Short Communication

Clonidine Pharmacokinetics in Pregnancy

Received October 6, 2008; accepted December 29, 2008
Abstraksi:
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan parameter farmakokinetik clonidine selama
kehamilan dibandingkan dengan data yang diterbitkan sebelumnya pada subyek tidak hamil. Sampel
darah dan urine Serial dikumpulkan di 17 wanita selama pertengahan hingga akhir kehamilan lebih dari
satu dosis selang steady-state untuk menentukan clonidine parameter farmakokinetik
noncompartmental (n 17) dan kreatinin clearance. Dalam enam subjek ibu hamil, dari tali pusar (vena
dan arteri) sampel plasma dikumpulkan pada saat persalinan untuk pengukuran konsentrasi clonidine.
Clonidine clearance oral yang jelas ditemukan menjadi 440 168 ml / menit selama kehamilan
dibandingkan dengan 245 72ml/min seperti sebelumnya dilaporkan dalam subjek tidak hamil (p
<0,0001) (Cunningham et al., 1994).
Ada korelasi yang kuat (r 0,82, p <0,001) antara clonidine clearance di ginjal, disesuaikan untuk variasi
dalam laju filtrasi glomerulus, dan pH urin. Pada Tali pusar untuk rasio konsentrasi plasma ibu clonidine
adalah 1,0 0,1 (arteri) dan 1,0 0,1 (vena). Sebagai kesimpulan, clonidine clearance lebih cepat pada
wanita hamil dibandingkan dengan subjek tidak hamil. Pada saat persalinan, janin terkena konsentrasi
clonidine plasma sama seperti ibu.
Hipertensi kronis selama kehamilan dikaitkan dengan komplikasi, termasuk restriksi pertumbuhan janin,
kelahiran prematur, preeklampsia, plasenta abruption, hypertensive krisis, dan dalam beberapa kasus
kematian janin. Sangat sedikit informasi yang tersedia mengenai perubahan farmakokinetik yang terjadi
untuk obat antihipertensi selama kehamilan. Clonidine, terpusat bertindak, adrenergik agonis -2, telah
digunakan untuk pengobatan hipertensi selama kehamilan (Kobinger, 1978;. Hartikainen-Sorri et al,
1987). Pada populasi tidak hamil, sekitar 60% dari clonidine dihilangkan tidak mengalami perubahan di
ginjal (Davies et al., 1977). Ada perubahan signifikan dalam fungsi ginjal selama kehamilan, dengan
bersihan kreatinin dilaporkan meningkat 50 sampai 60% (Davison dan Noble, 1981). Farmakokinetik
clonidine belum dipelajari selama kehamilan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi
farmakokinetik clonidine selama kehamilan.
Metode dan bahan
Setelah menerima persetujuan tertulis dari pasien, kami menguji
farmakokinetik kondisi mapan clonidine oral dalam plasma 17 wanita hamil yang menerima clonidine
selama pertengahan kehamilan (22-26 minggu kehamilan) atau akhir kehamilan (34-38 minggu
kehamilan). Enam perempuan ini berpartisipasi dalam ibu dan tali pusar nya (arteri dan vena)
pengumpulan sampel plasma pada saat persalinan untung mengukur konsentrasi clonidine. Usia
kehamilan didasarkan pada periode menstruasi terakhir atau awal penanggalan USG.
Seleksi Subyek. Penelitian ini disetujui oleh University of Washington Investigational Review Board.
Subyek yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika mereka hamil, 18 tahun, memiliki sebuah
hematokrit 28%, dan menerima clonidine oral untuk hipertensi ibu.
Dosis rejimen. Terapi oral clonidine tidak berubah untuk tujuan studi. Dosis berkisar 0,15-0,30 mg per
hari, diberikan dalam dosis terbagi. Lamanya studi farmakokinetik tergantung pada dosis interval
subyek, yang berkisar 6-12 jam. Selama 3 hari sebelum studi, tablet clonidine oral yang, dari banyak
manufaktur yang sama, disediakan. Subyek mencatat waktu tiap dosis pada kalender penelitian. Subyek
mengambil dosis pagi clonidine mereka dalam waktu 30 menit dari 08:00. Dosis selanjutnya diambil
dalam waktu 30 menit dari waktu yang dijadwalkan administrasi. Pada pagi hari dari studi
farmakokinetik, subjek diminta untuk berpuasa, dengan pengecualian cairan bening, selama 5 jam
sebelum clonidine administrasi sampai 1 jam setelah dosis.
Pengumpulan Sampel. Sampel plasma Serial dikumpulkan pada waktu berikut: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,
10, dan 12 jam postdosing, atau dipotong ke sesuai dengan interval pemberian dosis subjek. Urin
dikumpulkan selama satu interval dosis untuk menentukan clonidine pada kecepatan ginjal dan
kreatinin clearance. Sampel plasma, tali pusar (arteri dan vena), dikumpulkan pada saat persalinan
mengukur konsentrasi clonidine. Semua sampel disimpan pada suhu 80 C sampai analisis sampel.
Clonidine Konsentrasi. Konsentrasi clonidine plasma yang diukur menggunakan kromatografi cair /
spektrometer massa divalidasi (LC / MS) assay. Secara singkat, 250 L sampel plasma dicampur dengan
500 pg dari internal standar (clonidine-d4) di 500 L natrium karbonat (0,1 M) (pH 9,3) dan 3 ml heptana /
isoamil alkohol (98.5:1.5 ). Standar disusun oleh spiking plasma kosong dengan 0, 12,5, 25, 50, 100, 200,
250, 375, 500, dan 750 pg clonidine. Sampel tersebut dikocok dengan pengocok horisontal selama 15
menit pada suhu kamar. Setelah sentrifugasi (1500g selama 10 menit), sampel beku di es kering dan
lapisan organik dialirkan ke tabung kultur bersih.
dua mililiter aliquots asam sulfat (0,05 M) ditambahkan ke lapisan organik dan sekali lagi dikocok selama
15 menit. Setelah sentrifugasi (1500g selama 10 menit), sampel dibekukan di es kering dan lapisan
organik dibuang. Suatu 200 - l aliquot dari 29,29% amonium hidroksida yang encer ditambahkan ke
lapisan berair yang bersama dengan 3 ml heptana / isoamil alkohol (98.5:1.5) dan dikocok selama 15
menit. Setelah sentrifugasi (1500g selama 10 menit), sampel dibekukan di es kering dan lapisan organik
dialirkan ke tabung kultur bersih. Lapisan organik diuapkan di bawah aliran nitrogen pada 40 C. Residu
dilarutkan dengan 75 L asam formiat (12 mM) / metanol (60:40), 10 L yang disuntikkan ke sistem LC /
MS.
Sampel urin dari 250 L dicampur dengan 250 L asam formiat (12 mM) dan 50 ng internal standar
(clonidine-d4). Standar disusun oleh spiking urin kosong dengan 0, 1,25, 2,5, 6,25, 12,5, 18,75, dan 25 ng
clonidine, masing-masing. Sampel di vortex, dan 1 L disuntikkan ke LC / MS.
LC / MS sistem adalah Agilent 1100 MSD (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) yang terdiri dari pompa
biner, autosampler, kompartemen kolom, dan spektrometer massa. Kolom kromatografi cair kinerja
tinggi adalah Phenomenex Synergi Polar RP80A, 250 mm? 2,0 mm, 4? M (Phenomenex, Torrance, CA).
Kolom dipertahankan pada 40 C. Komponen fase gerak adalah 12 mM asam formiat (Suatu) dan
metanol (B), dengan laju alir awal 0,25 ml / menit. Tahap awal perangkat selular dipertahankan selama 1
menit dan terdiri dari 40% B untuk sampel plasma dan 35% B untuk sampel urin. Persentase B
meningkat secara linear selama 4 menit berikutnya sampai 90% untuk plasma dan 60% untuk urin dan
kemudian dijaga konstan selama 1 menit dengan meningkatkan aliran linier 0,3 ml / menit untuk urin
dan plasma. Untuk gradien kembali, persentase B kemudian menurun secara linear lebih dari 1 menit
sampai 40% (plasma) atau 35% (urin), yang kemudian dipertahankan konstan. Laju aliran dipertahankan
pada 0,3 ml / menit selama 1 menit dan kemudian linear menurun lebih dari 1 menit untuk 0,25 ml /
menit dan kemudian dipertahankan konstan. Total waktu berjalan adalah 12,5 menit. Untuk kedua
plasma dan tes urin, spektrometer massa dioperasikan dalam modus elektrospray positif dan ditetapkan
untuk pemantauan ion selektif m / z 230 (clonidine) dan m / z 236 (clonidine-d4) dengan waktu tinggal
dari 289 milidetik untuk setiap ion .
Parameter farmakokinetik. Parameter farmakokinetik steady-state yang ditentukan dengan
menggunakan teknik noncompartmental standar. Daerah di bawah kurva konsentrasi clonidinewaktu
plasma lebih dari satu interval dosis (AUC) Dihitung menggunakan aturan trapesium linier. pembersihan
oral yang nyata (CL / F) dihitung dengan CL / F Dosis / AUC. Clonidine kecepatan ginjal (CLrenal) dihitung
dengan CLrenal/ Ae, / AUC, Di mana Ae, jumlah clonidine diekskresikan tidak berubah dalam urin lebih
dari satu interval dosis. kreatinin clearance dihitung dengan CrCl (VolumeUrine/ CreatinineUrine) /
(CreatinineSerum). Clonidine kecepatan ginjal disesuaikan dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) dihitung
dengan CLrenal disesuaikan GFR CLrenal (fu) CrCl, dimana fraksi terikat dalam plasma (fu) diasumsikan
0,80 (Hulter et al., 1979). Dalam semua mata pelajaran kami, interval pemberian dosis yang relatif
singkat tidak memungkinkan estimasi akurat clonidine paruh, yang sebelumnya telah dilaporkan 11.1 3,3
dan 10,8 2,2 jam pada orang dewasa sehat tidak hamil (Cunningham et al, 1994;.. Fujimura et al, 1994).
Statistik. Parameter farmakokinetik clonidine kami dalam kehamilan dibandingkan dengan parameter
yang diterbitkan sebelumnya yang menyehatkan, relawan tidak hamil (CL / F, Porchet dkk, 1992;..
Cunningham et al, 1994) (CLrenal, Fujimura et al, 1994.). Regresi linier digunakan untuk menentukan
hubungan antara bersihan kreatinin dan pembersihan ginjal clonidine. Uji t berpasangan Student
digunakan untuk membandingkan kelompok hamil dan tidak hamil. Nilai P? 0,05 dianggap signifikan.
Semua hasil dilaporkan sebagai mean S.D.
hasil
Subyek. Tujuh belas subyek (10 putih, 4 hitam, 1 Hispanik / Latina, 1 Hispanik / Latina / Native American,
dan 1 Native American / putih) menyelesaikan tahap kehamilan penelitian. Usia rata-rata adalah
32.18,0 tahun, berat badan 97,6 21,5 kg (kisaran 71,0 -153,6 kg), dan tinggi 163,98,0 cm. Lima mata
subjek dipelajari selama pertengahan kehamilan (22-26 minggu kehamilan) dan 12 subyek yang diteliti
selama akhir kehamilan (34-38 minggu kehamilan). Satu subjek dipelajari dengan menyelesaikan kedua
pertengahan dan akhir- hari kehamilan. Parameter farmakokinetik yang sama untuk setiap hari yang
dipelajari, dan dengan demikian, untuk menghilangkan bias, kami hanya memasukan studi hasil akhir
kehamilan harinya. Enam dari wanita hamil yang diteliti pada saat persalinan.

Farmakokinetik. Gambar 1 adalah menggambarkan kurva clonidine plasma dengan konsentrasi-waktu.
Rata-rata konsentrasi puncak clonidine ibu adalah 574279 pg / ml. Berarti pembersihan oral yang jelas
clonidine secara signifikan lebih tinggi pada wanita hamil (440 168 ml / menit) dibandingkan dengan
literature dilaporkan untuk Populasi tidak hamil (245 72 ml / menit, p <0,0001; 233 38 ml / menit, p<
0,0001)[Cunningham et al., 1994 (n laki-laki n= 4, perempuan n= 6, 20-42 tahun, radioimmunoassay);
Porchet et al, 1992 (sukarelawan sehat. N= 10, 23-34 tahun, radioimmunoassay)]. Bersihan kreatinin
adalah 16675 ml / menit pada wanita hamil. Sangat menarik untuk dicatat bahwa clonidine kecepatan
ginjal dalam kehamilan (153 67 ml / menit) tidak secara signifikan berbeda dari yang terlihat pada
populasi tidak hamil (183 55Ml / menit, p=0,3) [Fujimura et al., 1994 (laki-laki n = 8, 26-38 tahun, 61-81
kg, kromatografi gas / spektrometer massa dan gas kromatografi / elektron menangkap tes deteksi)].
Hanya 36 11% clonidine itu diekskresikan tidak berubah dalam urin pada kehamilan dibandingkan
dengan 59 18% pada populasi tidak hamil (p<0,0001) [Arndts, 1983 (n= 19, radioimmunoassay)]. Ada
korelasi kecil/sedikit (r=0,26) antara clonidine kecepatan ginjal dan kreatinin clearance (data tidak
ditampilkan). Namun, korelasi kuat (r= 0,82, p< 0,001) ada antara clonidine kecepatan ginjal, dikoreksi
GFR, dan urin pH (kisaran 5,8 -7.5;. Gambar 2).
Saat kelahiran, mean tali pusat berarti untuk rasio konsentrasi plasma clonidine pada ibu adalah 1,00,1
(vena) dan 1,0 0,1 (arteri), yang tetap cukup konstan antara 4 dan 10 jam setelah dosis maternal
terakhir clonidine (data tidak ditampilkan). Rata-rata clonidine konsentrasi plasma ibu pada saat
melahirkan adalah 404 164 pg / ml (kisaran 164-603 pg / ml). Rata-rata konsentrasi vena dan arteri tali
pusat pada saat persalinan 394142 pg / ml (kisaran 191-586 pg / ml) dan 402? 147 pg / ml (kisaran 204-
614 pg / ml), masing-masing.
diskusi
Para dokter kandungan di University of Washington sering kali harus mengamati respon berkurang
untuk clonidine pada pasien hamil dekat akhir interval pemberian dosis standar 12-h. Akibatnya, mereka
sering mempersingkat interval dosis untuk 6 sampai 8 jam (yaitu, meresepkan dosis lebih sering) ketika
mengobati hipertensi ibu. Karena fungsi ginjal, yang diukur dengan bersihan kreatinin, diketahui
meningkat selama kehamilan dan clonidine ini sebagian dieliminasi di ginjal dalam subjek tidak hamil,
kita menghipotesis bahwa kehamilan dapat mengubah farmakokinetik clonidine. Memang, subyek hamil
dalam penelitian kami memiliki clearance oral yang secara signifikan jelas lebih tinggi clonidine dari yang
dilaporkan sebelumnya pada subyek pria dan wanita tidak hamil yang sehat dengan rentang usia yang
sama. Ada kemungkinan bahwa perbedaan mungkin sebagian mencerminkan spesifisitas uji clonidine
ketika kita menggunakan LC / MS assay dan studi sebelumnya diterbitkan menggunakan
radioimmunoassays.
Namun, kedua radioimmunoassays menunjukkan reaktivitas silang dengan hanya satu metabolit
clonidine itu. reaksi silang metabolit hadir dalam konsentrasi yang sangat rendah dalam plasma
manusia sehingga sangat tidak mungkin penjelasan untuk perbedaan yang terlihat dalam penelitian ini
(Darda et al., 1978). Pertanyaannya kemudian menjadi apa mekanisme yang mendasari peningkatan
pembersihan oral yang jelas clonidine. Mekanisme yang mungkin meliputi perubahan dalam kecepatan
ginjal, pembersihan metabolik, mengikat protein plasma, dan / atau bioavailabilitas.
Meskipun peningkatan kreatinin clearance terlihat selama kehamilan, clonidine kecepatan ginjal tidak
secara signifikan berbeda dari yang dilaporkan sebelumnya pada sukarelawan pria yang sehat. Situasi
mungkin rumit oleh ketergantungan sekresi bersih dan / atau reabsorpsi clonidine pada pH urin.
Clonidine adalah obat dasar dengan pKa yang dilaporkan bernilai 8.05 (Dollery, 1991). Pada pH urin
rendah, clonidine terionisasi (terprotonasi) sehingga sekresi ginjal bersih, sedangkan pada pH urin tinggi,
ginjal yang bersih terjadi reabsorpsi. Dengan demikian, variasi agak besar pada pH urin yang diamati
dalam penelitian ini mungkin telah menutupi dampak peningkatan filtrasi ginjal yang terlihat selama
kehamilan sehingga tidak ada perubahan jelas dalam clonidine ginjal clearance. Dalam kasus apapun,
clonidine ginjal clearance tampaknya tidak menjadi alasan utama untuk peningkatan clonidine oral
clearance yang jelas.
Clonidine adalah obat dengan low hepatic extraction ratio (Davies et al., 1977). Perubahan aliran darah
hati bukan alasan dalam peningkatan clonidine oral clearance yang jelas. Untuk obat-obatan oral,
perubahan dalam aliran darah hati tidak boleh mengubah area oral yang bawah kurva baik untuk obat
dengan rasio ekstraksi tinggi atau rendah. Meskipun kami berharap bahwa aliran darah usus dapat
meningkat sebagai hasil dari cardiac output yang meningkat selama kehamilan, ini mungkin akan
menghasilkan peningkatan bioavailabilitas dan konsentrasi plasma yang lebih tinggi daripada
konsentrasi rendah yang terlihat selama kehamilan. Plasma protein yang mengikat tidak mungkin
menjadi alasan untuk peningkatan 1,8 kali lipat dalam clonidine oral clearance yang jelas karena hanya
20% terikat dalam plasma. Bahkan jika persentase menuju clonidine menurun menjadi nol selama
kehamilan, itu tidak akan menjelaskan perubahan yang terlihat pada clonidine oral clearance yang jelas.
Meskipun tidak diharapkan untuk clonidine, obat dengan penyerapan oral yang baik, adalah mungkin
bahwa tingkat penyerapan bisa menurun pada kehamilan.
Oleh karena itu, perubahan dalam hati dan / atau intrinsik usus clearance adalah alasan yang paling
mungkin untuk pembersihan oral yang tinggi clonidine selama kehamilan. Sebuah pemulihan yang lebih
rendah tidak berubah obat dalam urin yang diamati pada wanita hamil kami dibandingkan dengan data
yang dilaporkan untuk subjek yang tidak hamil (36% vs 59%), yang sepenuhnya konsisten dengan
hipotesis bahwa kehamilan menggeser cara eliminasi utama untuk clonidine dari ginjal ke organ yang
terlibat dalam metabolisme obat (Davies et al, 1977;. Arndts, 1983). Enzim-enzim yang terlibat dalam
metabolisme clonidine saat ini tidak diketahui, namun kehamilan tidak meningkatkan aktivitas CYP3A,
CYP2D6, dan CYP2C9 (Yerby et al, 1990;. Tracy et al, 2005;. Hebert et al, 2008.). Clonidine dimetabolisme
sampai lima metabolit termasuk yang berikut: p-hidroksi-clonidine, dichlorophenylguanidine, 1 - (2,6-
dikloro-4-hidroksifenil)-guanidin, 2 - [(2,6-dichlorophenyl)-imino]-midazolidine-4-one, dan 2 - [2,6-
dikloro-4-hidroksifenil)-imino]-imidazolidine-4-one (Darda et al., 1978). metabolit primer (p-
hydroxyclonidine) clonidine adalah 10% obat tidak mengalami perubahan dalam urin dari subyek tidak
hamil (Darda et al, 1978;.. Arndts et al, 1979). Metabolit clonidine telah dilaporkan tidak aktif
(Lowenthal, 1980). Penelitian lebih lanjut sedang dilakukan untuk mengkarakterisasi enzim yang
memetabolisme obat yang terlibat dalam clearance nonrenal clonidine.
Dalam penelitian kami, konsentrasi plasma clonidine dalam tali pusat yang kurang lebih sama dengan itu
pada sampel ibu. Hal ini mirip dengan data yang dilaporkan oleh orang lain (Hartikainen-Sorri et al,
1987;.. Boutroy et al, 1988). Boutroy et al. (1988) melaporkan bahwa umbilical terhadap rasio
konsentrasi pada ibu menjadi 0,87 0,14 ng / ml, dan tiga dari lima bayi yang baru lahir terkena di rahim
terhadap clonidine (dosis ibu 0,3-0,45 mg / hari) mengalami hipertensi selama 48 jam pertama
kehidupan. Hipertensi pada bayi ini mungkin sebagian berhubungan dengan predisposisi genetik,
meskipun bisa juga disebabkan reaksi neonatal paradoks clonidine. Rebound hipertensi dapat
dikesampingkan karena konsentrasi clonidine pada bayi adalah serupa pada saat kelahiran dan pada usia
24 jam.
Kesimpulannya, pengamatan klinis penurunan efek clonidine pada akhir interval dosis 12-jam mungkin
mencerminkan oral clearance yang jelas meningkat selama kehamilan, yang mungkin memerlukan lebih
tinggi atau dosis clonidine lebih sering. Peningkatan oral clearance clonidine yang jelas selama
kehamilan disebabkan oleh perubahan clearance nonrenal nya. Ginjal clearance terhadap clonidine
tidak menunjukkan perubahan apapun meskipun peningkatan pengeluaran kreatinin. Kurang jelas nya
perubahan clonidine pada ginjal clearance mungkin karena variabilitas tinggi dari pH urin, kemudian
mengubah reabsorpsi tubular clonidine. clearance nonrenal memainkan peran yang jauh lebih signifikan
dalam keseluruhan clonidine clearance selama kehamilan daripada populasi tidak hamil. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk mengkarakterisasi farmakodinamik clonidine dan metabolismenya selama
kehamilan. Selain itu, clonidine tidak melewati plasenta, dan konsentrasi yang sama diukur dalam
plasma ibu dan tali pusar. Keselamatan janin dan bayi memerlukan investigasi lebih lanjut.