rivaroxaban, sampel darah
heparinized (100 μL) diambil pada 0,5,1,1,5,2,3,4,5,6,8,10,12, dan 15
jam setelah pemberian melalui subclavianvein. Setelah sentrifugasi
(17.000 rpm, 10 menit), sampel plasma disimpan pada suhu -70 ◦C
sampai analisis, menggunakan 30 μL plasma. Untuk mengukur waktu
protrombin, sampel darah (450 μL) diambil pada 0, 1,5, 3, 6 dan 10
 jam, dalam tabung yang mengandung 3,2% natrium sitrat. Setelah
sentrifugasi (3000 rpm, 10 menit), sampel plasma disimpan pada suhu
4◦C sampai waktu analisis dan protrombin diukur dalam 24 jam.
2.3 Konsentrasi Plasma Rivaroxaban Diukur dengan LC-MS / MS
Konsentrasi plasma Rivaroxaban ditentukan menggunakan
kromatografi cair kinerja tinggi yang digabungkan dengan
spektrometri massa tandem (LC-MS / MS). Asetonitril (90 μL)
termasuk asam flufenamat (10 ng / mL) ditambahkan ke sampel
plasma (30 μL). Campuran itu dengan kuat vortex selama 10 detik dan
disentrifugasi pada 17.000 rpm selama 10 menit. Sampel 5-μL dari
supernatan disuntikkan ke LC-MS / MS.
Rivaroxaban dan standar internal dikuantifikasi menggunakan sistem
API 4000 LC-MS / MS (ABSCIEX, Framingham, MA, USA) yang
dilengkapi dengan pengenalan gelombang listrik antar muka. Senyawa
tersebut dimurnikan pada kolom fase terbalik (Atlantis® T3, diameter
internal 50 × 2.1 mm, ukuran partikel 3 μm; Waters) pada suhu 30◦C.
Fase gerak terdiri dari air suling dan asetonitril (4: 6, v / v) termasuk
0.1% formicacidandranata flowrateof0.2mL /
minusinganHP1260seriespump (Agilent, Wilmington, DE, USA)
selama 5 menit.
2.4 Pengukuran Waktu Prothrombin
Waktu Prothrombin diukur menggunakan penganalisa koagulasi darah
(ACL 7000, Laboratorium Instrumentasi, Bedford, MA, USA) di
Korea Conformity Laboratories (Incheon, Korea) menggunakan reagen
PT recombiPlasTin 2G (Laboratorium Instrumentasi, Bedford, MA,
USA).
2.5 Model Analisis Data Independen
Kursus waktu konsentrasi plasma rivaroxaban digunakan untuk
menghitung parameter farmakokinetik: konsentrasi puncak (Cmax)
dan waktu ke Cmax (Tmax) secara langsung diperoleh dari kursus
waktu individu; konstanta laju eliminasi (k) diperoleh dengan regresi
linier dari konsentrasi plasma rivaroxaban log-transformed pada fase
 terminal; area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUCt)
dihitung oleh aturan trapesium, dan konsentrasi pada waktu
pengambilan sampel terakhir (Clast) / k ditambahkan untuk
mendapatkan AUC hingga tidak terbatas (AUCinf); dan clearance
(CL) dihitung dengan dosis / AUCinf.
Kursus waktu waktu protrombin digunakan untuk menentukan
parameter farmakodinamik: efek puncak diamati (Emax, diamati)
secara langsung diperoleh dari kursus waktu individu; dan area di
bawah kurva efek-waktu (AUECt) dihitung oleh aturan trapesium.
2.6 Analisis Data Ketergantungan Model
Pendekatan pemodelan PK / PD berurutan dilakukan untuk
membangun model terbaik untuk konsentrasi rivaroxaban dan efek-
data dari waktu ke waktu. Model PK untuk menyesuaikan program
waktu konsentrasi plasma rivaroxaban dibangun, dan model PD linier
dikaitkan untuk menggambarkan perubahan waktu protrombin setelah
memperbaiki parameter PK.
Pengembangan model PK adalah proses berulang sehubungan dengan
set data yang mendasarinya dan struktur model yang dipilih. Karena
waktu kursus konsentrasi plasma rivaroxaban mewakili fenomena
double-peak, rute by pass diperlukan untuk menyesuaikan puncak
kedua, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, yaitu, penyerapan
tertunda (kdelay) dimasukkan mengikuti transit kompartemen 3-8 (Ni,
∆ ), dan total penyerapan dibagi menjadi (1-f) ka dan f · kdelay di
kompartemen depot (1). Kompartemen 1 dan eliminasi orde pertama
(ke) cukup baik untuk menggambarkan proses distribusi dan eliminasi
rivaroxaban.
Model proporsional tanpa intersep digunakan untuk mewakili
hubungan antara konsentrasi plasma rivaroxaban dan waktu
protrombin. Tidak ada parameter penundaan yang diperlukan karena
profil waktu protrombin hampir ditumpangkan dengan perubahan
konsentrasi plasma yang sesuai.
 Gambar 1

Gambar 2
Persamaan diferensial yang mendeskripsikan perubahan dalam jumlah
bagian dari komponen kompartemen diberikan oleh Persamaan (1) -
(4).

Persamaan (1) - (4) diselesaikan secara numerik dan dipasang ke data

dengan kemungkinan maksimum estimasi menggunakan paket
perangkat lunak ADAPT 5 (Sumber Daya Simulasi Biomedis, Los
Angeles,CA, USA) dengan model kesalahan sebagai berikut:
 di mana (t) menunjukkan konsentrasi yang diukur dan Cˆ (t) = x2 (t) /
V adalah prediksi model. Parameter farmakokinetik ditetapkan dalam
menyesuaikan efek-data untuk memperkirakan kemiringan,
menggunakan model kesalahan yang sama. Untuk mengevaluasi
kebaikan model, pemeriksaan visual pertama kali dilakukan untuk
menilai caranya baik konsentrasi yang diukur dan nilai-nilai model
yang diprediksi secara visual tumpang tindih. Beberapa pas model
dievaluasi secara statistik menggunakan uji rasio kemungkinan, dan
perbandingan dibuat antara masing-masing [11]. Signifikansi statistik
dinilai pada tingkat p <0,05. Yang paling sederhana model yang cukup
menjelaskan data yang diberikan, sesuai dengan prinsip kekikiran,
dipilih. Informasi berikut yang disediakan oleh ADAPT 5 digunakan
untuk mengevaluasi good-of-fit dan kualitas estimasi parameter:
Koefisien variasi (CV) estimasi parameter, parameter matriks korelasi,
jumlah kuadrat residu, dan pemeriksaan visual distribusi residu.
Pada langkah pertama, set data individual dipasang secara independen
dan masing-masing farmakokinetik dan parameter farmakodinamik
direpresentasikan sebagai mean dan varians.
2.7 Analisis statistic
Parameter yang diestimasi diperoleh dari kelompok kontrol dan yang
tidak DHP secara statistik dibandingkan dengan menggunakan uji-t
Student. Signifikansi statistik dinilai pada tingkat p <0,05.

3. Hasil dan Diskusi

3.1 Farmakokinetik Rivaroxaban di Kehadiran Verapamil atau Diltiazem
Berarti waktu kursus konsentrasi plasma rivaroxaban dengan tidak
adanya dan kehadiran verapamil atau diltiazem diwakili dalam Gambar
3, dan parameter farmakokinetik rivaroxaban tercantum dalam Tabel 1.
 Gambar 3
Konsentrasi Rivaroxaban memuncak dalam plasma 2,8 jam setelah
pemberian oral. Cmax rata-rata dan AUCinf masing-masing 373 ng /
mL dan 2699 ng h / mL, dan CL / F adalah 774 mL / h / kg. Verapamil
meningkatkan Cmax dan AUCinf dari rivaroxaban masing-masing
sebesar 2,9- (p <0,01) dan 2,8 kali lipat (p <0,001), dan pembersihan
menurun 63%, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Sebaliknya,
meski diltiazem secara signifikan meningkatkan Cmax dari
rivaroxaban sebesar 1,4 kali lipat (p <0,05), tidak ada perbedaan
statistic ditemukan di clearance dan AUCinf. Seperti yang diharapkan,
verapamil, penghambat kuat CYP / P-gp, diberikan efek yang jauh
lebih besar pada paparan sistemik rivaroxaban dibandingkan diltiazem,
inhibitor moderat.
Peningkatan paparan rivaroxaban oleh verapamil dapat dikaitkan
dengan perubahan penyerapan dan / atau disposisi yang terkait dengan
P-gp, daripada metabolisme, karena tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat eliminasi rivaroxaban (lihat parameter model
di bawah). Hasil ini sebanding untuk publikasi sebelumnya oleh Frost
et al .: diltiazem mewakili tindakan yang lebih lemah dan tidak
signifikan terhadap paparan sistemik dari apixaban dibandingkan
dengan ketoconazole, penghambat kuat CYP3A4 / P-gp, dan kedua
obat tidak memengaruhi paruh waktu apixaban.
Meskipun beberapa fenomena puncak diamati dalam kursus waktu
rata-rata rivaroxaban konsentrasi plasma (Gambar 3), puncak ganda
 lebih mendalam pada set data individual, dan beberapa puncak adalah
hasil dari variabilitas antar-individu pada saat puncak tersebut. Puncak
ganda. Fenomena berikut pemberian oral dapat dijelaskan oleh tiga
penyebab utama: Entero-hepatik sirkulasi, pengosongan lambung yang
tertunda, dan / atau penyerapan di berbagai tempat di saluran
pencernaan.
Tabel 1. Parameter farmakokinetik rivaroxaban setelah pemberian oral
rivaroxaban (2 mg / kg) di hadapan, atau tidak ada, verapamil (25 mg /
kg) atau diltiazem (30 mg / kg) (rata-rata) (standar deviasi relatif,%), n
= 5). * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 dibandingkan dengan
rivaroxaban saja.

3.2 Waktu Prothrombin Mengikuti Administrasi Lisan Rivaroxaban di

Kehadiran Verapamil atau Diltiazem
Profil waktu dari waktu protrombin dan persentase meningkat setelah
pemberian oral rivaroxaban di hadapan, atau tidak ada, baik verapamil
atau diltiazem ditunjukkan pada Gambar 4A, B, masing-masing, dan
parameter farmakodinamik tercantum pada Tabel 2.

Gambar 4
Tabel 2. Peningkatan persentase maksimum dan area di bawah
persentase kenaikan vs kurva waktu pada waktu protrombin setelah
pemberian oral rivaroxaban (2 mg / kg) di hadapan, atau tidak ada,
baik verapamil (25 mg / kg) atau diltiazem (30 mg / kg) (rata-rata
 (standar deviasi relatif,%), n = 5). * p <0,01 dibandingkan dengan
rivaroxaban saja.

Rata-rata peningkatan persentase maksimum (Emax) waktu

protrombin adalah 30% ketika rivaroxaban diberikan sendiri, dan area
rata-rata di bawah kurva efek (AUEC) adalah 188% jam. Sementara
diltiazem lakukan tidak mewakili perubahan signifikan pada parameter
mana pun, verapamil secara signifikan meningkatkan Emax dan
AUEC masing-masing 2,5 dan 2,6 kali lipat (p <0,01).
Waktu protrombin yang berkepanjangan oleh co-administrasi
verapamil mungkin karena peningkatan paparan sistemik rivaroxaban.
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5, waktu prothrombin
meningkat secara proporsional dengan meningkatnya konsentrasi
plasma rivaroxaban, dengan kemiringan keduanya kurva jelas
ditumpangkan.

Gambar 5
3.3 PK/PD modelling
Model PK / PD saat ini dikembangkan menggambarkan konsentrasi
plasma rivaroxaban dan
persentase peningkatan waktu protrombin dari waktu ke waktu dengan
sangat baik.
Perkiraan parameter PK / PD untuk rivaroxaban dengan ada atau
tidaknya verapamil adalah
diberikan pada Tabel 3.
Tabel 3. Parameter model PK / PD dari rivaroxaban dengan ada atau
tidaknya verapamil (rata-rata(standar deviasi relatif,%), n = 5). * p
<0,05, ** p <0,01.

puncak pertama, dengan sisanya muncul dalam sirkulasi dengan 6,4

jam waktu transit. Di satu sisi, verapamil secara signifikan
mempercepat laju penyerapan sebesar 62% (p <0,01) dan
mempersingkat transit waktu sebesar 28% (p <0,05), yang, sebagian,
dapat dikaitkan dengan peningkatan paparan sistemik rivaroxaban. Di
sisi lain, penurunan 2,6 kali lipat (p <0,01) dari volume distribusi
tampaknya berbanding terbalik dengan peningkatan 2,8 kali lipat dari
AUC, seperti yang ditunjukkan dalam model analisis independen atas.
Meskipun verapamil dikenal sebagai penghambat P-gp yang kuat,
model saat ini tidak bisa sepenuhnya ciri pengaruh obat, yang
merupakan keterbatasan dari pendekatan pemodelan kompartemen
karena untuk penyederhanaan yang berlebihan dari sistem yang
kompleks in vivo. Namun demikian, perhatian harus diberikan kepada
aksi signifikan verapamil pada penyerapan rivaroxaban melalui
penghambat transporter. Parameter yang tidak terpengaruh oleh
verapamil adalah konstanta laju eliminasi (0,85 jam -1), menunjukkan
bahwa kenaikan sejauh yang diserap mungkin bukan karena
penghambatan metabolisme rivaroxaban oleh verapamil.
Tidak ada perbedaan dalam perubahan persentase peningkatan waktu
protrombin yang sesuai untuk perubahan konsentrasi rivaroxaban
(kemiringan) di hadapan verapamil, yang berarti bahwa verapamil
mungkin tidak mempengaruhi sensitivitas tindakan
phamamacodynamic dari rivaroxaban, sebuah fenomena yang
tercermin dari hasil yang diilustrasikan dalam Gambar 5. Meskipun
peningkatan prothrombin waktu sangat diperbesar oleh verapamil,
kemungkinan berasal dari peningkatan plasma konsentrasi. Oleh
karena itu, hubungan linear antara konsentrasi dan efek plasma masih
tetap ada pada kombinasi dan dosis saat ini. Karena perubahan waktu
protrombin hampir tumpang tindih dengan perubahan konsentrasi
plasma yang sesuai (Gambar 2), tidak ada kompartemen efek untuk
menjelaskan setiap tindakan yang tertunda diperlukan. Selain itu,
hubungan ini harus diperhatikan karena target rivaroxaban, Faktor Xa,
ada di kompartemen pusat.
Kubitza et al. baru-baru ini melaporkan hubungan linear antara
konsentrasi plasma rivaroxaban dan waktu protrombin relatif dalam
populasi anak yang sehat, tanpa perbedaan hasil diperoleh dari orang
dewasa. Dalam penelitian ini, waktu protrombin relatif ditingkatkan
untuk memungkinkan perbandingan langsung dengan data yang
diperoleh Kubitza et al., yaitu persentase kenaikan waktu protrombin
dialihkan ke rasio tingkat baseline: kemiringan protrombin relative
konsentrasi plasma waktu vs rivaroxaban adalah sekitar 0,0029 pada
manusia, yaitu 5,4 kali lipat lebih sensitif daripada pada tikus
(0,00054).
Kualitas model PK / PD saat ini dievaluasi dengan pemeriksaan
prediksi visual, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 6. Siklus 1000
iterasi dilakukan oleh simulasi Monte Carlo, dan kepercayaan 90%
Interval diperoleh. Beberapa titik data muncul di luar interval
kepercayaan, yang menunjukkan bahwa Model yang dikembangkan
dapat mengkarakterisasi baik kumpulan data PK dan PD secara
bersamaan dengan sangat baik dan memungkinkan prediksi yang
sangat baik dan andal.
Sampai saat ini, analisis data rivaroxaban dengan menggunakan
pendekatan pemodelan PK / PD telah banyak dilakukan dilakukan
sehubungan dengan uji coba AF ROCKET [13,14]. Beberapa
penelitian telah membahas kuantitatif farmakologi obat pada pasien
dengan sindrom koroner akut dan fibrilasi atrium sedang dirawat untuk
pencegahan stroke, dan mereka yang menjalani operasi ortopedi
utama. Semua penelitian sebelumnya menggunakan pemodelan
populasi PK / PD dengan model satu kompartemen sederhana dengan
karakteristik dalam situasi klinis, seperti pengambilan sampel darah
terbatas. Model saat ini secara komprehensif menjelaskan fenomena
puncak ganda dari program waktu konsentrasi plasma obat dan
hubungan dengan waktu protrombin pada tikus, sementara juga
mengukur aksinya administrasi verapamil dalam aspek kuantitatif
untuk pertama kalinya. Sedangkan dosisnya sepertiga pengurangan
disarankan dalam hal sudut pandang farmakokinetik, ketika kedua obat
digunakan secara bersamaan, mereka dapat meningkat lebih jauh,
mengingat perbedaan sensitivitas antar spesies pada perpanjangan
waktu prothrombin.

Gambar 6
4. Kesimpulan
Model transit dalam proses penyerapan secara komprehensif
menggambarkan double-puncak konsentrasi plasma rivaroxaban dan
perubahan yang sesuai dalam efek farmakodinamik pada waktu
protrombin pada tikus. Efek verapamil pada parameter PK dan PD dari
rivaroxaban dikuantifikasi, dengan hasil yang menunjukkan bahwa
pengurangan dosis diperlukan ketika digunakan bersama-sama.
Sensitivitas tindakan farmakologis rivaroxaban dibandingkan antara
manusia dan tikus. Signifikansi klinis dari hasil ini harus diperhitungkan
lebih lanjut, termasuk interaksi obat-obat antara rivaroxaban dan inhibitor
P-gp, dalam hal transportasi obat.