TUGAS FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI

Kelompok 1

Immanuela Hutapea 168114096

Prisca Christin Umbu Moto 168114111

Desty Sandy O. Liunokas 168114106

Chelsia Devina Maryanto 178114074

Selviana Sanur 178114087

Ester Novita Sari Ina Munde 178114094

Aderi Feronika Purba 178114095

Maria Sances Lobya 178114099

Gede Herdy Cisara Riliansa 178114100

Yoca Riksanti Sinlae 178114105

Atrini Rambu T. Edi 178114109

Gisela Deigratia Andina Swari 178114138

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA

2020
Acetaminophen

Asetaminofen (Anacin-3, Liquiprin, Panadol, Paracetamol, Tempra, Tylenol, dan banyak merek
lain) adalah obat yang banyak digunakan dan dijual bebas. Ketika dikombinasikan dengan obat
lain seperti diphenhydramine, codeine, hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan, atau
propoxyphene. Gejala akut yang lebih dramatis yang disebabkan oleh obat lain dapat menutupi
gejala ringan dan tidak spesifik dari toksisitas asetaminofen awal, yang mengakibatkan diagnosis
terlewat atau pengobatan antidotal tertunda.

1. Mekanisme Efek Toksik

2. Efek toksik Yang Terjadi
3. Mekanisme Antidot

Mekanisme Toksik Acetaminophen

a. Cedera hati.
Salah satu hasil normal metabolisme dari acetaminophen yang dihasilkan oleh sitokrom
P450 CYP adalah NAPQI yang merupakan metabolit reaktif dan enzim berkadar toxic
tinggi. NAPQI normalnya didetoksifikasi dengan cepat oleh glutation dalam sel hati.
Namun, pada kasus overdosis, produksi NAPQI melebihi glutation dan metabolitnya
bereaksi secara langsung dengan makromolekul hepatik yang menyebabkan kerusakan
hati.
b. Kerusakan Ginjal
Kerusakan ginjal dapat terjadi dengan mekanisme yang sama dengan poin 1.
(metabolisme CYP di ginjal)
c. Overdosis selama kehamilan dikaitkan dengan kematian janin dan aborsi
spontan/keguguran
d. Tingkat asetaminofen yang tinggi dapat menyebabkan asidosis laktak dan memicu
perubahan status mental dalam mekanisme yang tidak pasti, dapat disebabkan oleh
disfungsi mitokondria.
 e. Farmakokinetik :Asetaminofen dengan cepat diabsorbsi dengan kadar puncak biasanya
dicapai dalam waktu 30-120 menit. (catatan: penyerapan mungkin tertunda setelah konsumsi
produk lepas lambat (Tylenol extended release) atau dengan konsumsi Bersama opioid atau
antikolinergik). Volume distribusi : 0.8-1 L/kg. Eliminasi terutama dengan konjugasi hati (90%)
menjadi glukoronida atau sulfat tidak beracun; oksidasi fungsi campuran (CYP2E1, CYP1A2)
menyumbang hanya sekitar 3-8% tetapi menghasilkan zat antara beracun. Waktu paruh eliminasi
adalah 1-3 jam setelah dosis terapeutik tetapi mungkin menjadi lebih dari 12 jam setelah
overdosis.

Dosis Toksik
1. Ingesti akut : penggunaan lebih dari 200 mg/kg pada anak-anak atau 6-7 gram pada orang
dewasa berpotensi hepatotoxic
● Anak -anak kurang dari 10-12 tahun kurang rentan terhdap hepatotoksis karena
kecilnya jumlah CYP dalam metabolisme acetaminopen
● Sebaliknya, batas keamanan mungkin lebih rendah pada pasien dengan enzim
mikrosomal CYP yang diinduksi karena lebih banyak metabolit toksik dapat
diproduksi. Pasien berisiko tinggi termasuk pecandu alkohol dan pasien yang
menggunakan induser CYP2E1 seperti izoniasid. Puasa dan malnutrisi juga dapat
meningkatkan tesiko hepatotoksik.
2. Toksisitas kronik : dilaporkan setelah konsumsi harian dari dosis supraterapetik. AAPCC
merekomendasikan evaluasi medis, jika ingesti lebih dari 150 mg?kg/hari atau 6 gram
/hari selama 2 hari atau lebih.
● Anak-anak mengalami peningkatan toksisitas setelah menerima sesedikit 100-500
mg/kg/ hari selama 2-8 hari. Ada satu laporan kasus hepatotoksisitas pada bayi
menerima 72 mg/kg/hari selama 10 hari
3. Acetaminopen intravena 10 mg/ml sudah tersedia, namun telah terjadi kesalahan dosis 10
kali lipat. Overdosis akut lebih dari 150 mg/kg dianggap berpotensi toksik. Namun
 terdapat satu laporan hepatotoksik setelah penggunaan 75 mg/kg acetaminopen secara IV,
hal ini mungkin dikarenakan komplikasi lain yang menyebabkan cedera hati iskemik.
Efek Toksik
Pada tahap awal dari overdosis parasetamol akut, terjadi gejala seperti anoreksia, mual dan
muntah. Selain itu, dosis parasetamol yang sangat besar dalam tubuh akan menimbulkan efek
toksik berupa hipotensi dan asidosis metabolik tanpa disertai hasil lab yang valid dari
pemeriksaan hati. Pada tahap akut ini pula, efek toksik akan perlahan meningkat dan
menimbulkan kerusakan pada sel-sel hati. Kerusakan tersebut terjadi diiringi dengan kenaikan
AST dan ALT dalam waktu 24-48 jam dari toksisitas akut parasetamol, dan tampak dalam
nekrosis dan kenaikan nilai INR. Lalu, pada tahap kronis, penderita akan lebih sering muntah
dan mual, dan mengalami kerusakan hati yang makin parah.
Treatment
1. Spesifik Obat dan antidotum
Konsumsi tunggal akut atau overdosis intravena
a. Jika kadar serum turun di atas garis pengobatan pada nomogram atau jika tingkat serum
stat tidak segera tersedia, mulai terapi antidotal dengan N-acetylcysteine ​(NAC; p 499).
Efektivitas NAC tergantung pada pengobatan dini, sebelum metabolit toksik
terakumulasi; itu dari manfaat maksimal jika dimulai dalam 8-10 jam dan nilainya
semakin berkurang setelah 12-16 jam; Namun, pengobatan tidak boleh ditahan bahkan
jika penundaan 24 jam atau lebih. Jika muntah mengganggu atau mengancam untuk
menunda pemberian asetilsistein oral, berikan NAC IV.
b. Jika kadar serum turun di bawah tetapi mendekati garis nomogram, pertimbangkan
untuk memberikan NAC jika pasien berada pada peningkatan risiko toksisitas.
misalnya, jika pasien alkoholik, menggunakan obat yang menginduksi aktivitas
CYP2E1 (mis, isoniazid [INH]), atau telah mengalami overdosis beberapa kali atau
subakut — atau jika waktu konsumsi tidak pasti atau tidak dapat diandalkan.
c. Jika kadar serum turun jauh di bawah garis nomogram, hanya sedikit dokter yang akan
melakukannya obati dengan NAC kecuali waktu konsumsi sangat tidak pasti atau pasien
dianggap beresiko sangat tinggi.
d. Catatan: Setelah menelan tablet rilis diperpanjang (misalnya, Tylenol Extended Rilis,
Tylenol Arthritis Pain), yang dirancang untuk waktu yang lama penyerapan, mungkin
 ada penundaan sebelum tingkat asetaminofen puncak tercapai. Hal ini juga dapat terjadi
setelah menelan obat yang menunda pengosongan lambung, seperti opioid dan
antikolinergik (misalnya, Tylenol PM). Dalam keadaan seperti itu, ulangi kadar
asetaminofen serum pada 8 jam dan mungkin 12 jam. Dalam kasus seperti itu, mungkin
bijaksana untuk memulai KPA terapi sebelum 8 jam sambil menunggu level
selanjutnya.
e. Durasi pengobatan NAC. Protokol AS konvensional untuk pengobatan keracunan
asetaminofen membutuhkan 17 dosis oral NAC diberikan selama kurang lebih 72 jam.
Namun, selama beberapa dekade protokol berhasil di Amerika Serikat, Kanada, Inggris
Raya, dan Eropa telah menggunakan IV NAC hanya selama 20 jam. Dalam kasus yang
tidak rumit, berikan NAC (oral atau IV) selama 20 jam (atau sampai level
acetaminophen tercapai tidak lagi terdeteksi) dan mengikuti kadar transaminase hati dan
PT / INR; jika bukti kerusakan hati berkembang, lanjutkan NAC sampai hati tes fungsi
meningkat.
f. Konsumsi besar-besaran. Meskipun datanya kurang, disarankan untuk menggunakan
file dosis NAC yang lebih tinggi untuk mengobati overdosis yang sangat besar. NAC
intravena Protokol memberikan total hanya 300 mg / kg NAC selama 21 jam,
dibandingkan dengan rejimen oral yang memberikan total 1.190 mg / kg NAC lebih 72
jam. Lihat NAC, hal 499 untuk rekomendasi rinci.
2. Konsumsi acetaminophen kronis atau berulang:
Pasien mungkin memberikan riwayat beberapa dosis yang diminum selama 24 jam atau
lebih, dalam hal ini nomogram tidak dapat secara akurat memperkirakan risiko
hepatotoksisitas. Dalam kasus seperti ini,kami menyarankan pengobatan NAC jika jumlah
yang tertelan lebih dari 200 mg / kg dalam periode 24 jam, 150 mg / kg / hari selama 2 hari,
atau 100 mg / kg / hari selama 3 hari atau lebih; jika enzim hati meningkat; jika ada
asetaminofen yang terdeteksi dalam serum; atau jika pasien termasuk dalam kelompok
risiko tinggi (lihat di atas). Pengobatan dapat dihentikan jika asetaminofen tidak lagi
terdeteksi jika enzim hati dan PT / INR normal.
Antidot: Acetylcysteine (N-Acetylcysteine [NAC])
Indikasi
Overdosis acetaminophen
Farmakologi
Acetylcysteine ​(N-acetylcysteine ​[NAC]) adalah agen mukolitik yang bertindak sebagai
donor kelompok sulfhidril, menggantikan donor sulfhidril biasa hati, glutathione. Ini dengan
cepat mengikat (mendetoksifikasi) elektrofilik yang sangat reaktif zat antara metabolisme, atau
dapat meningkatkan pengurangan zat antara beracun, NAPQI, ke induk, asetaminofen. Ini paling
efektif dalam mencegah cedera hati yang diinduksi acetaminophen ketika diberikan pada awal
perjalanan keracunan (dalam 8-10 jam), tetapi mungkin juga bermanfaat dalam mengurangi
keparahan cedera hati yang diinduksi acetaminophen dan non-acetaminophen dengan beberapa
mekanisme yang diusulkan (meningkatkan aliran darah dan pengiriman oksigen, sitokin yang
dimodifikasi produksi, radikal bebas atau pembersihan oksigen), bahkan ketika diberikan setelah
24 jam. Peran yang diusulkan NAC sebagai prekursor glutathione, pengikatan sulfhidril langsung
agen, dan antioksidan juga telah menjadi dasar untuk digunakan dalam penyelidikan keracunan
dari agen yang berhubungan dengan radikal bebas atau stres oksidatif mekanisme toksisitas atau
yang mengikat gugus sulfhidril. Mekanisme ini digabungkan dengan perbaikan hemodinamik
ginjal dapat mencegah nefropati akibat kontras dan memberikan penyelamatan dari
nefrotoksisitas yang diinduksi oleh cisplatin dan ifosfamide. Mungkin digunakan secara empiris
ketika tingkat keparahan konsumsi tidak diketahui atau konsentrasi serum obat yang tertelan
tidak segera tersedia.
Terapi suportif
1. Muntah spontan dapat menundah pemberian obat keracunan oral atau arang dan dapat
diobati dengan metoclopramide atau antagonis (5-HT3) reseptor serotonin seperti
ondansetron.
A. Metoklopramid
1. Terapi dosis rendah. Efektif untuk mual dan muntah ringan. Berikan 10-20 mg IM<
IV, oral, sublingual. Pada anak-anak ( 0,1 mg/kg /dosis). Dosis 10 mg kurang tepat
diberikan jika secara IV jika tidak diencerkan terlebih dahulu selama 1-2 menit
2. Terapi dosis tinggi. Untuk mengontrol muntah yang parah atau persisten. Untuk
orang dewasa dan anak-anak, berikan infus IV 1-2kg selama 15 menit dalam 50 mL
saline atau dekstrosa. Dapat diulang setiap 2 hingga 4 jam.
3. Metoclorparamide paling efektif jika diberikan sebelum emesis atau 30 menit
sebelum pemberian obat penginduksi mual (misalnya, glukagon dan asetilsistein).
 Jika tidak ada respon terhadap dosis awal, dapat diberikan tambahan 2 mg/kg dan
ulangi setiap 2-3 jam hingga dosis harian maksimal 10 mg/kg/hari (lima dosis total 2
mg/kg)
4. Penyesuaian dosis pada pasien dengan clearance kreatinin berkurang (CrCL)
● CrCL 40 - 50 mL/ menit ; berikan 75 % dosis
● CrCL 10 - 40 mL/ menit : berikan 50 % dosis
● CrCL <10 mL / menit : berikan 25-50 % dosis
B. Antagonis reseptor serotonin 95-HT3) seperti ondansetron
1. Antiemetik untuk mual dan muntah pasca operasi.
Orang dewasa : berikan 4 mg IV selama paling sedikit 30 detik, tetapi sebaiknya
lebih dari 2-5 menit. Dapat diberikan melalui rute IM sebagai injeksi tunggal.
Pada anak (1 bulan hingga 12 tahun) : berikan 0,1 mg/kg/dosis untuk pasien yang
memiliki berat badan 40kg dan 4 mg untuk pasien yang memiliki berat badan lebih
dari 40 kg. Berikan dosis IV lebih dari 30 detk, dan untuk hasil lebih baik dapat
diberikan hingga 2-5 menit.
2. Antiemetik untuk mual, kemoterapi dan radioterapi muntah. Ondansetron paling
efektif untuk profilaksis bila diberikan setidaknya 30 menit sebelum sifat
antiemetiknya diperlukan (misalnya sebelum pemberian kemoterapi).
Dewasa : berikan 0,15 mg/kg (dosis tunggal maksimum 16 mg) Iv dalam 50Ml saline
normal atau 5% dekstrosa yang diberikan selama 15 menit. Ini dapat diulang 2 kali
dengan interval 4 jam. Catatan : dosis tunggal IV 32 mg tidak lagi disetujui FDA
karena peningkatan resiko perpanjangan interval QT, yang dapat menyebabkan
torsade de pointes.
Anak-anak 6 bulan hingga 18 tahun : berikan 0,15 mg/kg (maksimum 16 mg).
Diberikan I selama 15 menit. Dapat diulangi selama 2 kali dengan interval 4 jam.
2. Berikan perawatan suportif umum untuk gagal hati atau ginjal jika terjadi. Transplantasi
hati darurat mungkin diperlukan untuk kegagalan hati fulminal. Ensefalopati, asidosis
metabolik, hipoglikemia, dan peningkatan waktu protrombin yang progresif merupakan
indikasi kerusakan hati yang parah.
 Daftar Pustaka

Olson. K.R et.al,2018. Poisoning and drug overdose. Mcgraw hill education VIIth
edition.