interaksi obat-obat farmakokinetik antara 1,4-dihydropyridine calcium channel

blockers
dan statin: faktor penentu kekuatan interaksi dan manajemen risiko klinis yang relevan

Latar Belakang: Pemberian 1,4-dihidropiridin calcium channel blockers (DHP-CCBs) dengan

statin (atau 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim A [HMG-CoA] reduktase) adalah umum
untuk pasien dengan hiperkolesterolemia dan hipertensi. Untuk mengurangi risiko miopati,
pada tahun 2011, Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) Obat Komunikasi Keselamatan
menetapkan pembatasan dosis baru untuk simvastatin, untuk pasien yang memakai
simvastatin bersamaan dengan amlodipine. Namun, tidak ada batasan dosis tersebut untuk
atorvastatin untuk pasien yang menerima amlodipine. Formulasi pil kombinasi amlodipine /
atorvastatin tersedia di pasar. Ada pernah ada ulasan sistematis dari interaksi obat-obat
farmakokinetik (DDI) profil DHP-CCBs dengan statin, mekanisme yang mendasari untuk
DDiS derajat yang berbeda, atau manajemen yang sesuai dari risiko klinis.
Metode: Literatur yang relevan diidentifikasi dengan melakukan pencarian PubMed,
mencakup periode dari Januari 1987 sampai September 2013. Studi di bidang metabolisme
obat dan farmakokinetik yang dijelaskan DDiS antara DHP-CCB dan statin atau yang secara
langsung membandingkan tingkat DDiS terkait dengan sitokrom P450 (CYP) 3A4-
dimetabolisme statin atau DHP-CCBs dimasukkan. Teks lengkap dari setiap artikel yang
kritis review, dan interpretasi data dilakukan.
Hasil: Ada tiga situasi yang berhubungan dengan DDiS farmakokinetik dalam penggunaan
gabungan DHP-CCB dan statin: 1) statin adalah comedicated sebagai obat pengendap
(pravastatin-nimodipin dan lovastatin-nicardipine); 2) statin adalah comedicated sebagai obat
objek (isradipin-lovastatin, lasidipin-simvastatin, amlodipine-simvastatin, benidipine-
simvastatin, azelnidipine-simvastatin, lercanidipine-simvastatin, dan amlodipine-
atorvastatin); dan 3) saling interaksi (lercanidipine-fluvastatin). Simvastatin memiliki efek
pertama-pass yang luas di dinding usus, sedangkan atorvastatin memiliki efek pertama-pass
usus kecil. Interaksi dengan simvastatin tampaknya terutama didorong oleh penghambatan
CYP3A4 di tingkat usus, sedangkan interaksi dengan atorvastatin lebih karena penghambatan
CYP3A4 hati. Interaksi inhibitor CYP3A4 dengan simvastatin telah lebih menonjol
dibandingkan dengan atorvastatin. Dari data saat ini, atorvastatin tampaknya menjadi lebih
aman CYP3A4-statin untuk comedication dengan DHP-CCB. Tidak ada bukti yang
meyakinkan bahwa amlodipine adalah biasa DHP-CCB, baik sebagai obat pengendap atau
sebagai obat objek, dari perspektif metabolisme obat CYP3A4-dimediasi. Amlodipine
mungkin memiliki interaksi dengan CYP3A5 selain CYP3A4, yang dapat menjelaskan
karakteristik tertentu yang dibandingkan dengan lainnya DHP-CCBs. Tingkat DDiS antara
DHP-CCB dan statin dan hasil klinis tergantung pada banyak faktor, seperti jenis statin,
norma fisikokimia dari DHP-CCB, dosis baik obat endapan atau obat objek, jenis kelamin
pasien (misalnya, isradipin-lovastatin), rute pemberian obat (misalnya, lisan dibandingkan
intravena nicardipine-lovastatin), jadwal administrasi (misalnya, metode pemberian dosis
nonconcurrent dibandingkan metode dosis bersamaan), dan status farmakogenetik (misalnya,
CYP3A5-nonexpressers dibandingkan CYP3A5-expressers).
Kesimpulan: profesional klinis harus meningkatkan manajemen risiko mengenai penggunaan
kombinasi dua golongan obat dengan meningkatkan kesadaran mereka tentang potensi
perubahan keberhasilan terapi dan reaksi obat yang merugikan, oleh alternatif rasional resep,
dengan memperhatikan dosis penyesuaian dan jadwal administrasi, dan oleh review dari
kesesuaian perintah dokter. Penelitian lebih lanjut diperlukan - yang DDiS antara DHP-CCBs
dan statin belum semua diteliti pada manusia, baik dari farmakokinetik atau perspektif klinis;
juga, kekuatan interaksi farmakokinetik yang berbeda DHP-CCBs dengan statin harus
ditangani oleh penyelidikan yang sistematis.
Kata kunci: CYP3A4, 1,4-dihidropiridin, interaksi obat-obat, HMG-CoA reductase inhibitors,
miopati, polifarmasi, fenomena fisikokimia, resep audit.

pengantar
-Wajaran, yang didefinisikan sebagai koeksistensi dari dua atau lebih penyakit kronis,
merupakan fenomena umum, terutama pada orang tua. pasien Multimorbid biasanya
mengambil beberapa obat bersamaan (polifarmasi). reaksi obat yang merugikan dan
kesalahan pengobatan semua potensi konsekuensi dari Polifarmasi polypharmacy.1-3 tidak
menjadi masalah dalam dirinya sendiri tetapi membawa risiko interaksi obat-obat (DDiS)
dalam hal kurangnya koordinasi antar perawatan providers.4 nyata atau DDiS potensial
adalah salah satu elemen kunci termasuk dalam proses peninjauan kelayakan sebelum
mengeluarkan, seperti yang dipersyaratkan oleh Joint Commission International.5 Untuk
setiap DDI, obat objek didefinisikan sebagai obat yang farmakokinetik dan / atau
farmakodinamik dapat dimodifikasi dengan obat proses interaksi. Obat pengendap
didefinisikan sebagai obat bertanggung jawab untuk mempengaruhi tindakan farmakologis
atau sifat-sifat farmakokinetik dari drug.4 objek
The coadministration 1,4-dihidropiridin calcium channel blockers (DHP-CCBs) dengan statin
(atau 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim A [HMG-CoA] reduktase) adalah umum untuk
pasien dengan hiperkolesterolemia dan hipertensi. Lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin
secara luas digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan pencegahan penyakit
kardiovaskuler. Ketiga statin, bersama dengan DHP-CCBs, secara luas dimetabolisme oleh
sitokrom P450 (CYP) 3A4.6,7 yang umum digunakan DHP-CCBs termasuk amlodipine,
benidipine, felodipine, isradipin, lasidipin, lercanidipine, nifedipine, nimodipin, dan
nicardipine. Pada tahun 2011, Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) Obat Komunikasi
Keselamatan menetapkan pembatasan dosis baru untuk Zocor (simvastatin) (Merck and Co,
Inc, Whitehouse Station, NJ, USA) pada pasien yang memakai simvastatin bersamaan dengan
amlodipine. Dosis harian simvastatin tidak boleh melebihi 20 mg karena amlodipine dapat
meningkatkan kadar simvastatin dalam tubuh dan meningkatkan risiko myopathy.8 Namun,
tidak ada batasan dosis untuk lovastatin atau atorvastatin pada pasien yang menerima
amlodipine. Sementara itu, formulasi pil kombinasi amlodipine / atorvastatin (Caduet).

(Pfizer, Inc, New York, NY, USA) telah tersedia di pasar. Sampai saat ini, belum ada review
sistematis dari farmakokinetik profil DDI dari DHP-CCBs diberikan bersamaan dengan
statin, mekanisme yang mendasari DDiS derajat yang berbeda, atau sesuai manajemen risiko
klinis.
Juni 2013, seorang dokter jantung di rumah sakit kami menulis resep debit baru yang berisi
simvastatin 40 mg dengan amlodipine 5 mg dan ia diberitahu oleh apoteker audit tentang
masalah narkoba dan potensi risiko miopati. Dokter tampak bodoh dari informasi interaksi
amlodipine-simvastatin. Sejak pengurangan dosis simvastatin tidak praktis untuk pasien yang
membutuhkan terapi penurun lipid intensif, atorvastatin 20 mg direkomendasikan oleh
apoteker sebagai alternatif, dosis ekivalen untuk simvastatin 40 mg. Kasus ini memberi kami
pelajaran yang mendalam, yaitu, bahkan dokter spesialis memiliki daerah di bidang mereka
tentang apa yang mereka bodoh. Sebuah penelitian di unit perawatan primer dari sebuah
rumah sakit tersier menunjukkan bahwa kejadian yang tidak pantas penggunaan seiring
amlodipine dan simvastatin (40 mg / hari) adalah 5%. Ini tersirat bahwa dokter umum
mungkin tidak tahu bahwa penggunaan seiring amlodipine dan dosis tinggi simvastatin bisa
menjadi faktor risiko untuk myopathy.9
Oleh karena itu, kami di sini menyajikan review yang diperbarui tentang masalah ini, untuk
meningkatkan kesadaran akan potensi DDI dengan menggunakan kombinasi DHP-CCBs dan
statin dan berusaha untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ilmiah yang timbul dalam
praktek klinis.
metode
literatur yang relevan diidentifikasi dengan melakukan pencarian PubMed untuk periode
Januari 1987 (yang lovastatin tahun diluncurkan) dengan bulan September 2013,
menggunakan judul pencarian medis (MeSH) istilah "calcium channel blockers dan inhibitor
HMG-CoA dan farmakokinetik" atau " simvastatin dan amlodipine dan interaksi obat "dan
filter tambahan (bahasa: Inggris). Delapan puluh sembilan artikel yang terdeteksi. Kriteria
inklusi meliputi studi di bidang metabolisme obat dan farmakokinetik yang dijelaskan DDI
antara DHP-CCBs dan statin saat ini tersedia di pasar. Sebelas artikel akhirnya termasuk
dalam strategi pencarian ini dan kriteria inklusi / eksklusi.
Kami melakukan review lebih lanjut dari studi interaksi farmakokinetik terkait dengan statin
CYP3A4-dimetabolisme, menggunakan MESH istilah "lovastatin dan simvastatin dan
atorvastatin dan obat interaksi dan farmakokinetik." A 56 artikel lebih lanjut yang terdeteksi,
dan lima dari artikel ini, bertemu inklusi kriteria "langsung membandingkan tingkat DDiS
terkait dengan lovastatin, simvastatin, atau atorvastatin," akhirnya dimasukkan. Selain itu,
tiga studi langsung membandingkan potensi DDI berkaitan dengan DHP-CCBs dipilih dari
56 artikel yang diambil di PubMed, menggunakan istilah pencarian "channel dihidropiridin
kalsium dan inhibisi CYP3A4." Teks lengkap dari setiap artikel termasuk yang kritis Ulasan ,
dan informasi berharga yang dirangkum oleh interpretasi data.
Hasil dan Diskusi
Ada tiga situasi yang dijelaskan terkait dengan farmakokinetik DDiS dalam penggunaan
kombinasi DHP-CCBs dan statin: 1) statin adalah comedicated sebagai obat pengendap
(pravastatin-nimodipin dan lovastatin-nicardipine); 2) statin adalah comedicated sebagai obat
objek (isradipin-lovastatin, lasidipin-simvastatin, amlodipine-simvastatin, benidipine-
simvastatin, azelnidipine-simvastatin, lercanidipine-simvastatin, dan amlodipine-
atorvastatin); dan 3) saling interaksi (lercanidipine-fluvastatin). Tabel 1 daftar potensi DDI
digunakan kombinasi DHP-CCBs dan statin, bersama dengan kategori "tidak dianjurkan" dan
"direkomendasikan, memantau terapi" category.10-18
Kami menemukan bahwa tingkat DDiS antara DHP-CCB dan statin dan hasil klinis
tergantung pada banyak faktor, seperti jenis statin, norma fisikokimia dari DHP-CCB, dosis
baik obat endapan atau obat objek, jenis kelamin pasien (misalnya, isradipin-lovastatin
kombinasi), cara pemberian obat (misalnya, lisan nicardipine-lovastatin dibandingkan
intravena [IV] nicardipine-lovastatin), jadwal administrasi (misalnya, metode nonconcurrent
dosis dibandingkan metode dosis bersamaan), dan status farmakogenetik (misalnya ,
nonexpressers CYP3A5 dibandingkan expressers CYP3A5).
Keadaan 1: statin adalah comedicated
sebagai obat pengendap
Pravastatin-nimodipin
Tidak seperti lainnya DHP-CCBs terutama digunakan untuk pengobatan hipertensi,
nimodipin diindikasikan untuk perbaikan hasil neurologis karena mengurangi insiden dan
keparahan defisit iskemik pada pasien dengan hemorrhage.19 subarachnoid Metabolisme
nimodipin hampir sepenuhnya dimediasi oleh CYP3A4.20 Karena metabolisme lintas
pertama tinggi, bioavailabilitas rata-rata nimodipin 13% setelah administration.19 lisan
Pravastatin dikenal sebagai statin yang tidak terutama dimetabolisme oleh sistem CYP, dan
bukan merupakan obat objek rentan terhadap inhibitor CYP atau substrat. Namun, uji
CYP3A4 penghambatan menunjukkan bahwa pravastatin dapat mengganggu aktivitas enzim
CYP3A4 dengan cara tergantung konsentrasi, dengan konsentrasi 50% maksimal
penghambatan (IC50) dari 14 M.10 Penggunaan kombinasi nimodipin dan pravastatin
umum dalam praktek klinis.
Lee et al meneliti efek pravastatin terhadap farmakokinetika nimodipin pada tikus. Nimodipin
diberikan kepada tikus secara intravena (3 mg / kg) dan oral (12 mg / kg) dengan pravastatin
(0,3 dan 1 mg / kg). Penambahan pravastatin (1 mg / kg) meningkat daerah di bawah
konsentrasi plasma-waktu kurva dari waktu nol hingga tak terbatas (AUC0-) dan
bioavailabilitas absolut nimodipin lisan oleh 30,9% dan 31,1%, masing-masing. Namun,
farmakokinetik nimodipin IV tidak terpengaruh oleh penggunaan seiring pravastatin, berbeda
dengan orang-orang dari nimodipine.10 lisan bioavailabilitas oral yang disempurnakan
nimodipin mungkin terutama disebabkan penghambatan metabolisme CYP3A-dimediasi
nimodipin di usus kecil dan / atau dalam hati. Karena karakteristik CYP3A4 penghambatan
tergantung konsentrasi dari pravastatin, pemberian bersamaan pravastatin dan nimodipin akan
memerlukan pemantauan ketat untuk potensi DDI untuk terapi yang aman dari penyakit
kardiovaskular, terutama dalam situasi di mana pasien memerlukan terapi penurun lipid
intensif dan menerima dosis tinggi pravastatin . Tentu saja, relevansi klinis dari DDI ini harus
diselidiki dalam uji klinis.
Tabel 1 DDI potensial digunakan kombinasi DHP-CCBs dan statin
Kategori
Kombinasi
profil farmakokinetik
hasil klinis potensial
"Tidak direkomendasikan"
kategori
Pravastatin-nimodipin
Pravastatin secara signifikan dapat meningkatkan AUC0- dan mutlak
bioavailabilitas nimodipine10 lisan
E
Efek vasodilatasi nhanced dari nimodipin
Lovastatin-nicardipine
Lovastatin meningkat secara signifikan AUC0- dan mutlak
bioavailabilitas nicardipine oral pada tikus dengan 67,4%
dan 38,5%, respectively11
E
Efek vasodilatasi nhanced dari nicardipine dan efek samping obat yang relevan
saya
sradipine-lovastatin
saya
sradipine (5 mg dua kali sehari) bisa menurunkan AUC lovastatin
(20 mg sekali sehari) dengan 40% di subjects12 laki-laki
Penurunan khasiat menurunkan kolesterol
Lasidipin-simvastatin
Lasidipin (4 mg sekali sehari) dapat meningkatkan Cmax simvastatin
(40 mg sekali sehari) sebesar 70% dan AUC0-24h oleh 35% 13
saya
risiko ncreased miopati
Amlodipine-simvastatin
Amlodipine (10 mg / hari) dapat meningkatkan AUC dan Cmax
simvastatin (40 mg) oleh 1.8- dan 1,9 kali lipat, respectively14
saya
risiko ncreased miopati
Azelnidipine-simvastatin
Azelnidipine (8 mg) dapat meningkatkan AUC
simvastatin (10 mg) sebesar 90% 15
saya
risiko ncreased miopati
Lercanidipine-simvastatin
Lercanidipine (20 mg) dapat meningkatkan simvastatin (40 mg)
bioavailabilitas 56% 16
saya
risiko ncreased miopati
Lercanidipine-fluvastatin
Fluvastatin (40 mg) bisa menurunkan AUC lercanidipine
enantiomer sebesar 42%, sedangkan lercanidipine (20 mg)
dapat meningkatkan AUC (+) - 3R, 5S-fluvastatin
(Lebih aktif secara farmakologi enansiomer) sebesar 13% 17
Penurunan khasiat antihipertensi; meningkat penurun kolesterol khasiat serta risiko miopati
"Direkomendasikan,
memonitor terapi "
kategori
Benidipine-simvastatin
Benidipine (8 mg) tidak mengubah AUC simvastatin (10 mg) 15
potensial DDI terbatas dan tidak adanya signifikansi klinis
Amlodipine-atorvastatin
Amlodipine tidak berpengaruh pada Cmax atorvastatin,
tetapi meningkatkan AUC atorvastatin 18% 18
Tidak adanya signifikansi klinis;

Singkatan: AUC, area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu; AUC0-, area di bawah
kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol hingga tak terbatas; AUC0-24h, daerah di
bawah konsentrasi plasma-waktu kurva dari waktu nol sampai 24 jam; Cmax, konsentrasi
maksimum; DDI, interaksi obat-obat; DHP-CCBs, 1,4-dihydropyridine calcium channel
blockers.

Lovastatin-nicardipine
Nicardipine telah dilaporkan menjadi substrat CYP3A4 dan P-glikoprotein (P-gp) pada
manusia, 21 dan lovastatin adalah inhibitor ganda dari kedua CYP3A4 dan P-gp.11 Oleh
karena itu, lovastatin dapat mempengaruhi farmakokinetik nicardipine ketika mereka
digunakan bersamaan untuk pencegahan atau terapi penyakit kardiovaskular.
Chung et al meneliti efek dari lovastatin lisan terhadap farmakokinetika IV dan nicardipine
oral pada tikus. Nicardipine diberikan secara intravena (40 mg / kg) dan oral (120 mg / kg)
dengan 0 (kontrol), 0,3, dan 10 mg / kg lovastatin oral untuk tikus. Lovastatin diberikan 30
menit sebelum nicardipine dosis. The AUC0- dari nicardipine IV tidak diubah di hadapan
lovastatin. Namun, AUC0- dan bioavailabilitas absolut nicardipine oral secara signifikan
meningkat, oleh 67,4% dan 38,5%, masing-masing. Hal ini menunjukkan bahwa lovastatin
tidak signifikan menghambat metabolisme CYP3A-dimediasi hati dari nicardipine, tetapi
menghambat usus P-gp dan / atau CYP3A.11
Pada manusia, tingkat bioavailabilitas oral mutlak nicardipine adalah sekitar 0,35, menyusul
dosis 30 mg pada steady state. peningkatan bioavailabilitas dan obat eksposur yang
disebabkan oleh DDI lovastatin-nicardipine akan relevansi klinis dalam pertimbangan efek
vasodilatasi disempurnakan nicardipine.
Selain itu, lovastatin menunjukkan efek pertama-pass tinggi. Oleh karena itu, laju
metabolisme kemungkinan besar ditentukan oleh aliran darah melalui hati dan tidak tingkat
hidroksilasi. Karena DHP-CCBs adalah vasodilator, adalah mungkin bahwa mereka dapat
meningkatkan aliran darah hati dan dengan demikian meningkatkan lovastatin clearance.12
Hal ini sangat diperlukan untuk mengetahui pengaruh nicardipine pada farmakokinetik
lovastatin, yang tidak dibahas dalam penelitian oleh Chung et al 0,11
Kebetulan, studi dijelaskan dalam keadaan 1 adalah studi tikus. Hal ini bermanfaat untuk
mengatasi potensi DDI kombinasi pravastatin-nimodipin dan lovastatin-nicardipine dengan
melakukan studi farmakokinetik manusia atau penelitian in vitro menggunakan usus manusia
dan sel-sel hati.
Keadaan 2: statin adalah comedicated
sebagai obat objek
saya
sradipine-lovastatin
Sebuah acak, double-blind, studi crossover yang menyelidiki profil DDI lovastatin (20 mg
sekali sehari) bersamaan dengan isradipin (5 mg dua kali sehari) di volunteers.12 sehat
isradipin menurunkan AUC lovastatin pada subjek pria sebesar 40% (P, 0,001 ) tetapi tidak
mengubah konsentrasi maksimum (Cmax) atau konsentrasi waktu-ke-puncak (Tmax)
lovastatin. Dalam subyek perempuan, pengobatan isradipin tidak berpengaruh signifikan
terhadap AUC, Cmax, atau Tmax lovastatin. Sebaliknya, lovastatin tidak berpengaruh pada
clearance isradipin, berarti DDI adalah searah. Lovastatin memiliki izin hati yang tinggi.
Peningkatan aliran darah hati oleh isradipin tampaknya akan menjadi penjelasan yang paling
mungkin untuk izin jelas meningkat dan penurunan AUC lovastatin pada subjek pria. Hal ini
penting untuk menekankan bahwa ini adalah laporan pertama pada interaksi seks khusus
antara DHP-CCB dan statin. Dalam praktek klinis, penurunan penurun kolesterol khasiat
akan mungkin diharapkan ketika isradipin adalah comedicated dengan lovastatin pada pasien
laki-laki, dan kombinasi mereka harus dihindari. Lasidipin-simvastatin
Lasidipin, long-acting DHP-CCB, sering diberikan dengan simvastatin. Hal ini diperlukan
untuk mengevaluasi interaksi farmakokinetik mungkin antara simvastatin dan lasidipin
karena mereka berbagi jalur metabolisme CYP3A4. Satu acak, dua arah studi crossover yang
meneliti efek dari lasidipin pada farmakokinetik simvastatin. Lasidipin (4 mg sekali sehari,
selama 8 hari) meningkatkan Cmax simvastatin (40 mg sekali sehari) dengan 70% (P =
0,016) dan dari AUC dari waktu nol sampai 24 jam (AUC0-24h) sebesar 35% (P = 0,001).
perbedaan signifikan yang tidak diamati baik dalam Tmax atau di paruh (T1 / 2) 0,13 Temuan
ini menyarankan bahwa efek dari lasidipin pada farmakokinetik simvastatin mungkin terjadi
dalam fase penyerapan, mungkin mengurangi pertama-pass metabolisme simvastatin.
Menurut rekomendasi dosis dalam sisipan paket, adalah lebih baik untuk mengambil lasidipin
di pagi hari dan simvastatin di evening.22,23 Dalam studi oleh Ziviani et al, 13 simvastatin
dan lasidipin diberi bersama-sama di pagi hari, sehingga sejauh dari setiap interaksi mungkin
pada dosis yang diberikan dimaksimalkan di bawah skenario terburuk sejauh interaksi pada
efek pertama-pass dari dua obat prihatin. Meskipun bahwa paparan meningkat diamati tidak
melebihi jendela terapi untuk simvastatin, kewaspadaan tetap diperlukan dari dokter ketika
meresepkan kombinasi lasidipin-simvastatin.
Amlodipine-simvastatin
Nishio et al meneliti interaksi antara amlodipine dan simvastatin pada pasien dengan
hiperkolesterolemia dan hipertensi. pasien yang terdaftar diberi 4 minggu dari simvastatin (5
mg / hari), diikuti oleh 4 minggu dari amlodipine (5 mg / hari) diberikan bersama simvastatin
(5 mg / hari). amlodipine yang comedicated meningkatkan Cmax simvastatin dari 9,6 3,7
ng / mL untuk 13,7 4,7 ng / mL (P, 0,05) dan AUC dari 34,3 16,5 ng h / mL menjadi
43,9 16,6 ng h / mL (P , 0,05), meskipun bahwa efek penurun kolesterol simvastatin tidak
affected.24
Sebuah metode dosis nonconcurrent diselidiki oleh Park et al, untuk memperbaiki tingkat
DDI antara amlodipine dan simvastatin.25 Dalam secara acak, 17 pasien menerima dosis
harian 20 mg simvastatin dan 5 mg amlodipine selama 6 minggu, baik dengan kedua obat di
07:00 (bersamaan) atau dengan simvastatin at 7:00 diikuti oleh amlodipine di 11:00
(nonconcurrent). The Cmax dan AUC dari waktu nol sampai konsentrasi terukur terakhir
(AUC0-t) simvastatin asam dalam kelompok nonconcurrent yang 63,2% dan 66,0%, masing-
masing, dari nilai-nilai yang sesuai pada kelompok bersamaan (Cmax: 1.2 1.0
dibandingkan 1,9 0,9 ng / mL; AUC0-t: 10,3 8,3 vs 15,6 7,5 ng h / mL). Perubahan
farmakodinamik di profil dan darah lipid tekanan sebanding antara kelompok.
Baru-baru ini, Son et al menggunakan pendekatan pemodelan untuk kuantitatif
menggambarkan interaksi farmakokinetik antara simvastatin dan amlodipine. Subyek diberi
simvastatin 40 mg saja (tunggal administrasi), atau simvastatin 40 mg dan amlodipine 10 mg
bersamaan (coadministration) sekali sehari selama 9 hari. Dibandingkan dengan administrasi
tunggal simvastatin, coadministration yang mengakibatkan 1.8- dan 1,9 kali lipat, untuk
simvastatin, dan peningkatan 1.9- dan 2.3 kali lipat, untuk simvastatin asam, dalam AUC dan
Cmax, masing-masing. Juga, dipakai bersamaan amlodipine 10 mg meningkatkan
bioavailabilitas simvastatin 46% dan penurunan clearance simvastatin oleh 13%. Dalam
rangka meminimalkan interaksi dengan amlodipine 10 mg, dosis simvastatin optimal harus
60% dari dosis biasa (yaitu, simvastatin 24 mg adalah dosis optimal dalam pemberian
bersamaan dengan amlodipine 10 mg)

Benidipine-simvastatin
Benidipine dimetabolisme oleh CYP3A4 pada manusia. Telah ditemukan untuk menghambat
metabolisme CYP3A4-dimediasi simvastatin dalam manner.26 tergantung konsentrasi Dalam
satu penelitian, dengan asumsi mekanisme penghambatan kompetitif, inhibitor konstan nilai
(Ki), berdasarkan konsentrasi terikat, dihitung menjadi 0.846 pM untuk benidipine. Sebuah
prediksi kuantitatif dari in vivo DDI antara simvastatin dan benidipine dilakukan dengan
menggunakan "baik diaduk" mode.15 Jika simvastatin (10 mg) dan benidipine (8 mg, yang
secara klinis dianjurkan dosis tertinggi) itu harus diberikan sekaligus, rasio AUC simvastatin
dengan dan tanpa inhibitor (AUC + I / AUC) diperkirakan akan 1,01. Hasilnya menunjukkan
bahwa benidipine tidak mungkin menyebabkan DDI dengan menghambat aktivitas CYP3A4
di hati dan bahwa interaksi farmakokinetik antara benidipine dan simvastatin tidak memiliki
signifikansi klinis.
Azelnidipine-simvastatin
Azelnidipine juga dimetabolisme oleh CYP3A4, dan dapat konsentrasi-ketergantungan
kompetitif menghambat metabolisme in vitro simvastatin. Diteliti, nilai Ki untuk
azelnidipine, berdasarkan konsentrasi terikat, ditemukan menjadi 0,0181 pM. Jika simvastatin
(10 mg) dan azelnidipine (8 mg) yang dipakai bersamaan, AUC + I / AUC untuk simvastatin
diperkirakan akan 1,72, yang dekat dengan nilai yang diamati (1,9) pada sukarelawan sehat.
diprediksi AUC + I / AUC yang simvastatin diberikan bersama administrasi mengulangi 16
mg azelnidipine adalah 2.68.15 Oleh karena itu, DDI antara azelnidipine dan simvastatin
mungkin relevansi klinis, dan mereka menggunakan kombinasi harus dihindari.
Lercanidipine-simvastatin
Lercanidipine mengalami metabolisme hepatik yang luas untuk metabolit aktif melalui
CYP3A4. Informasi resep untuk tablet lercanidipine (Apotex Pty Ltd, Macquarie Park, NSW,
Australia) khusus menggambarkan DDI antara lercanidipine dan simvastatin. Diteliti, yang
coadministration dari dosis 20 mg lercanidipine dengan 40 mg simvastatin tidak mengubah
bioavailabilitas lercanidipine; Namun, peningkatan 56% dalam bioavailabilitas diamati untuk
simvastatin dan peningkatan 28% untuk metabolit asam yang aktif -hidroksi. Informasi
resep merekomendasikan penerapan metode dosis nonconcurrent, dengan lercanidipine
diberikan di pagi hari dan simvastatin di evening.16 yang
Amlodipine-atorvastatin
Kedua obat telah diteliti bersama-sama dan ditemukan aman, baik dalam formulasi bebas
atau dalam perumusan pil kombinasi. Data dari studi DDI pada subyek sehat menunjukkan
bahwa pemberian bersamaan amlodipine (10 mg) tablet dan atorvastatin (80 mg) tablet tidak
mengubah farmakokinetik amlodipine. Comedicated amlodipine tidak berpengaruh pada
Cmax atorvastatin tetapi meningkatkan AUC atorvastatin 18%, yang tidak secara klinis
meaningful.18 A acak, dua arah studi crossover pada sukarelawan sehat menegaskan
bioekivalensi dari formulasi pil kombinasi yang mengandung amlodipine besylate / kalsium
atorvastatin dengan dosis dipakai bersamaan pencocokan amlodipine besylate dan
atorvastatin calcium tablet di tertinggi (10/80 mg) dan terendah (5/10 mg) dosis strengths.27
pemberian tablet tunggal amlodipine / atorvastatin, dibandingkan dengan pemberian
bersamaan agen ini sebagai dua tablet terpisah, meningkatkan kepatuhan pasien dan
mengurangi kemungkinan bahwa pasien akan diresepkan statin yang berbeda dengan DDI
potensi yang lebih besar.
Keadaan 3: saling interaksi antara DHP-CCB dan statin
Lercanidipine-fluvastatin
Fluvastatin adalah satu-satunya statin yang mengalami metabolisme luas oleh CYP2C9, dan
farmakokinetik yang terutama tergantung pada genotype.28 CYP2C9 Lercanidipine adalah
substrat CYP3A4 khas. Umumnya, DDI potensi metabolik antara dua obat ini adalah
minimal. Namun, crossover acak, tiga-masa percobaan klinis disajikan mengejutkan
findings.17 Penelitian dilakukan pada subyek sehat diobati dengan dosis oral tunggal
lercanidipine rasemat (20 mg) atau fluvastatin (40 mg), atau lercanidipine ditambah
fluvastatin. Pada tahap monoterapi, disposisi kedua obat dipamerkan stereoselektivitas. Nilai-
nilai AUC secara signifikan lebih tinggi untuk (-) - 3S, 5R-fluvastatin daripada (+) - 3R, 5S-
fluvastatin (358,20 vs 279,68 ng h / mL) dan untuk S-lercanidipine dibandingkan dengan R-
lercanidipine (13,90 vs 11,88 ng h / mL). Nilai-nilai AUC (+) - 3R, 5S-fluvastatin
meningkat, dan stereoselektivitas di farmakokinetik fluvastatin dihapuskan setelah
penambahan lercanidipine, sedangkan fluvastatin dipakai bersamaan secara signifikan
menurunkan nilai AUC enantiomer lercanidipine (S-lercanidipine: 8.06 vs 13.90 ng h / mL
dan R-lercanidipine: 6.76 vs 11.88 ng h / mL). Boralli et al berspekulasi bahwa fluvastatin
diinduksi usus P-gp dan akibatnya, bahwa itu mengurangi bioavailabilitas lercanidipine.17
fluvastatin farmakokinetik juga tergantung pada ABCB1 (adenosin trifosfat [ATP] anggota
-binding kaset transporter subfamili B 1) (gen coding P -gp) polimorfisme. Lercanidipine
mungkin menghambat aktivitas P-gp dan dengan demikian meningkatkan eksposur
fluvastatin. Namun, mekanisme yang mendasari untuk DDI ini masih belum jelas. Interaksi
antara fluvastatin dan lercanidipine akan relevan secara klinis karena efek terapi yang 30 kali
lipat lebih tinggi untuk (+) - 3R, 5S-fluvastatin dan 100- 200 kali lipat lebih tinggi untuk S-
lercanidipine dibandingkan dengan enantiomer mereka masing-masing. Sebuah hasil klinis
potensial akan diantisipasi, termasuk penurunan khasiat antihipertensi dan peningkatan
efektivitas penurun kolesterol, serta risiko miopati.
Kekuatan farmakokinetik
interaksi DHP-CCBs
Ini adalah topik yang menarik untuk membahas kekuatan interaksi farmakokinetik DHP-
CCBs. Meskipun mereka milik kelas struktural dan terapi yang sama, sifat fisikokimia dari
saat ini digunakan DHP-CCBs bervariasi secara signifikan. Uesawa dan Depkes mempelajari
hubungan antara lipophilicities dari 13 DHP-CCBs dan kekuatan interaksi farmakokinetik
mereka dengan jus jeruk (GFJ), sebuah CYP3A4 inhibitor.29 kuat Menariknya, lipophilicity
ditemukan menjadi faktor penting dalam kekuatan farmakokinetik interaksi DHP-CCBs
dengan asupan seiring GFJ. Logaritma koefisien partisi molekul 1-oktanol-air (logP) nilai-
nilai yang ditunjukkan korelasi positif yang signifikan dengan kekuatan interaksi.
Lercanidipine dan niguldipine, dengan Ghose-Crippen-Viswanadhan koefisien partisi
oktanol-air (ALogP) menjadi 6.42 dan 6.27, masing-masing, diperkirakan berisiko tinggi obat
objek menunjukkan peningkatan prediksi dari 300% dalam AUC, dengan asupan GFJ.

Katoh et al meneliti efek penghambatan 13 jenis DHP-CCBs pada reaksi CYP-isoenzim-

dependent manusia menggunakan mikrosom dari sel B-lymphoblast manusia
mengekspresikan CYP dan meramalkan DDiS menggunakan "baik diaduk" mode.15 DHP-
The diselidiki CCBs termasuk amlodipine, aranidipine, barnidipine, benidipine, cilnidipine,
efonidipine, felodipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nisoldipin, dan
nitrendipin. Dalam pertimbangan nilai-nilai Ki diperoleh dalam studi penghambatan in vitro
dan konsentrasi DHP-CCBs dalam hati manusia, para peneliti menyimpulkan bahwa CYP
penghambatan oleh DHP-CCBs, kecuali nicardipine, mungkin tidak signifikan secara klinis.
Karena efek penghambatan pada isoform CYP diukur dengan menggunakan isoenzim CYP
rekombinan dalam studi Katoh et al, 15 perbedaan isi NADPH-CYP reduktase dan sitokrom
b5 atau dalam konstitusi lipid antara sistem ekspresi dan mikrosom hati manusia mungkin
mempengaruhi efek penghambatan dan keandalan prediksi.
Sampai saat ini, belum ada literatur yang membandingkan kekuatan interaksi farmakokinetik
DHP-CCBs dengan statin. Dalam percobaan in vitro belum memberikan bukti bahwa
amlodipine adalah khas DHP-CCB, baik sebagai obat pengendap atau sebagai obat objek,
dari perspektif metabolisme obat CYP3A4-dimediasi. Namun, saat ini, dari semua DHP-
CCBs, FDA hanya membutuhkan bahwa amlodipine tidak akan comedicated dengan lebih
dari 20 mg simvastatin. Mungkin ada mekanisme yang mendasari lain untuk fenomena aneh
ini.
Harmsze et al mengevaluasi efek dari pemberian bersamaan P-gp-menghambat DHP-CCBs
(nifedipine dan barnidipine) atau non-P-gp-menghambat DHP-CCBs (amlodipine) dari
clopidogrel pada pengobatan reaktivitas platelet, pada pasien dengan terapi antiplatelet ganda
setelah intervention.30 koroner perkutan elektif Hanya penggunaan amlodipine secara
bermakna dikaitkan dengan 2,3 kali lipat peningkatan risiko respon yang buruk clopidogrel.
Clopidogrel adalah prodrug yang perlu dikonversi in vivo untuk menghasilkan metabolit
aktif. CYP2C19 dan CYP3A4 / 5 adalah enzim utama yang terlibat dalam konversi
clopidogrel ke dalam senyawa aktif. Penghambatan P-gp dengan penggunaan seiring P-gp-
menghambat DHP-CCBs dapat menyebabkan penghabisan usus menurun dari clopidogrel,
sehingga meningkatkan konsentrasi clopidogrel plasma dan menangkal efek DHP-CCB dari
merusak aktivasi metabolik clopidogrel. P-gp tampaknya tidak mungkin memainkan peran
penting dalam farmakokinetik simvastatin.31 Oleh karena itu, non-P-gp-menghambat
karakteristik amlodipine dibandingkan dengan lainnya DHP-CCBs tampaknya tidak mampu
menjelaskan potensi DDI dari amlodipine terhadap simvastatin.

Zuo et al mengevaluasi efek dari CYP3A5 * 3 alel pada DDI antara tacrolimus dan
amlodipine pada subyek sehat. Amlodipine menurun clearance lisan jelas rata-rata tacrolimus
pada subyek dengan CYP3A5 * 1 alel (CYP3A5-expressers) sebesar 2,2 kali lipat (P =
0,005), sementara itu tidak berpengaruh pada yang di mata pelajaran dengan CYP3A5 * 3 / *
3 genotipe (CYP3A5-nonexpressers) .32 sistem CYP3A terdiri dari 3A4 dan 3A5 isoenzim,
yang berbagi 84% urutan asam amino homology.33 Kami menganggap bahwa amlodipine
mungkin memiliki interaksi dengan CYP3A5 selain CYP3A4, yang dapat menjelaskan
karakteristik tertentu di perbandingan dengan lainnya DHP-CCBs.
Kekuatan farmakokinetik
interaksi dari CYP3A4-dimetabolisme
statin
Profil interaksi farmakokinetik komparatif pravastatin, simvastatin, dan atorvastatin, ketika
diberikan bersama inhibitor CYP, diselidiki oleh Jacobson.34 Klaritromisin signifikan (P,
0,001) meningkatkan AUC (dan Cmax) dari ketiga statin, yang paling nyata simvastatin
(sekitar sepuluh peningkatan ganda di AUC) dan asam simvastatin (12 kali lipat), diikuti oleh
atorvastatin (lebih dari empat kali lipat) dan kemudian, pravastatin (peningkatan hampir dua
kali lipat). profesional klinis umumnya dapat memahami bahwa farmakokinetik pravastatin
tidak mungkin diubah di hadapan inhibitor CYP3A4, karena fakta bahwa statin tidak
mengalami metabolisme CYP-dimediasi, tetapi mereka mungkin tidak tahu perbedaan DDI
kekuatan antara simvastatin dan atorvastatin.
Sebuah studi oleh Hoch et al menunjukkan bahwa interaksi simvastatin dengan almorexant
lebih jelas dibandingkan dengan atorvastatin. Lebih menarik, administrasi waktu dipisahkan
dari simvastatin dan almorexant secara signifikan mengurangi kekuatan interaksi, sedangkan
waktu relatif administrasi tidak berpengaruh pada besarnya interaksi antara atorvastatin dan
almorexant.35 Mekanisme yang mendasari perbedaan dalam profil DDI adalah sebagai
berikut : 1) simvastatin memiliki efek pertama-pass yang luas di dinding usus, sedangkan
atorvastatin memiliki efek pertama-pass usus kecil; dan 2) interaksi dengan atorvastatin
adalah untuk tingkat yang lebih besar karena penghambatan CYP3A4 hati, sedangkan
interaksi almorexant dengan simvastatin terutama didorong oleh penghambatan CYP3A4
dalam usus (yaitu, di dinding usus selama penyerapan obat), di mana konsentrasi lokal yang
lebih tinggi dari almorexant dicapai dari dalam hati dan di mana sebagian besar efek pertama-
pass dari simvastatin berlangsung. Ketika obat yang tertelan 2 jam terpisah, almorexant
sistemik rendah residu konsentrasi yang hadir pada saat pemberian statin, dan ini secara
signifikan mengurangi tingkat interaksi.
The coadministration dari ticagrelor dengan atorvastatin menghasilkan peningkatan AUC
atorvastatin sebesar 36% dan Cmax sebesar 23%. Namun, setelah pemberian bersamaan
ticagrelor dan simvastatin, besarnya interaksi lebih besar dari itu dengan atorvastatin, dengan
kenaikan rata-rata di AUC simvastatin dan Cmax dari 56% dan 81%, Atorvastatin
respectively.36 dianggap kurang bergantung dari simvastatin pada metabolisme CYP3A4.
rasio yang dihitung dari kontribusi CYP3A4 untuk clearance oral lovastatin, simvastatin, dan
atorvastatin adalah 1,00, 1,00, dan 0,68, respectively.37 Rasio relatif lebih rendah dari
kontribusi CYP3A4 untuk clearance lisan, bersama-sama dengan first usus kecil pass hati,
dapat menjelaskan perbedaan relatif dalam dampak inhibitor CYP3A terhadap
farmakokinetika atorvastatin versus statin lainnya dimetabolisme oleh CYP3A4.
Simvastatin dilaporkan memiliki farmakokinetik dosis-proporsional hingga 160 mg. Hal ini
aman dan ditoleransi dengan baik sampai setidaknya 80 mg setiap hari. Oleh karena itu,
peningkatan paparan diamati disebabkan oleh penambahan DHP-CCB biasanya tidak akan
melebihi jendela terapi untuk simvastatin. Son et al telah menunjukkan bahwa metabolisme
ekstensif menghasilkan penurunan bioavailabilitas simvastatin dari 81% dan penurunan izin
simvastatin 4,6 kali lipat dibandingkan dengan metabolisme yang buruk, ketika CYP3A4 / 5
polimorfisme yang concerned.14 Dimana status farmakogenetik (CYP3A4 / 5 polimorfisme )
yang bersangkutan, peningkatan Cmax dan / atau nilai-nilai AUC simvastatin di hadapan
amlodipine akan diamati lebih khas dengan metabolisme yang luas dan dengan demikian
mungkin relevansi klinis untuk keselamatan.
Selain penghambatan kompetitif dari CYP3A4 dan gangguan dalam pembersihan hati aliran-
dependent, mekanisme untuk DDI antara DHP-CCBs dan statin mungkin juga melibatkan P-
gp dan / atau transporter anion organik (OATP) 1B1-dimediasi obat transportasi
penghambatan, karena untuk berbagai derajat hubungan antara farmakokinetik statin dan
transporter, seperti P-gp, OATP1B1, dan resistensi kanker payudara protein.38,39
Selanjutnya, fenomena yang comedicated fluvastatin menurunkan nilai AUC lercanidipine
mengilhami kita untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari.
perawatan terpadu, dalam kontinum dinamis, adalah penting untuk visi masa depan untuk
pasien yang kompleks. Agar lebih sinergi antara para profesional perawatan kesehatan dalam
perawatan pasien yang kompleks, apoteker harus fokus pada manajemen terapi pengobatan
dan memainkan peran kunci dalam praktek kolaboratif. Dokter dan apoteker masih memiliki
banyak jawaban untuk memberikan ke pertanyaan ilmiah mengenai DDiS antara DHP-CCBs
dan statin.

Kesimpulan
Dalam ulasan ini, kami membahas DDiS farmakokinetik antara DHP-CCBs dan statin, dan
faktor-faktor yang menentukan tingkat mereka DDiS. Dari data saat ini, atorvastatin
tampaknya menjadi lebih aman CYP3A4-statin untuk comedication dengan DHP-CCBs.
profesional klinis harus meningkatkan manajemen risiko klinis penggunaan kombinasi dua
kelas obat, dengan meningkatkan kesadaran mereka tentang potensi perubahan keberhasilan
terapi dan reaksi obat yang merugikan, oleh alternatif rasional resep, dengan memperhatikan
dosis penyesuaian dan jadwal administrasi, dan dengan memastikan kajian kelayakan
perintah dokter sebelum pengeluaran. Penelitian lebih lanjut diperlukan - yang DDiS antara
DHP-CCBs dan statin belum semua diteliti pada manusia, baik dari farmakokinetik atau
perspektif klinis; juga, kekuatan interaksi farmakokinetik yang berbeda DHP-CCBs dengan
statin harus ditangani oleh penyelidikan yang sistematis.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh Zhejiang Biro Provinsi Kesehatan memberikan 2012KYA090,
National Natural Science Foundation of China memberikan 81373488, dan Proyek Nasional
Utama China memberikan 2012ZX09506001-004 dan 2009ZX09304-003.
Penyingkapan
Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.