JOURNAL READING

Duration and Dose of Antiepileptic Drugs and Serum

Calcium Levels in Children.
Sumber : Paediatrica Indonesiana, Vol.57, No.2, March 2017
Penulis : Arinta Atmasari, Masayu Rita Dewi, Aditiawati, Masagus Irsan Saleh

Pembimbing :
dr. Hj. Heka Mayasari, Sp.A

Oleh :
Sally Novrani Puteri
29.03 1162 2013

KEPANITERAAN KLINIK STASE PEDIATRI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIV. MUHAMMADIYAH JAKARTA

RSUD SAYANG CIANJUR

2017
Durasi dan Dosis dari Obat Antiepilepsi Terhadap Kadar
Kalsium Serum pada Anak-Anak.

Abstrak
Latar Belakang Obat Antiepilepsi (OAE) dapat memengaruhi metabolisme kalsium melalui
beberapa mekanisme. Berdasarkan bukti yang ada menunjukan bahwa carbamazepine dan
asam valproat sebagai OAE yang paling sering digunakan pada anak dengan epilepsi dapat
menyebabkan penurunan kadar kalsium serum. Yang dianggap berkaitan dengan hal ini
adalah waktu dan dosis pemberiannya. Namun, hubungan antara OAE dan kadar kalsium
pada anak epilepsi di Indonesia belum banyak dipelajari.
Tujuan Untuk mengetahui hubungan yang mungkin terjadi antara kadar kalsium total dan
durasi pemberian terapi serta dosis dari carbamazepine dan asam valproat.
Metode Penelitian analitik cross-sectional ini dilakukan mulai bulan Maret hingga Mei 2015
di Bangsal Rawat Jalan Neuropediatrik RS Mohammad Hoesin, Palembang, Sumatera
Selatan. Total ada 60 anak epilepsi yang mendapatkan monoterapi carbamazepine atau asam
valproat diikutsertakan dalam penelitian ini dan dikelompokkan secara berurutan. Tes darah
tunggal dilakukan untuk seluruh peserta untuk mengukur kadar kalsium serum total.
Hubungan antara dosis harian atau durasi dari OAE dengan kadar kalsium dinilai
menggunakan uji Spearman-rho.
Hasil Nilai rata-rata kadar kalsium total pada kelompok carbamazepine dan asam valproat
masing-masing adalah 9.48 (SD 0.83) mg/dL dan 9.58 (SD 0.63) mg/dL. Ada hubungan
signifikan secara statistik antara durasi terapi carbamazepine dengan kadar kalsium total
(r=0.36;P:0.001). Titik cutt-off untuk durasi terapi adalah 23 bulan. Tidak ada hubungan yang
signifikan antara kadar kalsium total dan rata-rata dosis harian carbamazepine, begitu pula
pada kadar kalsium total dan durasi serta dosis dari asam valproat.
Kesimpulan Durasi yang lebih lama dari terapi carbamazepine berhubungan dengan kadar
kalsium serum total, tetapi tidak pada dosis carbamazepine. Selain itu, durasi dan dosis dari
asam valproat tidak berhubungan dengan kadar kalsium serum total yang rendah.

Obat antiepilepsi (OAE) merupakan pilihan utama untuk terapi pasien epilepsi di
segala usia dan jenis kelamin. Pengobatan terkadang berlangsung lama dan membutuhkan
dosis yang besar serta juga dikombinasikan. Itu sebabnya, efek yang berlawanan dari OAE
harus dipikirkan saat pengobatan. Salah satu efeknya ialah pada metabolisme kalsium.
Kalsium menjalankan peran yang besar dalam berbagai fungsi fisiologis pada tubuh termasuk
proses pembekuan darah, pertahanan potensial membran sel dari sodium dan potassium,
transduksi sinyal antara reseptor hormon, rangsangan neuromuskular, keutuhan dari membran
sel, reaksi enzimatik, neurotransmisi dan susunan struktur tulang. Gejala klinis dari
hipokalsemia dimulai dari ringan hingga sedang. Pada plasma dengan konsentrasi kalsium 50%
di bawah normal, serabut saraf perifer akan terangsang, secara spontan akan menyebarkan
impuls ke otot rangka perifer dan merangsang kontraksi otot tetani atau bahkan penurunan

2
kesadaran. Hipokalsemia berat dapat menyebabkan dilatasi jantung, kelainan pembekuan
darah, dan kematian.

Obat antiepilepsi dinilai dapat menurunkan kadar kalsium serum, yang dipengaruhi
oleh metabolisme tulang, penurunan densitas tulang paling sering terjadi melalui induksi dari
sitokrom sistem enzim P450 (CYP450) pada hati. Penurunan kadar kalsium dapat
meningkatkan hormon paratiroid dan meningkatkan pergantian tulang ditandai dengan
hiperfosfatemia. Mekanisme ini paling banyak terjadi di kelompok induksi enzim, seperti
fenobarbital, fenitoin, dan carbamazepine. Namun, penelitian terbaru juga menunjukan
bahwa OAE yang tidak memengaruhi enzim seperti asam valproat dapat menyebabkan
hipokalsemia melalui efek penghambatan dari metabolik OAE di ion kalsium. Efek yang
dianggap berhubungan ialah waktu dan dosis pemberian. Banyak penelitian melaporkan
bahwa anak epilepsi yang diterapi dengan OAE dalam jangka waktu tertentu mengalami
penurunan kadar kalsium total. Lebih lanjut, penurunan dosis mengarah kepada konsentrasi
kalsium yang normal.

Efek dari OAE pada kadar kalsium serum pada anak epilepsi di Indonesia belum
dipelajari lebih dalam. Tujuan dari penelitian ini untuk menilai hubungan yang mungkin ada
antara durasi dan dosis dari OAE (carbamazepine atau asam valproat sebagai obat yang
paling sering digunakan untuk anak epilepsi) dan kadar kalsium serum total.

Metode

Penelitian cross sectional ini dilakukan di Bangsal Rawat Jalan Neuropediatri di RS

Mohammad Hoesin, Palembang, Sumatera Selatan dari Februari hingga April 2015. Kami
mengambil subjek menggunakan sampel berurutan. Kriteria inklusi adalah seluruh pasien
epilepsi berusia 6 bulan hingga <15 tahun, yang menjalani pengobatan asam valproat atau
carbamazepine kurang lebih 1 bulan dan yang orangtuanya diberikan inform consent. Kriteria
ekslusi adalah anak-anak dengan penyakit ginjal kronik, penyakit hati, malnutrisi atau
hipoalbuminemia, dan juga yang mengkonsumsi OAE, kalsium atau vitamin D, atau steroid
atau terapi diuretik.

Durasi terapi diartikan sebagai lama waktu penggunaan OAE sehari-hari, ditampilkan
dalam bulan. Dosis terapi diartikan sebagai dosis rumatan OAE dalam beberapa bulan
terakhir, ditampilkan dalam mg/kgbb/hari. Kadar kalsium total diketahui dengan kadar
kalsium darah yang diambil dari darah vena, termasuk ion kalsium, kalsium pengikat protein,
dan kalsium kompleks. Kadar kalsium total yang rendah (hipokalsemia) diartikan sebagai
kadar kalsium total dibawah nilai normal, berdasarkan usia.

Kami mengumpulkan dara mengenai durasi dan dosis OAE melalui riwayat
pengobatan dan mengambil data dari data medis. Gula darah sewaktu diuji untuk mengetahui
kadar kalsium total serum. Kadar kalsium total diukur menggunakan Cobass Integra.

3
 Uji korelasi Spearmans digunakan untuk menganalisa hubungan antara durasi serta
dosis dari asam valproat atau carbamazepine dan kadar kalsium total. Diukur dengan nilai
P<0.05 dengan CI 95%.

Hasil

Mulai dari Februari hingga April 2015, 30 pasien epilepsi yang mengonsumsi
carbamazepine dan 30 lainnya yang mengonsumsi asam valproat dapat memenuhi kriterai
inklusi. Ada lebih banyak laki-laki di kelompok carbamazepine dan lebih banyak perempuan
di kelompok asam valproat. Usia rata-rata pada kelompok carbamazepine dan asam valproat
masing-masing 52.5 dan 57.5 tahun. Durasi terapi rata-rata ialah 13 bulan untuk kelompok
carbamazepine dan 12 bulan untuk kelompok asam valproat. Dosis rumatan rata-rata ialah 15
mg/kgBB/hari untuk kelompok carbamazepine dan 20 mg/kgBB/hari untuk kelompok asam
valproat. Kadar kalsium serum total ialah 9.48 mg/dL pada kelompok carbamazepine dan
9.58 untuk kelompok asam valproat. Karakteristik subjek ditampilkan dalam Tabel 1.

Hipokalsemia ditemukan pada 13 pasien (22% dari total subjek), 9 pasien (30%) pada
kelompok carbamazepine dan 4 pasien (13%) pada kelompok asam valproat. Distribusi dari
kadar kalsium total subjek pada kedua kelompok ditampilkan dalam Tabel 2.

Ada hubungan moderat yang signifikan antara durasi terapi carbamazepine dengan
kadar kalsium serum total yang rendah, dengan koefisien hubungan yang lemah
(r=0.03;P=0.001). Tidak ada hubungan antara dosis carbamazepine harian dengan kadar
kalsium total (r=0.03;P=0.878).

Untuk anak-anak yang mengonsumsi asam valproat, tampak ada sedikit hubungan
antara asam valproat dan kalsium serum total namun tidak terlalu signifikan (r=0.35;P=0.057).
Tidak ada hubungan yang signifikan antara dosis harian asam valproat dengan kadar kalsium
serum total (r=0.11;P=0.56) yang ditemukan.

Tabel 1. Karakteristik Subjek (n=60)

Kelompok Terapi

Karakteristik Carbamazepine Asam

(n=30) Valproat
(n=30)
Jenis Kelamin
Laki Laki 16 12
Perempuan 14 18
Nilai tengah usia, bulan 53 58
Nilai tengah durasi terapi, 13 12
bulan
Nilai tengah 15 20
dosis,mg/kgBB/hr
Rata-rata kadar kalsium 9.48 9.58
total,g/dL

4
Tabel 2. Distribusi hipokalsemia pada kelompok carbamazepine dan asam valproat.

Obat Kadar kalsium Total

Antiepileptik Rendah Normal
Carbamazepine, 9 21 30
n
Asam valproat, 4 26 30
n
Total 13 47 60

Pembahasan

Penelitian kami menunjukan hubungan antara kadar kalsium serum total dengan
carbamazeine selama terapi. Durasi terapi asam valproat terlihat memiliki hubungan dengan
kadar kalsium total walaupun tidak terlalu signifikan. Tidak ada hubungan yang ditemukan
antara dosis harian dari OAE dan kadar kalsium.

Pada kelompok carbamazepine, total rata-rata kadar kalsium dalam batas normal, dan
9 subjek (30%) memiliki kadar kalsium total dibawah normal. Dari 9 subjek kadar kalsium
terendah ialah 8.1 mg/dL pada 2 orang subjek tetapi mereka tidak menunjukan gejala
hipokalsemia. Penjelasan terbaik mengenai efek ini ialah carbamazepine mengaktivasi
reseptor orphan nuklear, reseptor pregnane X (PXR), yang berbagi 60% kesamaan bentuk
dalam ikatan DNA dan reseptor vitamin D, dan terlihat di usus, ginjal dan hati. PXR
dikeluarkan untuk melakukan induksi kepada CYP2 dan CYP3, enzim sitokrom P450 yang
turut serta dalam metabolisme obat. Aktivator PXR dapat meningkatkan pengeluaran CYP24,
gen target VDR, dalam sel kultur dan in vivo pada tikus. CYP24 adalah enzim yang
mengarahkan oksidasi side chain dan pembelahan dari 25(OH)2 d3 serta 1, 25(OH)2 d3
untuk produk asam karboksilat (asam kalsitroat), yang menyebabkan konsentrasi selular
rendah dari vitamin D aktif. Ini merangsang defisiensi vitamin D dan menyebabkan
hipokalsemia, hiperparatiroid skekunder dan peningkatan pergantian tulang, penyebab
densitas tulang rendah dan hilangnya tulang. Namun, ini tidak menjelaskan terjadinya
hipokalsemia pada beberapa penelitian, dimana asam valproat merupakan inhibitor dari
enzim P450 dan bukan merupakan aktivator PXR yang dikenal. Dalam kelompok asam
valproat, kadar kalsium rata-rata ada dalam batas normal, hanya 4 subjek (13%) yang
memiliki kalsium rndah berdasarkan usia, dan tidak ada gejala hipokalsemia yang terlihat
pada pasien tersebut. Penelitian lain menyebutkan asam valproat dapat menyebabkan
hipokalsemia melalui efek penghambatnya terhadap ion kalsium melalui metabolitnya.

Analisa hubungan menunjukan hubungan yang signifikan dan positif antara durasi
penggunaan carbamazepine dengan kadar kalsium yang rendah, walaupun hubungannya tidak
terlalu kuat. Durasi rata-rata pada kelompok carbamazepine adalah 23 bulan. Durasi ini lebih
lama dibanding durasi pada penelitian sebelumnya (2009) yang menunjukan penurunan kadar
kalsium setelah 60 hari terapi dan dalam dosis rumatan, dan penurunan lebih lanjut setelah 90
hari. Penelitian di india yang dilakukan terhadap 114 anak epilepsi yang diterapi dengan OAE
5
(carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, asam valproat dan kombinasinya) yang awalnya
memiliki kadar kalsium dan vitamin D yang tinggi juga menunjukan penurunan kadar
kalsium dan vitamin D setelah penggunaan OAE dalam dosis rumatan. Hasil yang berbeda ini
bisa jadi dikarenakan perbedaan metodologi atau populasi yang diteliti.

Kami tidak menemukan hubungan yang signifikan antara dosis carbamazepine dan
kadar kalsium total. Berbeda dengan penelitian lain yang melaporkan turunnya vitamin D dan
kadar kalsium setelah pengobatan carbamazepine selama 6 bulan dalam dosis rumatan. Juga
tidak adanya hubungan antara asam valproat dan kadar kalsium,serta dosis asam valproat
dengan kadar kalsium total.

Pada subjek yang kami teliti, hipokalsemia yang disebabkan oleh OAE dikategorikan
sebagai ringan, dengan penurunan terbanyak tidak melampaui 11% dibawah kalsium normal.
Dengan begitu, kami tidak perlu meneliti gejala hipokalsemia. Kami juga menemukan bahwa
hipokalsemia lebih banyak di kelompok carbamazepine dibandingkan asam valproat.
Disamping berguna untuk mengetahui mekanisme berbeda dari hipokalsemia diantara obat-
obatan, observasi ini dibutuhkan untuk membantu penelitian selanjutnya mengenai efek OAE
terhadap kadar kalsium sehingga dokter anak dapat memilih OAE yang tepat dalam
meminimalisir risiko hipokalsemia dan menyediakan suplementasi jika dibutuhkan.

Batasan dari penelitian ini ialah kami menilai kadar kalsium total dibanding kalsium
terionisasi untuk menunjukan kadar kalsium karena kurangnya fasilitas. Batasan lainnnya
ialah jumlah sampel terbatas dan itulah mengapa kami tidak menemukan hubungan signifikan
dalam kelompok asam valproat. Pengukuran kalsium total sudah cukup untuk menunjukan
jumlah ion kalsium terutama di fasilitas pelayanan kesehatan yang terabatas. Namun, kalsium
terionisasi dapat memberikan hasil yang lebih baik untuk menikai efek metabolit asam
valproat. Kami juga tidak menilai kadar awal vitamin D dan hormon paratiroid, yang
diketahui memiliki peran penting dalam metabolisme kalsium. Penurunan kadar kalsium bisa
jadi dikarenakan rendahnya vitamin D dan hormon paratiroid, atau dipengaruhi oleh beberapa
faktor seperti paparan sinar matahari dan hipoparatiroid. Batasan lainnya ialah kemungkinan
konsumsi makanan tinggi kalsium sebelum pemeriksaan dapat memengaruhi kadar kalsium
total.

Kesimpulannya, terdapat hubungan dari durasi penggunaan terapi carbamazepine dan

kadar kalsium total. Tidak ada hubungan antrara dosis harian OAE dan kadar kalsium total.
Penelitian lebih lanjut direkomendasikan untuk membandingkan efek samping OAE pada
metabolisme kalsium.