MAKALAH METABOLISME OBAT

Review jurnal ” Pathways of Acetaminophen Metabolism at the Therapeutic

Versus Toxic Doses”
(Untuk memenuhi tugas mata kuliah Metabolisme)

Dosen Mata Kuliah : Yedy P Sukmawan.,Apt.,M.Si

Disusun oleh:

Elmilia Pitriana

31117013

2A Farmasi

Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada

Tahun 2018
 KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang.
Saya panjatkan puji syukur atas kehadirat-Nya yang telah melimpahkan rahmat,
hidayah, dan inayah-Nya, sehingga saya dapat menyelesaikan makalah mata kuliah
Metabolisme tentang REVIEW JURNAL

Makalah ini telah saya susun dengan maksimal dan mendapatkan bantuan dari
berbagai pihak sehingga dapat memperlancar pembuatan makalah ini. Untuk itu saya
menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang telah berkontribusi dalam
pembuatan makalah ini.

Terlepas dari itu semua, saya menyadari sepenuhnya bahwa masih ada
kekurangan baik dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu
dengan tangan terbuka saya menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar
memperbaiki makalah ini.

Akhir kata saya berharap semoga makalah ini dapat memberikan manfaat maupun
inspirasi terhadap pembaca.

Tasikmalaya, November 2018

Penyusun
 PENDAHULUAN

Acetaminophen ( N- asetilpaminofenol, APAP, atau parasetamol, PARA)

secara luas digunakan untuk sifat analgesik dan antipiretiknya dalam banyak
formulasi over-the-counter pada orang dewasa dan anak-anak . APAP dapat disintesis
dalam tubuh melalui O-dealkylation dari prodrug phenacetin, pembunuh rasa sakit
yang ditarik dari pasar karena nefrotoksisitas dan karsinogenesis. Pada dosis dewasa
terapeutik paling umum 1–2 g / hari, APAP oral diindikasikan untuk demam dan
untuk menghilangkan nyeri akut ringan sampai sedang. Pemberian acetaminophen
melalui rute intravena telah menjadi semakin luas dan telah digunakan sebagai agen
antipiretik dan analgesik yang aman dan efektif. Dosis terapi APAP maksimum yang
direkomendasikan adalah 4 g / hari pada orang dewasa dan 50-75 mg / kg / hari pada
anak-anak. Konsumsi satu dosis lebih dari 7 g pada orang dewasa dan 150 mg / kg
pada anak dianggap berpotensi beracun pada hati dan ginjal karena metabolit yang
sangat aktif, N- Acetyl-penzoquinone imine (NAPQI) . Overdosis acetaminophen
adalah salah satu toksisitas terkait obat yang paling sering dilaporkan ke pusat racun.
APAP adalah penyebab utama gagal hati akut di Amerika Serikat. Untuk mengurangi
risiko hepatotoksisitas, FDA mengharuskan produsen membatasi jumlah
asetaminofen dalam pil 325 mg, dan bahwa semua formulasi yang mengandung obat
memiliki peringatan kotak hitam untuk potensi kerusakan hati . FDA juga
merekomendasikan bahwa profesional kesehatan menghindari peresepan dan
pengeluaran produk yang mengandung lebih dari 325 mg APAP per dosis.
 HASIL REVIEW MATERI
” PATHWAYS OF ACETAMINOPHEN METABOLISM AT THE
THERAPEUTIC VERSUS TOXIC DOSES (JALUR METABOLISME
ACETAMINOPHEN PADA DOSIS TERAPEUTIK DAN TOKSIK)”.

Farmakokinetik
Acetaminophen memiliki bioavailabilitas oral yang tinggi (88%), diserap
dengan baik dan mencapai konsentrasi darah puncak dalam 90 menit setelah
konsumsi. APAP tidak terikat secara luas pada protein plasma, dan memiliki
waktu paruh plasma 1,5-2,5 jam pada dosis yang direkomendasikan. Namun,
setelah overdosis, metabolisme terganggu, waktu paruh diperpanjang hingga 4-8
jam dan secara langsung berkaitan dengan tingkat kerusakan hati.

Metabolisme
Hati, dan pada tingkat lebih rendah ginjal dan usus, adalah organ utama yang
terlibat dalam metabolisme acetaminophen. Setelah dosis terapi, APAP sebagian
besar dikonversi menjadi glucuronide yang tidak aktif secara farmakologis
(APAP-gluc, 52–57% metabolit urin) dan sulfat (sulfat APAP, 30–44%)
konjugasi, dengan fraksi minor yang teroksidasi menjadi metabolit reaktif NAPQI
(5–10%) ( Gambar 1 ). Kurang dari 5% dari APAP diekskresikan tidak berubah.
NAPQI sangat reaktif dan terutama bertanggung jawab untuk hepatotoksisitas
acetaminophen-induced. Detoksifikasi NAPQI terjadi melalui ikatannya dengan
kelompok sulfhidril dari glutathione (GSH) untuk membentuk APAP-GSH, yang
pada akhirnya diekskresikan dalam urin sebagai konjugat asam sistein dan
merkapturat (APAP-cys). Disposisi acetaminophen melibatkan transportasi antar-
organ kompleks dari metabolit antara hati, ginjal dan usus, melalui empedu dan
aliran darah, untuk akhirnya dihilangkan dalam urin. Dari hati, sebagian besar
glucuronide dan metabolit sulfat dapat diangkut ke ginjal melalui aliran darah,
sementara beberapa APAP-glus muncul di empedu dengan transportasi berikutnya
melalui usus ke dalam darah. Ginjal adalah situs utama dari disposisi sulfat APAP,
baik melalui ekskresi langsung atau melalui biotransformasi lebih lanjut diikuti
oleh ekskresi ginjal. Meskipun sebagian besar NAPQI terbentuk di hati, ginjal juga
memetabolisme APAP ke metabolit beracun dan melepaskan konjugasi sistein
APAP ke dalam empedu dan darah untuk eliminasi lebih lanjut dalam urin.

Gambar 1
 Metabolisme dan transportasi acetaminophen di hati pada dosis terapeutik.
Glucuronidation adalah jalur utama metabolisme acetaminophen, diikuti oleh
sulfasi dan kontribusi kecil dari rute oksidasi. Oksidasi oleh isozim CYP
menghasilkan metabolit reaktif NAPQI yang didetoksifikasi oleh jalur glutathione.
Phenobarbital dan fenitoin menghambat glucuronidation acetaminophen,
sementara etanol dan isoniazid mempotensiasi oksidasi acetaminophen. Enzim
memainkan peran utama dalam jalur yang sesuai dilambangkan dengan bintang.
APAP, acetaminophen; Lem APAP, acetaminophen glucuronide; APAP-cys,
acetaminophen cysteine; NAPQI, N -acetyl- -benzoquinone imine.
Pada dosis supratherapeutic APAP (lebih dari 4 g / hari), jalur sulfasi menjadi
jenuh, sementara glukuronidasi dan oksidasi meningkat, dan jumlah yang lebih
kecil diekskresikan tidak berubah. Setelah dosis APAP yang sangat beracun,
glukuronidasi menjadi jenuh juga dan proporsi obat yang lebih tinggi dihilangkan
tidak berubah (~ 10%) dan teroksidasi menjadi NAPQI (> 15%) ( Gambar 2 ).
Kelebihan NAPQI akhirnya menghabiskan persediaan GSH dan mulai membentuk
protein adduct melalui pengikatan ke kelompok sistein pada protein seluler.
NAPQI terutama menargetkan protein mitokondria dan saluran ion yang mengarah
ke hilangnya produksi energi, ketidakseimbangan ion dan kematian sel. Setelah
penelitian pada hewan, N-acetylcysteine (NAC) terbukti menjadi obat penawar
yang efektif untuk overdosis acetaminophen pada manusia. NAC mengisi ulang
toko GSH, memulung spesies oksigen reaktif di mitokondria dan meningkatkan
jalur metabolisme sulfat ( Gambar 2 ). Jika diberikan dalam 8-10 jam setelah
overdosis akut, NAC mengurangi risiko hepatotoksisitas menjadi kurang dari 5%.
Secara keseluruhan, NAC mencegah kerusakan hati, gagal ginjal dan kematian,
dan merupakan pengobatan pilihan untuk keracunan APAP. Dosis yang sangat
tinggi dari hasil APAP pada kerusakan hati yang parah disertai dengan penurunan
kadar glukuronidasi dan sulfat yang sangat berkurang. Pada pasien dengan
nekrosis hepatik centrilobular fatal, kadar plasma dan urin metabolit glukorinida
hampir tidak terdeteksi.
 Gambar 2
Metabolisme dan transportasi acetaminophen di hati pada dosis yang sangat
beracun. Setelah konsumsi dosis acetaminophen yang sangat beracun, jalur
glucuronidation dan sulfation menjadi jenuh dan bagian yang lebih tinggi dari obat
akan teroksidasi dan diekskresikan tidak berubah. Kelebihan NAPQI
menghabiskan simpanan glutathione yang menyebabkan kerusakan hati.
Administrasi NAC menyediakan sumber glutathione eksogen yang akan
menetralkan NAPQI dan mencegah hepatotoksisitas lebih lanjut. Enzim
memainkan peran utama dalam jalur yang sesuai dilambangkan dengan bintang.
APAP, acetaminophen; Lem APAP, acetaminophen glucuronide; APAP-cys,
acetaminophen cysteine; NAPQI, N -acetyl- -benzoquinone imine; NAC, N-
asetilsistein.
Glucuronidasi acetaminophen dikatalisis oleh UDP-glucuronosyl transferases
(UGT). UGT membuat molekul APAP lebih larut dalam air dengan mentransfer
gugus glukuronosil dari asam UDP-glukuronat. Studi pada mikrosom hati manusia
dan hepatosit kultur menunjukkan bahwa UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9 dan
UGT2B15 terlibat dalam glucuronidation APAP. UGT1A6 penting pada
konsentrasi APAP rendah, sementara UGT1A9 dan UGT1A1 berkontribusi paling
banyak pada dosis toksik dengan katalis UGT1A9 dalam berbagai konsentrasi
APAP yang relevan secara farmakologi. Polimorfisme genetik di UGT telah
dilaporkan mempengaruhi metabolisme APAP pada subyek sehat [19-21] dan
dalam keadaan penyakit, serta setelah diet tertentu.
Sekelompok enzim sitosol, yang disebut sulfotransferase (SULT), melakukan
sulfat asetaminofen. SULT mentransfer gugus sulfo dari PAPS substrat ke APAP
membuatnya lebih polar dan rentan terhadap eliminasi. Menggunakan homogenat
platelet manusia sebagai model untuk metabolisme xenobiotik di hati, SULT1A1
dan SULT1A3 / 4 pertama kali ditunjukkan untuk mengkatalisasi sulfasi APAP.
SULT1A3 dan SULT1A4 gen manusia sangat terkait erat dan kode untuk protein
SULT identik. Selain SULT1A1 dan 1A3 / 4, sulfasi APAP di hati janin manusia
dilakukan oleh SULT1E1 dan SULT2A1. Studi ini menunjukkan bahwa di hati
janin, SULT1A3 / 4 memainkan peran utama dalam sulfasi APAP; dalam
perkembangan postnatal, bagaimanapun, APAP didominasi sulfat oleh SULT1A1
dan SULT2A1, sementara SULT1A3 / 4 aktivitas berkurang.
Enzim Cytochrome P450 mengkatalisis oksidasi acetaminophen ke metabolit
reaktif NAPQI. Kontribusi pasti dari isoform CYP tertentu terhadap bioaktifasi
APAP bervariasi dan tergantung pada konsentrasi obat. Dalam mikrosom hati
manusia, CYP2E1 dan CYP1A2 pertama kali dilaporkan untuk mengubah dosis
tinggi APAP ke NAPQI. Penelitian selanjutnya, menggabungkan protein manusia
yang dimurnikan atau mikrosom hati manusia dengan inhibitor spesifik
mengkonfirmasi peran CYP2E1 dalam bioaktivasi tingkat beracun APAP, tetapi
juga melaporkan keterlibatan CYP2A6. Studi dengan relawan manusia yang sehat
pra-diobati dengan inhibitor CYP2E1, disulfiram, lebih lanjut mengkonfirmasi
peran CYP2E1 dalam oksidasi APAP. Dengan menggunakan mikrosom hati
manusia dan CYP2D6 rekombinan manusia, enzim ini telah dilaporkan untuk
mengoksidasi hanya dosis APAP beracun yang sangat tinggi, ketika konsentrasi
APAP plasma mencapai 2 mM. Peran CYP3A4 dalam metabolisme APAP
kontroversial, dengan temuan mulai dari tidak ada kontribusi signifikan untuk
memainkan peran utama dalam oksidasi APAP. Studi dengan enzim CYP
rekombinan manusia dan percobaan dengan CYP3A4 manusia yang dinyatakan
dalam garis sel hepatoma menunjukkan keterlibatan utama CYP3A4 dalam
oksidasi APAP. Sebaliknya, inkubasi mikrosom hati manusia dengan inhibitor
CYP3A4, troleandomycin dan dosis terapi APAP mengurangi pembentukan
NAPQI sebesar 10%; pada dosis toksik, oksidasi APAP berkurang hanya sebesar
5%. Studi manusia in vivo lebih lanjut menunjukkan bahwa kontribusi CYP3A4
terhadap metabolisme oksidatif acetaminophen dapat diabaikan. Sukarelawan
sehat dengan predator CYP3A4, rifampin, menunjukkan perubahan signifikan
dalam pembersihan plasma APAP atau pembentukan NAPQI. Secara bersama-
sama, penelitian in vitro dan in vivo manusia menunjukkan bahwa CYP3A4
memainkan peran kecil dalam bioaktivasi APAP dosis rendah. Selain isoform
CYP450, enzim lain mungkin berkontribusi terhadap oksidasi acetaminophen.
Percobaan in vitro telah menunjukkan pembentukan metabolit reaktif NAPQI dan
N-acetyl-p-benzosemiquinone imine (NAPSQI) oleh prostaglandin H 2 synthases
(PTGS). Jalur tambahan ini disarankan menjadi sekunder dan ditemukan di
jaringan dengan aktivitas sitokrom P450 yang lebih rendah, seperti ginjal. Perlu
dicatat, bagaimanapun, bahwa pengamatan ini dibuat menggunakan mikrosom
hewan dan dengan demikian relevansi mereka dengan metabolisme asetaminofen
pada manusia masih perlu diselidiki.
 Metabolisme acetaminophen dapat berubah di bawah kondisi yang
mempengaruhi toko glutathione. Obesitas, steatosis hati, kelaparan dan puasa
menyebabkan penurunan GSH dan dapat dianggap sebagai faktor risiko untuk
hepatotoksisitas induksi acetaminophen. Hasil puasa berkepanjangan dalam
pengalihan metabolisme acetaminophen dari glukuronidasi ke jalur oksidasi.
Dalam kondisi puasa, metabolisme hati dihaluskan menuju glukoneogenesis,
membuat lebih sedikit prekursor glukosa yang tersedia untuk glukuronidasi.
Peningkatan oksidasi acetaminophen setelah kelaparan juga disebabkan oleh
induksi CYP450 isoform yang mulai mengkonversi lebih banyak APAP ke
metabolit beracun NAPQI. Puasa dilaporkan meningkatkan hepatotoksisitas
asetaminofen setelah overdosis dan setelah berulang, dosis rendah obat.
Konjugasi NAPQI ke GSH terjadi melalui proses spontan dan reaksi
enzimatik yang dikatalisasi oleh glutathione-S-transferases (GSTs). Reaksi non-
enzimatik menghasilkan konjugasi GSH, 3- (glutathione-S-yl) -acetaminophen
(APAP-GSH); produk pengurangan, APAP gratis; dan produk oksidasi,
glutathione disulfide (GSSG). Reaksi GST menghasilkan APAP-GSH dan APAP
gratis. Keluarga GST cytosolic manusia terdiri dari tujuh kelas yang berbeda dari
enzim dengan banyak varian genetik dalam setiap kelas. Studi in vitro manusia
dengan GST hati dan plasenta yang terisolasi telah menunjukkan bahwa GSTP1
adalah katalisator NAPQI yang paling efektif dengan GSH, diikuti oleh GSTT1
dan GSTM1. Dalam reaksi reduksi NAPQI, transferase manusia yang paling
efisien adalah GSTT1, diikuti oleh GSTM1 dan GSTP1. GST plasma yang
meningkat telah berkorelasi dengan hepatotoksisitas yang diinduksi oleh
acetaminophen dan diusulkan sebagai biomarker hati yang sensitif dan dini dari
kerusakan hati akut. Tidak seperti alanin dan aspartat aminotransferase, GST cepat
dan kuat dilepaskan dari hepatosit cetrilobular dan periportal setelah overdosis
APAP. Sedini 4 jam setelah keracunan APAP, pasien menunjukkan kadar GST
plasma abnormal yang tetap meningkat 12 jam setelah konsumsi obat. Pemberian
NAC intravena menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kadar GST plasma
yang dimulai pada 4 jam setelah pengobatan. Jika NAC tidak diberikan dalam 8
jam setelah keracunan APAP, kadar GST plasma akan terus meningkat dan pada
40-50 jam akan berkorelasi dengan waktu ketika kerusakan hati besar terjadi.
Selain jalur metabolisme acetaminophen yang berlaku - glucuronidation,
sulfation dan oxidation - acetaminophen mungkin mengalami deasetilasi.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa deasetilasi APAP oleh enzim hati N-
deacetylase menghasilkan metabolit minor p -aminophenol. P -aminophenol
dilaporkan menyebabkan nefrotoksisitas pada model tikus. Namun, relevansi
klinisnya dengan metabolisme acetaminophen oleh manusia masih harus
ditentukan. Di otak dan sumsum tulang belakang, p -aminophenol dikonjugasi
dengan asam arakidonat oleh enzim Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) untuk
membentuk metabolit aktif N-arachidonoylphenolamine (AM404). Dalam
penelitian pada hewan, AM404 adalah agonis kuat pada reseptor TRPV1 yang
memediasi rangsangan pro-inflamasi dan nyeri.

Transfort
Disposisi dan eliminasi acetaminophen bergantung pada transpornya melalui
berbagai tipe sel. Berbeda dengan obat induk, pergerakan metabolit
acetaminophen membutuhkan transporter. Interaksi acetaminophen dengan
pembawa obat umum telah dibahas dalam konteks dua superfamilies transporter,
transporter pembawa zat terlarut (SLC) dan pengikat kaset ATP-mengikat (ABC).
Transporter ABC memediasi penghabisan substrat dari sel, sementara transporter
SLC bertanggung jawab untuk mengambil substrat ke dalam sel. Ekskresi APAP-
gluk dan sulfat ke dalam empedu melibatkan operator ABCC2 dan ABCG2 yang
ditemukan pada membran kanalikuli hepatosit. Gerakan APAP-gluc ke dalam
darah tergantung pada transporter ABCC3, sedangkan metabolit sulfat bergantung
pada ABCC3 dan ABCC4, keduanya terletak di sisi sinusoidal sel hati. Selain itu,
ABCB1, ABCC1 dan ABCC5 transporter mungkin terlibat dalam ekskresi
asetaminofen pada manusia, sebagaimana terbukti oleh perubahan dalam ekspresi
mereka setelah konsumsi acetaminophen beracun. Hati dari pasien, yang overdosis
pada acetaminophen, menunjukkan peningkatan regulasi ABCC1 dan ABCC4
mRNAs dan peningkatan kadar protein ABCB1, ABCG2, ABCC4 dan ABCC5.
Peningkatan ekspresi transporter eflux mungkin merupakan perubahan adaptif
untuk menghentikan akumulasi metabolit beracun dalam sel dan untuk mencegah
kerusakan hati tambahan. Konsisten dengan hipotesis ini adalah peningkatan
proliferasi hepatosit dan ko-lokalisasi transporter yang diregulasi dengan daerah-
daerah dari sel-sel hati yang bereplikasi dengan cepat. Respons adaptif terhadap
kadar acetaminophen beracun ini menghasilkan resistensi yang diperoleh terhadap
penghinaan berulang pada hati. Fenomena ini mengingatkan pada perlindungan
otomatis yang diamati pada hewan percobaan, di mana paparan awal pada dosis
acetaminophen yang sub-toksik melindungi hewan pengerat dari dosis obat
mematikan yang mematikan. Laporan kasus individu menunjukkan bahwa subyek
manusia dapat mengembangkan toleransi terhadap dosis acetaminophen berulang
dan tinggi tanpa cedera hati. Sementara mekanisme resistensi terhadap
hepatotoksisitas dari overdosis acetaminophen tidak sepenuhnya dijelaskan pada
pasien ini, autoproteksi melalui upregulation transporter eflux mungkin
bertanggung jawab untuk pengembangan toleransi terhadap dosis kronis dan
mematikan obat ini.
Transporter SLC terdiri dari dua superfamilies gen, superfamili SLC22A ,
yang mengandung transporter kation organik (OCT) dan transporter anion organik
(OAT), dan superfamili SLCO , yang mencakup anion transport polipeptida
organik (OATPs). OATPs umumnya mengangkut anion organik hidrofobik yang
besar, sementara OAT mengangkut molekul kecil dan hidrofilik; OCT memediasi
gerakan kation. Menggunakan garis sel stabil mengekspresikan transporter
manusia, interaksi acetaminophen dengan hOATs dan hOATs dinilai.
Acetaminophen menghambat pengambilan anion organik yang dimediasi oleh
hOAT1 (SLC22A6), 2 (SLC22A7), 3 (SLC22A8), dan 4 (SLC22A9). OCT1
(SLC22A1) dan 2 (SLC22A2) tidak memediasi serapan acetaminophen, tetapi
dapat dihambat oleh itu, menunjukkan bahwa acetaminophen berpotensi dapat
mengganggu penghapusan obat lain yang mengandalkan transporter ini.
Sehubungan dengan keluarga OATP, tes in vitro menunjukkan bahwa
acetaminophen tidak berinteraksi dengan OATP1B1 (SLCO1B1) atau OATP1B3
(SLCO1B3) transporter.

Interaksi obat-obat
Banyak obat telah dilaporkan berinteraksi dengan acetaminophen
menyebabkan eksaserbasi toksisitasnya. Beberapa laporan kasus menunjukkan
bahwa pasien epilepsi pada terapi antikonvulsan jangka panjang menunjukkan
peningkatan hepatotoksisitas acetaminophen-induced. Dalam kebanyakan kasus,
penggunaan kronis fenitoin atau fenobarbital meningkatkan gambaran klinis
toksisitas setelah overdosis acetaminophen. Disarankan bahwa pasien epilepsi
menunjukkan bioavailabilitas acetaminophen yang lebih rendah karena
peningkatan metabolisme first-pass obat. Studi in vitro dengan hepatosit manusia
menunjukkan bahwa fenitoin dan fenobarbital menghambat glucuronidation
acetaminophen, menunjukkan bahwa jalur lain dari metabolisme obat, seperti
oksidasi ke NAPQI beracun, dapat berpotensi. Setiap obat tunggal atau dalam
kombinasi langsung diblokir UGT1A6, UGT1A9, dan UGT2B15 ketika diinkubasi
dengan acetaminophen. Pengobatan hepatosit dengan fenitoin atau fenobarbital
meningkatkan toksisitas yang diakibatkan oleh acetaminophen pada sel-sel ini.
Namun, penelitian terkontrol dengan subyek manusia menunjukkan bahwa
pemberian bersama dengan antikonvulsan meningkatkan glucuronidation
acetaminophen menyarankan peran protektif terapi antikonvulsan pada toksisitas
yang diinduksi APAP. Dibandingkan dengan kontrol yang sehat (n = 20), pasien
epilepsi pada terapi fenitoin kronis (n = 6) menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam metabolit glucuronide dari APAP, sementara asam merkapturat,
sulfat dan sistein metabolit berkurang. Demikian pula, pasien dengan terapi jangka
panjang dengan berbagai antikonvulsan (n = 15) memiliki pemulihan urin
konjugasi sulfat dan obat tidak berubah secara signifikan lebih rendah tetapi
pemulihan yang lebih tinggi dari metabolit glucuronide dari APAP relatif terhadap
subyek sehat (n = 12). Mengingat bukti yang bertentangan untuk interaksi obat
antikejang-antikejang dari laporan kasus dan penelitian in vitro , di satu sisi, dan
penelitian pada manusia yang kecil, di sisi lain, keamanan pemberian bersama
obat-obat ini harus diselidiki lebih lanjut. Untuk menjawab pertanyaan ini,
penelitian manusia skala besar dan terkendali dengan pasien-pasien pada terapi
antikonvulsan kronis yang menerima dosis acetaminophen yang berbeda
dibenarkan.

Banyak agen, termasuk etanol dan isoniazid, menginduksi isozim CYP450

selama metabolisme. Obat antituberkulosis isoniazid menginduksi CYP2E1, yang
sangat penting untuk metabolisme asetaminofen melalui jalur oksidasi. Co-
administrasi isoniazid dengan acetaminophen dilaporkan untuk meningkatkan
oksidasi acetaminophen, mempromosikan penurunan GSH dan pembentukan
NAPQI dan akhirnya menyebabkan peningkatan hepatotoksisitas. CYP2E1 juga
secara dramatis diregulasi oleh etanol dan hepatotoksisitas asetaminofen pada
alkoholik didokumentasikan dengan baik. Dosis rendah sampai sedang dari
acetaminophen dikombinasikan dengan konsumsi alkohol yang berat berinteraksi
untuk menghasilkan profil enzim hati yang abnormal, sakit kuning dan
koagulopati. Secara bersama-sama, subjek yang menerima terapi isoniazid atau
mengkonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan harus berhati-hati ketika
mempertimbangkan acetaminophen untuk menghindari hepatotoksisitas karena
induksi CYP2E1.

Farmakodinamik
Tidak ada konsensus mengenai mekanisme kerja acetaminophen, dengan jalur
eicosanoid, endocannabinoid, serotonergik, dan nitrit oksida yang terlibat dalam
efek analgesik obat. Mekanisme kerja utama APAP terkait dengan efek
penghambatannya pada sintesis prostaglandin (PG). PG adalah lipid yang berasal
dari jalur asam arakidonat yang bertindak sebagai mediator peradangan, demam
dan nyeri. PG disintesis pada oksidasi asam arakidonat (AA) oleh enzim PTGS
yang mengandung fungsi siklooksigenase dan peroksidase. PTGS1 lebih
konstitutif menyatakan dan PTGS2 yang lebih mudah diinduksi (oleh sitokin dan
faktor pertumbuhan khususnya) biasanya disebut sebagai cyclooxygenase-1
(COX-1) dan -2 (COX-2), masing-masing. Kedua obat anti-inflamasi non-steroid
tradisional (tNSAID) dan yang dirancang khusus untuk menghambat secara
selektif blok COX-2 hanya aktivitas siklooksigenase dari enzim. Namun,
acetaminophen menghambat isoform COX dengan bertindak di situs peroksida
dan mengurangi jumlah bentuk oksidasi PTGS yang diperlukan untuk konversi
AA. Asetaminofen sering lebih disukai daripada NSAID lain karena dianggap
kurang mungkin menyebabkan enteropati. Namun, ini mungkin mencerminkan
tidak lebih dari potensi relatifnya sebagai inhibitor prostaglandin: dosis terapeutik
umum 1-2m / hari mengurangi pembentukan prostaglandin hingga ~ 50%
dibandingkan dengan penekanan yang lebih lengkap oleh tNSAID lain seperti
ibuprofen. Acetaminophen siap melintasi penghalang darah-otak, dan sistem saraf
pusat (SSP) dianggap sebagai situs utama dari aksi obat. CNS ditandai dengan
nada peroksida rendah dan dengan demikian memberikan lingkungan yang
optimal untuk tindakan APAP. Tidak seperti NSAID, acetaminophen hanya
memiliki efek anti-inflamasi ringan karena kemampuannya untuk menghambat
sintesis prostaglandin hanya di hadapan rendahnya tingkat asam arakidonat dan
peroksida. Dengan demikian, itu efisien dalam menekan peradangan ringan yang
ditimbulkan oleh pencabutan gigi tetapi memiliki sedikit aktivitas dalam
mengurangi peradangan kronis yang parah dari rheumatoid arthritis atau asam
urat. Berbeda dengan NSAID, acetaminophen memblokir enzim peroksidase
lainnya, seperti myeloperoxidase, penghambatan yang menghasilkan penurunan
kadar oksidan halogenasi yang terkait dengan berbagai kondisi peradangan.

Pharmacometabolomics
Pharmacometabolomics, juga dikenal sebagai pharmacometabonomics,
mengidentifikasi nongenetic, faktor lingkungan (misalnya usia, jenis kelamin, diet,
mikrobioma usus, subtipe penyakit, obat bersamaan) yang menentukan keadaan
metabolik pasien dan mempengaruhi respon obat secara keseluruhan. Analisis
cairan biologis pasien dengan Spektrometri Massa (MS) atau spektroskopi NMR
membantu mengidentifikasi tanda-tanda metabolomik pra-obat yang dapat
memprediksi efek paparan pasca-obat dan memberikan dasar molekuler untuk
variabilitas dalam respons obat. Metabolomik menangkap aspek-aspek kompleks
dari biologi manusia, memantulkan genomik individu dan paparan lingkungan
dan, bersama-sama dengan pendekatan farmakogenomik langsung, membawa
lebih dekat prospek obat presisi.
Studi pharmacometabolomics pertama pada acetaminophen bertujuan untuk
mengidentifikasi biomarker dari kerusakan hati yang diinduksi obat (DILI).
Menggunakan analisis berbasis NMR dan model matematika, metabolisme obat
dan toksisitas diprediksi setelah tikus diobati dengan dosis tunggal, acetaminophen
beracun. Berdasarkan metabolisme urin pra-obat, rasio mol acetaminophen
glucuronide terhadap obat induk diperkirakan, sedangkan metabolit urin pra-obat
sangat terkait dengan tingkat kerusakan hati yang diakibatkan oleh acetaminophen.
Tingkat kemih pra-obat yang lebih tinggi dari senyawa taurin dikaitkan dengan
tingkat hepatotoksisitas yang lebih rendah, sedangkan tingkat pra-obat yang lebih
tinggi trimethylamine-N-oksida dan betaine dikaitkan dengan tingkat keparahan
kerusakan hati yang lebih besar. Studi ini menunjukkan bahwa analisis
metabolomik sebelum paparan obat dapat menjelaskan tingkat hepatotoksisitas
yang diinduksi obat, efek samping yang umum dari acetaminophen. Dalam
penelitian manusia lanjutan, pendekatan farmakometabolomik telah digunakan
untuk mengidentifikasi individu yang rentan terhadap cedera hati yang diinduksi
acetaminophen. Subjek manusia diberi acetaminophen selama seminggu diikuti
oleh urin dan pengumpulan serum untuk analisis metabolomik. Metabolomik urin
setelah pengobatan acetaminophen membedakan individu yang rentan terhadap
hepatotoksisitas acetaminophen yang diinduksi dari mereka yang tidak. Berbeda
dengan penelitian dengan tikus, penelitian pada manusia tidak dapat membedakan
subjek yang rentan terhadap kerusakan hati berdasarkan pada metabolik kemih
pra-obat. Spektroskopi NMR selanjutnya digunakan untuk mengidentifikasi p -
cresol sebagai biomarker kemih pra-dosis dari metabolisme acetaminophen.
Subyek manusia dengan tingkat pra-dosis tinggi p -cresol memiliki rasio urin
pasca-dosis rendah dari acetaminophen sulfat ke acetaminophen glucuronide. P -
cresol yang berasal dari bakteri bersaing untuk sulfasi dengan obat fenolik,
termasuk acetaminophen; oleh karena itu, individu dengan tingkat p -cresol yang
tinggi akan memiliki kapasitas kurang efisien untuk memetabolisme asetaminofen
melalui jalur sulfasi. Yang paling penting, persaingan untuk kolam belerang
terbatas akan mempengaruhi jalur lain, seperti produksi glutathione. Ekskresi p -
cresol sulfate yang meningkat disertai dengan penurunan produksi N-
acetylcysteinyl conjugates dari acetaminophen yang menunjukkan gangguan
kemampuan untuk mendetoksifikasi metabolit reaktif APAP. Dengan demikian,
individu dengan mikrobioma usus tinggi dalam bakteri penghasil p -cresol dan
menelan diet rendah dalam asam amino yang mengandung sulfur mungkin lebih
rentan terhadap toksisitas acetaminophen; sedangkan mereka yang terkena dosis
obat yang sama tetapi memiliki kandungan p -cresol yang rendah dalam usus
mungkin tidak mengalami reaksi merugikan yang sama dengan acetaminophen.

Pharmacogenomics
Polimorfisme genetik dalam enzim metabolisme obat dapat menjadi faktor
penting dalam respon terapeutik dan toksik yang berbeda pada manusia.
Sementara polimorfisme di UGT , CYP , SULT dan GST gen mapan dan mungkin
mempengaruhi respon terhadap acetaminophen, hanya polimorfisme pada gen
UGT telah dipelajari secara luas dalam kaitannya dengan farmakokinetik APAP
pada manusia.
Sejumlah penelitian telah menyelidiki pengaruh variasi genetik pada gen UGT
pada glucuronidation acetaminophen karena peran kunci dari jalur ini dalam
metabolisme acetaminophen. UGT1A6 dan UGT1A9 adalah isoform UGT utama
yang bertanggung jawab untuk glucuronidation acetaminophen pada manusia (
Gambar 1 , lihat Farmakokinetik : Metabolisme ). Studi in vitro dengan sel HEK
secara stabil ditransfeksikan dengan berbagai varian asam amino UGT1A6
menunjukkan bahwa genotipe UGT1A6 * 2 memiliki aktivitas glukuronidasi 60%
lebih tinggi daripada UGT1A6 * 1 varian. Pengulangan dua nukleotida (TA) di
wilayah promotor dari hasil gen UGT1A1 dalam urutan termutasi, disebut sebagai
UGT1A1 * 28, dan mengarah pada penurunan aktivitas enzim UGT. Namun,
ketika dinilai pada subyek sehat atau pasien β-Thalassemia, dipilih untuk genotipe
UGT1A1 , varian UGT1A1 * 28 tidak memiliki efek pada glucuronidation
acetaminophen. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas enzimatik dari UGT lain
yang terlibat dalam metabolisme APAP - UGT1A9, UGT1A6, dan UGT2B15 -
mungkin mengkompensasi kekurangan dalam fungsi UGT1A1. Menggunakan
mikrosom hati dari sampel bank hati manusia, tiga polimorfisme nukleotida
tunggal terkait (SNP) rs10929303, rs1042640, dan rs8330 di wilayah UGT1A-
3′UTR dikaitkan dengan glucuronidation acetaminophen. Dari ketiga SNP, rs8330
secara konsisten dikaitkan dengan glucuronidation dari acetaminophen pada
berbagai konsentrasi obat. Hal ini menunjukkan bahwa rs8330 dapat berfungsi
sebagai biomarker glucuronidation acetaminophen pada berbagai dosis terapeutik
dan toksik dari obat. Selain itu, rs8330 menunjukkan risiko hepatotoksisitas yang
lebih rendah karena glucuronidation acetaminophen pada pasien dengan gagal hati
akut. Investigasi ke genotipe lain, yaitu UGT1A1 * 28 , UGT1A6 * 2 , UGT1A9
(rs6714486 dan rs45625337) dan UGT2B15 * 2 , tidak menghasilkan asosiasi.
Akhirnya, genotipe UGT1A6 dan UGT2B15 dibandingkan dalam kontribusi
mereka terhadap glucuronidation acetaminophen. Setelah satu dosis terapeutik
acetaminophen, glucuronidation APAP secara signifikan dipengaruhi oleh
polimorfisme UGT2B15 * 2 dan sangat sederhana oleh genotipe UGT1A6 * 2 .
Untuk UGT2B15 , persentase metabolit APAP-glucuronide dan rasio APAP-gluc
untuk APAP gratis berkurang, sedangkan APAP-sulfat meningkat di seluruh
genotipe dari * 1 / * 1 hingga * 2 / * 2.
Beberapa penelitian telah meneliti efek polimorfisme genetik pada
metabolisme asetaminofen di bawah kondisi patologis. Metabolisme
acetaminophen dipengaruhi pada pasien dengan sindrom Gilbert,
hiperbilirubinemia tak terkonjugasi kronis. Penyebab yang mendasari gangguan ini
adalah polimorfisme di daerah promotor dari gen UGT isoform 1A1 ( UGT1A1 *
28 ) yang meningkatkan panjang promotor. Ini mengkompromikan aktivitas enzim
UGT dan karena itu menyebabkan peningkatan kadar serum bilirubin tak
terkonjugasi. Pasien dengan sindrom Gilbert mungkin lebih rentan terhadap
hepatotoksisitas yang disebabkan oleh acetaminophen karena peningkatan
ketersediaan obat bebas untuk jalur oksidasi metabolisme. Sementara hasil yang
bertentangan telah dipublikasikan untuk glucuronidation acetaminophen,
subkelompok subyek dengan sindrom Gilbert menunjukkan penurunan ekskresi
glucuronide APAP dan peningkatan seiring dalam penghapusan metabolit APAP
CYP450. Sebuah penelitian dengan beberapa pasien β-Thalassemia / HbE yang
bertujuan untuk menjelaskan efek gabungan polimorfisme UGT1A6 * 2 dan
UGT1A1 * 28 pada farmakokinetik acetaminophen. Dibandingkan dengan pasien
β-Thalassemia / HbE tipe liar, heterozigot UGT1A6 * 2 tanpa genotipe UGT1A1 *
28 menunjukkan penurunan AUC dari obat bebas dan glucuronide APAP yang
mungkin disebabkan oleh polimorfisme UGT1A6 * 2 . Kelompok pasien yang
sama menunjukkan peningkatan ALT tetapi mengurangi kadar glucuronide APAP,
menunjukkan bahwa polimorfisme UGT1A6 * 2 adalah pengubah glucuronidation
acetaminophen pada pasien dengan fungsi hati yang abnormal. Pasien Beta-
Thalassemia / HbE dengan polimorfisme UGT1A1 * 28 dan UGT1A6 * 2 belum
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam farmakokinetik acetaminophen.
Meskipun peran utama enzim CYP450 dalam toksisitas acetaminophen-
induced, sangat sedikit penelitian yang berusaha untuk mengatasi hubungan antara
polimorfisme gen CYP dan metabolisme APAP. Dalam penelitian kohort kecil,
hubungan non-signifikan antara CYP2E1 promoter RsaI restriction fragment
length polymorphism dan waktu paruh lebih pendek dan tingkat eliminasi
acetaminophen dilaporkan. Dalam studi gagal hati akut, perbedaan frekuensi
genotipe dievaluasi pada pasien yang dengan sengaja mengkonsumsi satu dosis
tunggal acetaminophen dan mereka yang secara tidak sengaja mengkonsumsi dosis
tinggi obat selama jangka waktu yang panjang. Dengan demikian, perlu dicatat
bahwa meskipun kedua kelompok terpajan dengan jumlah asetaminofen yang
sama, dosis harian pada kelompok yang tidak disengaja lebih rendah daripada
yang biasanya menyebabkan gagal hati, dan mungkin ada perubahan adaptif dari
waktu ke waktu. Pengangkut CYP3A5 rs776746 Sebuah alel yang berlebihan
dalam kelompok sengaja overdosis dan lebih cenderung untuk hepatotoksisitas
acetaminophen-induced dari individu dengan alel G, yang membuat enzim
CYP3A5 tidak aktif karena penyambungan gen menyimpang. CYP3A5 rs776746
Sebuah polimorfisme alel dikaitkan dengan peningkatan pembentukan NAPQI;
Namun, keterlibatan CYP3A5 dalam oksidasi acetaminophen belum dilaporkan
dan jika terjadi, itu mungkin karena besar tumpang tindih dalam selektivitas
substrat antara enzim CYP3A. Hubungan dengan polimorfisme pada gen yang
mengkode UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B15, dan SULT1A1 tidak
terdeteksi pada populasi pasien yang sama.
Variabilitas genetik pada gen SULT dan GST belum diketahui dengan baik,
dan hanya beberapa penelitian yang telah dilakukan sehubungan dengan
polimorfisme GST dan detoksifikasi asetaminofen. Dalam sebuah penelitian yang
menyelidiki hubungan antara polimorfisme pada gen glutation-S-transferase
GSTT1 , GSTM1 , GSTP1 dan peningkatan risiko keracunan acetaminophen,
waktu prothrombin digunakan sebagai penanda kelangsungan hidup pada pasien
yang diracuni. Sebuah asosiasi batas antara waktu protrombin yang tinggi, sebagai
indeks prognosis yang baik, dan penghapusan GSTT1 homozigot didirikan,
menunjukkan bahwa pasien dengan polimorfisme ini lebih mungkin untuk
bertahan hidup setelah perawatan NAC untuk keracunan APAP. Frekuensi varian
homozigot GSTP1 (Val / Val) lebih rendah pada pasien keracunan APAP
dibandingkan pada individu sehat, menunjukkan bahwa genotipe ini dapat
mengurangi risiko diracuni. Namun, genotipe GSTP1 tidak terkait dengan waktu
protrombin, yang mungkin disebabkan oleh ukuran sampel yang kecil dalam
kelompok ini (n = 5). Beberapa penelitian membahas hubungan antara paparan
asetaminofen prenatal dan bayi, polimorfisme GST pada ibu dan anak, dan risiko
mengembangkan asma di kemudian hari. Pertama, banyak penelitian melaporkan
hubungan antara penggunaan acetaminophen selama kehamilan dan peningkatan
risiko mengi dan perkembangan asma pada bayi dan / atau masa kanak-kanak.
Disarankan bahwa hubungan ini terkait dengan polimorfisme ibu dalam
mekanisme detoksifikasi APAP, yaitu pada gen GST . Memang, peningkatan
risiko mengi dikaitkan dengan kehadiran genotipe GSTM1 dan GSTT1 , masing-
masing, pada ibu yang terkena acetaminophen. Selain itu, risiko ini lebih potensial
jika ibu yang mengonsumsi APAP dan anaknya menunjukkan polimorfisme
GSTM1. Dalam penelitian yang berbeda, polimorfisme GSTP1 memodifikasi
risiko mengi pada anak-anak pada usia 5 tahun dan hanya umum untuk pembawa
alel minor GSTP1. Secara bersama-sama, penelitian ini menunjukkan interaksi
antara penggunaan asetaminofen prenatal dan genotipe GST ibu, dan pada
beberapa kasus anak, dengan penyakit saluran napas pada anak-anak.
Akhirnya, dua penelitian melaporkan bahwa variabilitas genetik pada antigen
CD44 mungkin mempengaruhi pasien terhadap cedera hati yang diinduksi oleh
acetaminophen pada dosis supra-terapeutik atau gagal hati akut setelah overdosis
obat. Evaluasi dua kohort independen pasien, yang menerima APAP 4g / hari
selama 1-2 minggu, mengungkapkan hubungan antara polimorfisme CD44
rs1467558 dan peningkatan kadar serum ALT, biomarker cedera hepatoseluler.
Demikian pula, polimorfisme yang sama dikaitkan dengan kegagalan hati akut
acetaminophen yang tidak disengaja. Ini adalah laporan pertama yang
menunjukkan bahwa polimorfisme pada gen respon imun dapat mempengaruhi
peningkatan hepatotoksisitas acetaminophen-induced. Namun, mengingat banyak
peran fisiologis dan patologis dari CD44, mekanisme peningkatan kerentanan
terhadap toksisitas APAP yang meningkat CD44 mungkin multifaktorial dan
memerlukan penyelidikan lebih lanjut untuk menentukan.
Menariknya, polimorfisme pada gen yang mengkode enzim acetaminophen-
metabolisme mungkin bertanggung jawab untuk perbedaan etnis dan ras yang
dramatis dalam metabolisme dan toksisitas APAP. Dibandingkan dengan orang
Kaukasia, Hong Kong Cina dilaporkan memiliki daya serap yang lebih cepat,
waktu paruh yang lebih lama dan pembersihan asetaminofen yang lebih rendah,
dan menunjukkan peningkatan kapasitas untuk sulfasi tetapi glukuronidasi dan
oksidasi obat yang lebih rendah. Individu keturunan Afrika terbukti memiliki izin
lebih besar dari acetaminophen relatif terhadap Kaukasia. Dalam hal
hepatotoksisitas, aktivasi metabolik acetaminophen jauh lebih rendah di Afrika
daripada Kaukasia, dan tingkat hepatotoksisitas acetaminophen-induced rendah
pada populasi Asia dibandingkan dengan pasien dari negara-negara Barat. Perlu
dicatat, bagaimanapun, bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
apakah polimorfisme terkait ini memperhitungkan perbedaan etnis dalam
farmakokinetik acetaminophen.
 KESIMPULAN

Sampai saat ini, pemahaman kita tentang peran polimorfisme genetik dalam
metabolisme asetaminofen dan toksisitas sangat terbatas dan telah dipelajari
terutama untuk gen UGT . Mengingat kontribusi tinggi sulfasi dalam metabolisme
acetaminophen, pentingnya oksidasi dalam toksisitas APAP dan glutathione dalam
detoksifikasi APAP, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan
hubungan antara polimorfisme pada gen SULT , GST dan CYP , dan variabilitas
antarindividu dalam menanggapi acetaminophen. Akhirnya, biomarker relevan
secara klinis toksisitas acetaminophen belum ditentukan
 REFERENSI

Toussaint K, Yang XC, Zielinski MA, Reigle KL, Sacavage SD, dkk. Apa yang kita
(tidak) ketahui tentang bagaimana paracetamol (acetaminophen) bekerja? J
Clin Pharm Ther. 2010; 35 : 617–638. [ PubMed ]
Graham GG, Davies MJ, RO Hari, Mohamudally A, Scott KF. Farmakologi modern
parasetamol: tindakan terapeutik, mekanisme kerja, metabolisme, toksisitas,
dan temuan farmakologi baru-baru ini. Inflammopharmacology. 2013; 21 :
201–232. [ PubMed ]
Prescott LF. Kinetika dan metabolisme parasetamol dan phenacetin. Br J Clin
Pharmacol. 1980; 10 (Suppl 2): 291S – 298S. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ]
Ubaldo CD, Hall NS, Le B. Postmarketing tinjauan dosis acetaminophen intravena
berdasarkan pedoman pemberian resep obat dan obat. Farmakoterapi. 2014;
34 (Suppl 1): 34S – 39S. [ PubMed ]
Hodgman MJ, Garrard AR. Tinjauan keracunan acetaminophen. Crit Care Clin. 2012;
28 : 499–516. [ PubMed ]
Thompson CA. Eja 'acetaminophen' untuk pasien, kata kelompok. Am J Health Syst
Pharm. 2011; 68 : 1768. [ PubMed ]
Mitka M. FDA meminta dokter untuk berhenti meresepkan produk acetaminophen
dosis tinggi. JAMA. 2014; 311 : 563. [ PubMed ]
McGill MR, Jaeschke H. Metabolisme dan disposisi acetaminophen: kemajuan
terbaru dalam kaitannya dengan hepatotoksisitas dan diagnosis. Pharm Res.
2013; 30 : 2174-2187. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Bessems JG, Vermeulen NP. Toksisitas yang diinduksi parasetamol (acetaminophen):
mekanisme molekuler dan biokimia, analog dan pendekatan protektif. Crit
Rev Toxicol. 2001; 31 : 55–138. [ PubMed ]
Prescott LF. Overdosis parasetamol. Pertimbangan farmakologi dan manajemen
klinis. Narkoba. 1983; 25 : 290–314. [ PubMed ]
James LP, Mayeux PR, Hinson JA. Hepatotoksisitas acetaminophen-induced. Obat
Metab Dispos. 2003; 31 : 1499–1506. [ PubMed ]
Prescott LF. Pengobatan keracunan asetaminofen berat dengan asetilsistein intravena.
Arch Intern Med. 1981; 141 : 386–389. [ PubMed ]
Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Khasiat N-asetilsistein oral
dalam pengobatan overdosis acetaminophen. Analisis studi multisenter
nasional (1976 hingga 1985) N Engl J Med. 1988; 319 : 1557–1562. [
PubMed ]
Prescott LF, Wright N. Efek kerusakan hati dan ginjal pada metabolisme dan ekskresi
parasetamol setelah overdosis. Sebuah studi farmakokinetik. Br J Pharmacol.
1973; 49 : 602–613. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Bock KW, Forster A, Gschaidmeier H, Bruck M, Munzel P, et al. Glukuronasi
parasetamol oleh tikus rekombinan dan fenol UDP-glukuronosiltranferase
manusia. Biochem Pharmacol. 1993; 45 : 1809–1814. [ PubMed ]
Pengadilan MH, Duan SX, von Moltke LL, DJ Greenblatt, Patten CJ, dkk.
Variabilitas antarindividu dalam glucuronidation acetaminophen oleh
mikrosom hati manusia: identifikasi isoform acetaminophen UDP-
glucuronosyltransferase yang relevan. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 299 :
998–1006. [ PubMed ]
Mutlib AE, Goosen TC, Bauman JN, Williams JA, Kulkarni S, dkk. Kinetika
glucuronidation acetaminophen oleh UDP-glucuronosyltransferases 1A1,
1A6, 1A9 dan 2B15. Implikasi potensial pada hepatotoksisitas yang diinduksi
oleh acetaminophen. Chem Res Toxicol. 2006; 19 : 701–709. [ PubMed ]
Kostrubsky SE, Sinclair JF, Strom SC, Kayu S, Urda E, dkk. Fenobarbital dan
fenitoin meningkatkan hepatotoksisitas asetaminofen karena penghambatan
 UDP-glukuronosiltransferase pada hepatosit manusia berbudaya. Toxicol Sci.
2005; 87 : 146–155. [ PubMed ]
Zhao L, Pickering G. Metabolisme parasetamol dan perbedaan genetik terkait. Obat
Metab Rev. 2011; 43 : 41-52. [ PubMed ]
Pengadilan MH, Freytsis M, Wang X, Peter I, Guillemette C, dkk. Polimorfisme
UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A c.2042C> G (rs8330) berhubungan
dengan peningkatan glucamonidation acetaminophen hati manusia,
peningkatan rasio rasio mRNA ekson 5a / 5b varian UGT1A, dan penurunan
risiko gagal hati akut acetaminophen yang diinduksi. J Pharmacol Exp Ther.
2013; 345 : 297–307. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Krishnaswamy S, Hao Q, Al-Rohaimi A, Hesse LM, von Moltke LL, dkk. UDP
glucuronosyltransferase (UGT) 1A6 farmakogenetika: II. Dampak fungsional
dari tiga polimorfisme UGT1A6 non-sinonim (S7A, T181A, dan R184S) J
Pharmacol Exp Ther. 2005; 313 : 1340–1346. [ PubMed ]
Nakagawa T, Mure T, Yusoff S, Ono E, Harahap IS, dkk. Administrasi
acetaminophen pada pasien dengan sindrom Gilbert. Pediatr Int. 2012; 54 :
934–936. [ PubMed ]
Tankanitlert J, Morales NP, Howard TA, Fucharoen P, Ware RE, dkk. Efek gabungan
UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 * 28 dan 1A6 * 2 pada
farmakokinetik parasetamol dalam beta-thalassemia / HbE. Farmakologi.
2007; 79 : 97–103. [ PubMed ]
de Morais SM, Wells PG. Defisiensi bilirubin UDP-glucuronyl transferase sebagai
penentu genetik toksisitas acetaminophen. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 247 :
323–331. [ PubMed ]
de Morais SM, Uetrecht JP, Wells PG. Glukuronidasi menurun dan peningkatan
bioaktivasi acetaminophen pada sindrom Gilbert. Gastroenterologi. 1992; 102
: 577–586. [ PubMed ]
Navarro SL, Chen Y, Li L, Li SS, Chang JL, et al. UGT1A6 dan UGT2B15
polimorfisme dan konjugasi acetaminophen sebagai respons terhadap diet
 acak, terkontrol dari buah dan sayuran pilihan. Obat Metab Dispos. 2011; 39 :
1650–1657. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Reiter C, Weinshilboum RM. Acetaminophen dan fenol: substrat untuk kedua
termostabel dan bentuk termolabil dari platelet fenol sulfotransferase manusia.
J Pharmacol Exp Ther. 1982; 221 : 43–51. [ PubMed ]
Freimuth RR, Wiepert M, Chute CG, Wieben ED, Weinshilboum RM. Penambangan
database cytosolic sulfotransferase manusia: identifikasi tujuh gen baru dan
pseudogen. Pharmacogenomics J. 2004; 4 : 54–65. [ PubMed ]
Adjei AA, Gaedigk A, Simon SD, Weinshilboum RM, Leeder JS. Variabilitas
antarindividu dalam sulfat acetaminophen oleh hati janin manusia: implikasi
untuk penyelidikan farmakogenetik dari cacat lahir obat-induced. Cacat Lahir
Res A Clin Mol Teratol. 2008; 82 : 155–165. [ PubMed ]
Raucy JL, Lasker JM, Lieber CS, Black M. Aktivasi acetaminophen oleh hati
manusia cytochromes P450IIE1 dan P450IA2. Arch Biochem Biophys. 1989;
271 : 270–283. [ PubMed ]
Chen W, Koenigs LL, Thompson SJ, Peter RM, Rettie AE, dkk. Oksidasi
acetaminophen menjadi racun quinone imine dan metabolik katekol beracun
oleh sitopromia baculovirus-diekspresikan dan dimurnikan manusia P450 2E1
dan 2A6. Chem Res Toxicol. 1998; 11 : 295–301. [ PubMed ]
Hazai E, Vereczkey L, Monostory K. Pengurangan pembentukan metabolit beracun
dari acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 291 : 1089–1094.
[ PubMed ]
Manyike PT, Kharasch ED, TF Kalhorn, Slattery JT. Kontribusi CYP2E1 dan
CYP3A terhadap pembentukan metabolit reaktif asetaminofen. Clin
Pharmacol Ther. 2000; 67 : 275–282. [ PubMed ]
Dong H, Haining RL, KE Thummel, Rettie AE, Nelson SD. Keterlibatan manusia
sitokrom P450 2D6 dalam bioaktivasi acetaminophen. Obat Metab Dispos.
2000; 28 : 1397–1400. [ PubMed ]
Laine JE, Auriola S, Pasanen M, Juvonen RO. Bioaktivasi asetaminofen oleh enzim
sitokrom P450 manusia dan mikrosom hewan. Xenobiotica. 2009; 39 : 11–21.
[ PubMed ]
KE Thummel, Lee CA, Kunze KL, Nelson SD, Slattery JT. Oksidasi acetaminophen
menjadi N-acetyl-p-aminobenzoquinone imine oleh manusia CYP3A4.
Biochem Pharmacol. 1993; 45 : 1563–1569. [ PubMed ]
Patten CJ, Thomas PE, Guy RL, Lee M, Gonzalez FJ, dkk. Enzim sitokrom P450
terlibat dalam aktivasi asetaminofen oleh mikrosom hati tikus dan manusia
dan kinetiknya. Chem Res Toxicol. 1993; 6 : 511–518. [ PubMed ]
Potter DW, Hinson JA. The 1- dan 2-elektron oksidasi acetaminophen dikatalisis oleh
prostaglandin H sintase. J Biol Chem. 1987; 262 : 974–980. [ PubMed ]
Moldeus P, Rahimtula A. Metabolisme parasetamol ke konjugat glutathione
dikatalisis oleh prostaglandin sintetase. Biochem Biophys Res Commun.
1980; 96 : 469–475. [ PubMed ]
Pirmohamed M, Madden S, Park BK. Reaksi obat idiosinkratik. Bioaktivasi
metabolik sebagai mekanisme patogen. Clin Pharmacokinet. 1996; 31 : 215-
230. [ PubMed ]
Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Pengelolaan keracunan parasetamol. BMJ. 2011;
342 : d2218. [ PubMed ]
Amar PJ, Schiff ER. Keamanan dan hepatotoksisitas Acetaminophen - kemana kita
pergi dari sini? Pakar Obat Opin Saf. 2007; 6 : 341–355. [ PubMed ]
Whitcomb DC, Blokir GD. Asosiasi acetaminophen hepatotoksisitas dengan
penggunaan puasa dan etanol. JAMA. 1994; 272 : 1845–1850. [ PubMed ]
Eriksson LS, Broome U, Kalin M, Lindholm M. Hepatotoksisitas karena asupan
paracetamol dosis rendah yang berulang. J Intern Med. 1992; 231 : 567–570. [
PubMed ]
Coles B, Wilson I, Wardman P, Hinson JA, Nelson SD, dkk. Reaksi spontan dan
enzimatik N-asetil-p-benzoquinonimine dengan glutathione: studi kinetik
berhenti-aliran. Arch Biochem Biophys. 1988; 264 : 253–260. [ PubMed ]
Board PG, Menon D. Glutathione transferases, regulator metabolisme sel dan
fisiologi. Biochim Biophys Acta. 2013; 1830 : 3267–3288. [ PubMed ]
Beckett GJ, Donovan JW, Hussey AJ, Proudfoot AT, Prescott LF. N-asetilsistein
intravena, hepatotoksisitas dan glutathione plasma S-transferase pada pasien
dengan overdosis parasetamol. Hum Exp Toxicol. 1990; 9 : 183–186. [
PubMed ]
Beckett GJ, Chapman BJ, Dyson EH, Hayes JD. Plasma glutathione S-transferase
pengukuran setelah overdosis parasetamol: bukti kerusakan dini hepatoseluler.
Usus. 1985; 26 : 26–31. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Hogestatt ED, Jonsson BA, Ermund A, Andersson DA, Bjork H, dkk. Konversi
acetaminophen ke bioaktif N-acylphenolamine AM404 melalui asam lemak
asam arookidonat konjugasi asam arang asam bergantung pada sistem saraf. J
Biol Chem. 2005; 280 : 31405–31412. [ PubMed ]
Gemborys MW, Mudge GH. Pembentukan dan disposisi metabolit minor
asetaminofen pada hamster. Obat Metab Dispos. 1981; 9 : 340–351. [ PubMed
]
Davis JM, Emslie KR, Sweet RS, Walker LL, Naughton RJ, dkk. Perubahan
fungsional dan morfologi awal pada nekrosis tubular ginjal karena p-
aminofenol. Kidney Int. 1983; 24 : 740–747. [ PubMed ]
Veronesi B, Oortgiesen M. Reseptor TRPV1: target racun dan terapeutik. Toxicol
Sci. 2006; 89 : 1–3. [ PubMed ]
Barnes SN, Aleksunes LM, Augustine L, Scheffer GL, Goedken MJ, dkk. Induksi
transporter penghabisan hepatobiliari pada kasus-kasus gagal hati akut yang
diakibatkan acetaminophen. Obat Metab Dispos. 2007; 35 : 1963–1969. [
PubMed ]
Kidron H, Wissel G, Manevski N, Hakli M, Ketola RA, dkk. Dampak senyawa probe
dalam tes transpor vesikuler MRP2. Eur J Pharm Sci. 2012; 46 : 100–105. [
PubMed ]
Kindla J, Muller F, Mieth M, Fromm MF, Konig J. Pengaruh obat anti-inflamasi non-
steroid pada transportasi transpor anion pengangkutan polipeptida organik
 (OATP) 1B1- dan OATP1B3-mediated. Obat Metab Dispos. 2011; 39 : 1047–
1053. [ PubMed ]
Maeda A, Tsuruoka S, Kanai Y, Endou H, Saito K, dkk. Evaluasi interaksi antara
obat anti-inflamasi nonsteroid dan metotreksat menggunakan transport anion
organik organik 3-transfected cells. Eur J Pharmacol. 2008; 596 : 166–172. [
PubMed ]
Roth M, Obaidat A, Hagenbuch B. OATPs, OATs dan OCT: transport anion dan
kation organik dari superfamilies gen SLCO dan SLC22A. Br J Pharmacol.
2012; 165 : 1260–1287. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Borst P, de Wolf C, van de Wetering K. Protein terkait resistensi berbagai-3, 4, dan 5.
Pflugers Arch. 2007; 453 : 661–673. [ PubMed ]
Strubelt O, Siegers CP, Volpel M, Younes M. Studi tentang mekanisme perlindungan
yang diinduksi parasetamol terhadap parasetamol hepatotoksisitas.
Toksikologi. 1979; 12 : 121–133. [ PubMed ]
Rudraiah S, Rohrer PR, Gurevich I, Goedken MJ, Rasmussen T, et al. Toleransi
terhadap Acetaminophen Hepatotoksisitas dalam Model Mouse
Autoprotection Terkait dengan Induksi Monooxygenase-3 (FMO3) yang
mengandung Flavin dalam Hepatosit. Toxicol Sci. 2014; 141 : 263–277. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Shayiq RM, Roberts DW, Rothstein K, Snawder JE, Benson W, dkk. Pengulangan
paparan dosis tambahan acetaminophen memberikan perlindungan terhadap
letalitas acetaminophen-diinduksi pada tikus: penjelasan untuk dosis
acetaminophen tinggi pada manusia tanpa cedera hati. Hepatologi. 1999; 29 :
451–463. [ PubMed ]
Tredger JM, Thuluvath P, Williams R, Murray-Lyon IM. Metabolik dasar untuk dosis
parasetamol tinggi tanpa cedera hati: studi kasus. Hum Exp Toxicol. 1995; 14
: 8–12. [ PubMed ]
Khamdang S, Takeda M, Noshiro R, Narikawa S, Enomoto A, dkk. Interaksi
transporter anion organik manusia dan transporter kation organik manusia
 dengan obat antiinflamasi nonsteroid. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303 :
534–539. [ PubMed ]
Seeff LB, Cuccherini BA, Zimmerman HJ, Adler E, Benjamin SB. Acetaminophen
hepatotoksisitas dalam alkoholik. Sebuah kesialan terapi. Ann Intern Med.
1986; 104 : 399–404. [ PubMed ]
Crippin JS. Acetaminophen hepatotoksisitas: potensiasi oleh isoniazid. Am J
Gastroenterol. 1993; 88 : 590–592. [ PubMed ]
Epstein MM, Nelson SD, Slattery JT, TF Kalhorn, Wall RA, dkk. Penghambatan
metabolisme parasetamol oleh isoniazid. Br J Clin Pharmacol. 1991; 31 :
139–142. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Masak MD, Williams SR, Clark RF. Phenytoin-potensiasi hepatotoksisitas setelah
overdosis acetaminophen? Melihat lebih dekat. Dig Dis Sci. 2007; 52 : 208–
209. [ PubMed ]
Minton NA, Henry JA, Frankel RJ. Keracunan parasetamol fatal pada epilepsi. Hum
Toxicol. 1988; 7 : 33–34. [ PubMed ]
Perucca E, Richens A. Parasetamol disposisi pada subyek normal dan pada pasien
yang diobati dengan obat antiepilepsi. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7 : 201–
206. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Bray GP, Harrison PM, O'Grady JG, Tredger JM, Williams R. Terapi antikonvulsan
jangka panjang memperburuk hasil pada kegagalan hati fulminan parasetamol
yang diinduksi. Hum Exp Toxicol. 1992; 11 : 265-270. [ PubMed ]
Pirotte JH. Potensiasi jelas hepatotoksisitas dari dosis kecil acetaminophen oleh
fenobarbital. Ann Intern Med. 1984; 101 : 403. [ PubMed ]
Prescott LF, Critchley JA, Balali-Mood M, Pentland B. Pengaruh induksi enzim
mikrosomal pada metabolisme parasetamol pada manusia. Br J Clin
Pharmacol. 1981; 12 : 149–153. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Tomlinson B, RP Muda, Ng MC, Anderson PJ, Kay R, dkk. Induksi enzim hati yang
selektif oleh carbamazepine dan phenytoin di epilepsi Cina. Eur J Clin
Pharmacol. 1996; 50 : 411–415. [ PubMed ]
Zand R, Nelson SD, Slattery JT, KE Thummel, TF Kalhorn, dkk. Inhibisi dan induksi
oksidasi katalitik sitokrom P4502E1 oleh isoniazid pada manusia. Clin
Pharmacol Ther. 1993; 54 : 142–149. [ PubMed ]
Buhler R, Lindros KO, von Boguslawsky K, Karkkainen P, Makinen J, et al.
Perivenous ekspresi sitokrom etanol-diinduksi P450 IIE1 dalam hati dari
alkoholik dan kronis etanol-makan tikus. Alkohol Alkohol. 1991; 1 : 311–
315. [ PubMed ]
Murphy R, Swartz R, Watkins PB. Toksisitas acetaminophen berat pada pasien yang
menerima isoniazid. Ann Intern Med. 1990; 113 : 799–800. [ PubMed ]
Smith HS. Mekanisme analgesik potensial acetaminophen. Dokter Sakit. 2009; 12 :
269–280. [ PubMed ]
Smyth EM, Grosser T, Wang M, Yu Y, FitzGerald GA. Prostanoid dalam kesehatan
dan penyakit. J Lipid Res. 2009; 50 (Suppl): S423–428. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ]
79. Grosser T. Farmakologi penghambatan selektif COX-2. Thromb Haemost.
2006; 96 : 393-400. [ PubMed ]
Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA. Determinan dari
spesifitas seluler acetaminophen sebagai inhibitor dari prostaglandin H (2)
sintase. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 : 7130–7135. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
Aronoff DM, Oates JA, Boutaud O. Wawasan baru ke dalam mekanisme aksi
acetaminophen: karakteristik farmakologis klinisnya mencerminkan
penghambatannya dari dua prostaglandin H2 sintase. Clin Pharmacol Ther.
2006; 79 : 9–19. [ PubMed ]
Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, dkk. Inhibitor
siklooksigenase dan efek antiplatelet aspirin. N Engl J Med. 2001; 345 :
1809–1817. [ PubMed ]
James LP. Metabolomik: integrasi dari "omics" baru dengan farmakologi klinis. Clin
Pharmacol Ther. 2013; 94 : 547–551. [ PubMed ]
Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum RM Pharmacometabolomics Research N.
Pharmacometabolomics: implikasi untuk farmakologi klinis dan farmakologi
sistem. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95 : 154–167. [ PubMed ]
Jayachandran D, Ramkrishna U, Skiles J, Renbarger J, Ramkrishna D. Revitalisasi
obat-obatan pribadi: menghormati kompleksitas biomolekuler di luar ekspresi
gen. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014; 3 : e110. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
Clayton TA, Lindon JC, Cloarec O, Antti H, Charuel C, dkk. Phenotyping Pharmaco-
metabonomic dan perawatan obat pribadi. Alam. 2006; 440 : 1073–1077. [
PubMed ]
Winnike JH, Li Z, FA Wright, Macdonald JM, O'Connell TM, dkk. Penggunaan
pharmaco-metabonomics untuk prediksi awal hepatotoksisitas
acetaminophen-induced pada manusia. Clin Pharmacol Ther. 2010; 88 : 45–
51. [ PubMed ]
Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Identifikasi
farmakometabonomic dari interaksi metabolik-mikrobioma host yang
signifikan mempengaruhi metabolisme obat manusia. Proc Natl Acad Sci US
A. 2009; 106 : 14728–14733. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Cheung C, Yu AM, Ward JM, Krausz KW, Akiyama TE, dkk. Mouse transgenik
cyp2e1: peran cyp2e1 dalam hepatotoksisitas asetaminofen. Obat Metab
Dispos. 2005; 33 : 449–457. [ PubMed ]
Ueshima Y, Tsutsumi M, Takase S, Matsuda Y, Kawahara H. Acetaminophen
metabolisme pada pasien dengan genotipe cytochrome P-4502E1 yang
berbeda. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20 : 25A – 28A. [ PubMed ]
Buchard A, Eefsen M, Semb S, Andersen SE, Morling N, dkk. Peran gen glutathione
S-transferase GSTT1, GSTM1, dan GSTP1 pada pasien acetaminophen-
poisoned. Clin Toxicol (Phila) 2012; 50 : 27–33. [ PubMed ]
Nagar S, Walther S, Blanchard RL. Sulfotransferase (SULT) 1A1 varian polimorfik *
1, * 2, dan * 3 berhubungan dengan aktivitas enzimatik yang berubah, fenotip
 seluler, dan degradasi protein. Mol Pharmacol. 2006; 69 : 2084–2092. [
PubMed ]
Rauchschwalbe SK, Zuhlsdorf MT, Wensing G, Kuhlmann J. Glucuronidasi
acetaminophen tidak tergantung pada genotipe promotor UGT1A1. Int J Clin
Pharmacol Ther. 2004; 42 : 73–77. [ PubMed ]
Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, dkk. Dasar genetik dari
penurunan ekspresi bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 dalam sindrom
Gilbert. N Engl J Med. 1995; 333 : 1171–1175. [ PubMed ]
Beutler E, Gelbart T, Demina A. Variabilitas rasial dalam promotor UDP-
glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1): polimorfisme seimbang untuk
pengaturan metabolisme bilirubin? Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95 :
8170–8174. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Penyakit Esteban A, Perez-Mateo M. Gilbert: faktor risiko untuk overdosis
parasetamol? J Hepatol. 1993; 18 : 257–258. [ PubMed ]
Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B. Genetika variasi dalam
promotor gen UPD-glucuronosyltransferase bilirubin dan sindrom Gilbert.
Lanset. 1996; 347 : 578–581. [ PubMed ]
Peters WH, te Morsche RH, Roelofs HM. Gabungan polimorfisme dalam UDP-
glucuronosyltransferases 1A1 dan 1A6: implikasi untuk pasien dengan
sindrom Gilbert. J Hepatol. 2003; 38 : 3–8. [ PubMed ]
Ullrich D, Sieg A, Blume R, Bock KW, Schroter W, et al. Jalur normal untuk
glukuronidasi, sulfidasi dan oksidasi parasetamol dalam sindrom Gilbert. Eur
J Clin Invest. 1987; 17 : 237-240. [ PubMed ]
Pengadilan MH, Peter I, Hazarika S, Vasiadi M, DJ Greenblatt, dkk. Calim
polimorfisme gen pada pasien dengan gagal hati akut yang diakibatkan oleh
acetaminophen. Obat Metab Dispos. 2014; 42 : 28–32. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ]
Shaheen SO, Newson RB, Cincin SM, Rose-Zerilli MJ, Holloway JW, et al. Paparan
acetaminophen prenatal dan bayi, polimorfisme gen antioksidan, dan asma
 pada masa kanak-kanak. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126 : 1141–1148.
e1147. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Perzanowski MS, Miller RL, Tang D, Ali D, Garfinkel RS, dkk. Paparan
asetaminofen prenatal dan risiko mengi pada usia 5 tahun di perkotaan
berpenghasilan rendah kohort. Thorax. 2010; 65 : 118–123. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
Persky V, Piorkowski J, Hernandez E, Chavez N, Wagner-Cassanova C, dkk.
Paparan pralahir untuk acetaminophen dan gejala pernapasan pada tahun
pertama kehidupan. Ann Alergi Asthma Immunol. 2008; 101 : 271–278. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Rebordosa C, Kogevinas M, Sorensen HT, Olsen J. Paparan pra-natal untuk
parasetamol dan risiko mengi dan asma pada anak-anak: penelitian kohort
kelahiran. Int J Epidemiol. 2008; 37 : 583–590. [ PubMed ]
Shaheen SO, Newson RB, Sherriff A, Henderson AJ, Heron JE, dkk. Penggunaan
parasetamol pada kehamilan dan mengi pada anak usia dini. Thorax. 2002; 57
: 958–963. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Harrill AH, Watkins PB, Su S, Ross PK, Harbourt DE, dkk. Perputaran populasi
berpemandu tikus menunjukkan bahwa varian dalam CD44 berkontribusi
terhadap kerusakan hati yang diakibatkan oleh acetaminophen pada manusia.
Genome Res. 2009; 19 : 1507–1515. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Louderbough JM, Schroeder JA. Memahami sifat ganda CD44 dalam perkembangan
kanker payudara. Res Res kanker Mol. 2011; 9 : 1573–1586. [ PubMed ]
Krettek A, Sjoberg S. CD44 - target obat kardiovaskular baru atau hanya pengamat
yang tidak bersalah? Cardiovasc Hematol Disord Drug Target. 2009; 9 : 293–
302. [ PubMed ]
Critchley JA, Critchley LA, Anderson PJ, Tomlinson B. Perbedaan dalam
farmakokinetik dosis tunggal-oral dan ekskresi urin parasetamol dan
konjugasinya antara subjek Hong Kong Cina dan Kaukasia. J Clin Pharm
Ther. 2005; 30 : 179–184. [ PubMed ]
Lee HS, Ti TY, Koh YK, Prescott LF. Eliminasi parasetamol di Cina dan India di
Singapura. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43 : 81–84. [ PubMed ]
Sommers DK, van Staden DA, Moncrieff J, Schoeman HS. Metabolisme parasetamol
pada penduduk desa Afrika. Hum Toxicol. 1985; 4 : 385–389. [ PubMed ]
Critchley JA, Nimmo GR, Gregson CA, Woolhouse NM, Prescott LF. Perbedaan
antar subjek dan etnis dalam metabolisme parasetamol. Br J Clin Pharmacol.
1986; 22 : 649–657. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Marzilawati AR, Ngau YY, Mahadeva S. Rendahnya tingkat hepatotoksisitas di
antara pasien Asia dengan overdosis parasetamol: review dari 1.024 kasus.
BMC Pharmacol Toxicol. 2012; 13 : 8. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
Yin OQ, Tomlinson B, Chow AH, Chow MS. Farmakokinetik acetaminophen pada
subjek Cina Hong Kong. Int J Pharm. 2001; 222 : 305–308. [ PubMed ]