1.

Abstract
Beberapa obat tersedia untuk terjadinya peningkatan tahapan penyakit dari perlemakan
hati nonalkohol (NAFLD) dan tahap progresifnya, steatohepatitis nonalkohol (NASH).
Obat herbal tradisional (THM) telah digunakan selama berabad-abad untuk mengobati
masyarakat dengan berbagai gejala tetapi tanpa adanya kejelasan jenis dan mekanisme
penyakit yang didefinisikan secara modern. Di zaman modern, NAFLD didefinisikan
sebagai penyakit kronis umum yang mengarah ke lebih banyak penelitian untuk
memahami patologi dan perkembangan NAFLD/NASH. THM telah berusaha
menyediakan terapeutik untuk mengobati NAFLD. Dalam tinjauan ini, model baru yang
disebut "multiple organ-multiple hits" diusulkan untuk menjelaskan mekanisme
perkembangan NASH. Terhadap model yang diusulkan ini, efek dan mekanisme kandidat
obat anti-NAFLD tunggal hasil THM yang sering dipelajari dan beberapa obat herbal
ditinjau, di antaranya silymarin dan berberin sudah berada di bawah studi klinis fase 4
yang disetujui FDA AS. Selanjutnya, desain eksperimental untuk penemuan obat anti-
NAFLD dari THM dalam mengobati NAFLD akan dibahas. Peluang dan tantangan
farmakologi dan strategi konsep farmakokinetik yang dipandu untuk modernisasi THM
dan pengakuan globalnya untuk mengobati NAFLD banyak disorot. Peningkatan bukti
mekanistik sedang dilakukan untuk mendukung peran dari THM dalam mengobati
NAFLD dan penemuan obat anti-NAFLD.
2. Introduction
 Perlemakan hati non-alkohol merupakan salah satu penyakit hati kronis yang paling
umum di seluruh dunia, dan tahap progresifnya yang menunjukkan peradangan hati dan
fibrosis disebut sebagai steatohepatitis nonalkohol (NASH). NASH, pada gilirannya
dapat menyebabkan sirosis, gagal hati dan kanker hati.
 Di negara-negara barat, prevalensi NAFLD di seluruh dunia terus meningkat dan
sekarang diperkirakan mencapai 24%.
 NAFLD telah menjadi penyebab utama kedua transplantasi hati di Amerika Serikat.
 Umumnya, stadium NAFLD non-progresif tidak menunjukkan gejala dan dapat
disembuhkan secara farmakologis, sedangkan NASH progresif refrakter terhadap
pengobatan. Sebagian besar obat yang tersedia di pasaran, seperti vitamin E, hanya
memperbaiki steatosis dan peradangan hati, tetapi berdampak kecil pada fibrosis
progresif, selama pengobatan NAFLD.
  Diperlukan waktu hingga tiga tahun untuk memperoleh hasil untuk mendaftarkan obat
anti-NASH yang menjanjikan, dan tidak ada obat yang telah disetujui oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk mengobati NASH sampai sekarang.
Saat ini hanya penurunan berat badan dengan perawatan bedah bariatrik atau
manajemen nonfarmakologis dengan gaya hidup/diet sehat dan/atau aktivitas fisik yang
efektif.
 Obat herbal tradisional (THM), sumber utama obat-obatan alami dan produk herbal,
merupakan sumber yang sangat diperlukan untuk mengembangkan obat
hepatoprotektif. Meskipun masih belum ada bukti kuat dari jalur terkontrol acak skala
besar (RCT) untuk mendukung efek terapeutik THM, survei terbaru menunjukkan
bahwa 20-30% pasien menggunakan obat tradisional di Indonesia untuk mengobati
berbagai penyakit dan penggunaan THM di beberapa negara Asia telah meningkat
dalam beberapa tahun terakhir.
 Dalam ulasan ini, untuk lebih menjelaskan bagaimana THM memberikan peningkatan
NAFLD/NASH dan penemuan obat anti-NASH, pertama-tama merangkum studi klinis
produk herbal yang disetujui FDA. Untuk lebih memahami efek dan mekanisme THM
dalam anti-NAFLD atau penemuan obat dilakukan peninjauan publikasi terbaru tentang
patogenesis NAFLD/NASH, dan mengusulkan model "multiple organ-multiple hits"
baru untuk memperbarui penjelasan NAFLD/NASH mekanisme perkembangan.


3. THM in this era: source and market, clinical trials, preclinical studies (THM di era ini:
sumber dan pasar, uji klinis, studi praklinis )

a. THM source, market and modernization : Sumber THM, pasar, dan modernisasi
 THM digunakan untuk mengobati penyakit yang berusia lebih dari 5000 tahun,
sebagian besar bersumber dari pengobatan TCM, Ayurveda, Jepang dan Kampo.
Mereka telah digunakan dan dicatat dalam buku medis kuno masing-masing oleh
peradaban sebelumnya di negara-negara seperti Cina, India, Jepang, Arab.
 Untuk mempromosikan modernisasi THM, sebuah rencana oleh pemerintah
Tiongkok diluncurkan pada tahun 2007 untuk memperluas penelitian dasar dan
klinis tentang TCM. Modernisasi TCM telah mencapai kemajuan yang signifikan
sebagaimana diungkapkan oleh fakta bahwa sebagian besar uji klinis yang disetujui
FDA menggunakan obat-obatan yang diturunkan dari TCM. Namun, pengetahuan
 modern tentang cara terbaik untuk menggunakan THM masih terbatas dan tidak
ada hasil klinis konklusif yang ditemukan untuk mendukung potensi terapeutik
TCM. Lebih jauh, bertentangan dengan kepercayaan umum bahwa "alami itu aman
dan lebih baik",
 Oleh karena itu, lebih banyak upaya masih diperlukan untuk sepenuhnya
memperjelas mekanisme dan target senyawa turunan THM, termasuk efek
hepatoprotektif yang terperinci dan strategi penelitian, untuk memandu
pasien atau konsumen agar menggunakan THM dengan lebih baik.
b. THM Clinical Trials
 Di era "pengobatan presisi" dan "pengobatan berbasis bukti" ini, pengembangan
RCT skala besar sangat penting dan sangat dibutuhkan untuk secara meyakinkan
memvalidasi apakah THM yang diberikan efektif dalam pengobatan NAFLD atau
NASH.
 ClinicalTrails.govdaftar 737 studi untuk mengobati NAFLD, di antaranya 25
adalah ramuan tradisional (Tabel 1). Lebih dari 20 dari 25 herbal ini termasuk
atau milik TCM. Tujuh studi terkait silymarin, lima untuk resveratrol, tiga untuk
kurkumin, sementara dua untuk berberin.
 Di antara THM yang sering dipelajari ini, silymarin mengandung beberapa
senyawa aktif, sedangkan resveratrol, kurkumin, dan berberin adalah senyawa
tunggal. Khususnya, baik silymarin dan berberin telah terdaftar sebagai uji klinis
fase 4 untuk mengobati NAFLD atau NASH. Studi terbatas pada jahe dan
Zhengzhu Tiaozi Capsule. Delapan dari 25 digunakan sebagai obat, sementara 17
lainnya digunakan sebagai suplemen makanan.
 Hasil dan hasil uji klinis diharapkan datang dalam waktu 1e3 tahun untuk dua
senyawa yang menjanjikan ini.

c. Hepatoprotective effects and mechanisms of THM in treating NAFLD and NASH

(Efek hepatoprotektif dan mekanisme THM dalam mengobati NAFLD dan NASH)
 A “multiple organs-multiple hits” model for updating NAFLD pathogenesis and
pharmacotherapy targets ( model “multiple organs-multiole gits” untuk
memperbarui pathogenesis NAFLD dan targer terapi).
 Model "multiple organ-multiple hits" yang diusulkan untuk menjelaskan
patogenesis NAFLD/NASH. “Banyak organ-banyak pukulan”model
menjelaskan bagaimana crosstalk antara hati dan jaringan lain/sel non-hati
(usus, adiposa coklat/putih, otot rangka, otak dan makrofag) mendorong
perkembangan NASH.
 Asam lemak bebas, bersumber dari lipolisis adiposa atau tetesan lipid hati
ataude novolipogenesis dari lemak/gula makanan, membebani hati. Kemudian,
asam lemak dapat didegradasi oleh asam lemakb-oksidasi dan trigliserida yang
disekresikan dari hati ke serum, atau dapat diubah menjadi lipid lipotoksik
ketika jalur pembuangan asam lemak jenuh.
 Lipotoksik lipotoksik kemudian dapat menyebabkan stres oksidatif, stres ER,
peradangan dan kemungkinan kematian sel.
 Organ non-hati juga dapat berkontribusi secara langsung atau tidak langsung
terhadap perkembangan NASH. Selama kemajuan NAFLD, perubahan
komposisi mikrobiota usus atau sinyal modulasi lipid usus, dapat
menghasilkan produk mikrobiota beracun, atau bahkan membentuk usus bocor
untuk melepaskan LPS atau bakteri, yang semuanya bisa berupa PAMP atau
DAMP dan masuk ke hatimelaluivena portal. Semua PAMP dan/atau DAMP
yang dihasilkan dari hati, usus atau makrofag dapat bekerja sama untuk
mengaktifkan HSC dan menyebabkan fibrosis hati.
  Keseimbangan energi dapat diatur oleh sistem saraf pusatmelaluiasupan
makanan atau hormon/sinyal sentral, serta oleh adiposa coklat atau otot rangka
yang membantu membakar lemak adiposa melalui thermogenesis atau
pengeluaran energi, sehingga secara tidak langsung mengurangi beban asam
lemak hati yang berlebihan dan mengurangi NAFLD.

1) Guteliver axis in NAFLD/NASH

2) Immune system in NAFLD/NASH
3) Adipose and skeletal muscle in NAFLD/NASH
4) Central nervous system in NAFLD/NASH

 Hepatoprotective effects and mechanisms of traditional herbs in treating

NAFLD/NASH )Efek hepatoprotektif dan mekanisme herbal tradisional dalam
mengobati NAFLD/NASH)
1) Resveratrol
 Resveratrol, polifenol alami yang mengaktifkan sirtuin 1 (SIRT1), telah
menunjukkan efek ampuh dalam mengurangi NAFLD pada model hewan
pengerat dan sel, sementara efeknya pada pasien NAFLD masih belum
meyakinkan.

 Sebuah studi klinis pada 24 pria gemuk yang sehat menunjukkan bahwa
resveratrol dosis tinggi tidak mempengaruhi komposisi tubuh, sensitivitas
insulin, dan biomarker inflamasi atau metabolisme lainnya. Sementara
penelitian lain pada subjek setengah baya non-obesitas dengan toleransi
glukosa normal juga gagal mendapatkan manfaat dari suplemen resveratrol
menunjukkan bahwa resveratrol tidak memiliki kemanjuran pada manusia
yang tidak memiliki penyakit metabolik.
 Sebaliknya, untuk pasien penyakit metabolik, sebuah penelitian terhadap 50
pasien NAFLD mengungkapkan bahwa pengobatan resveratrol 500 mg selama
12 minggu dapat lebih menguntungkan pengobatan NAFLD bila dibandingkan
dengan modifikasi gaya hidup saja, sebagian dengan menghambat peradangan
dan cedera hati apoptosis.
 Secara mekanis, resveratrol mengaktifkan AMPK dan/atau pensinyalan SIRT1
untuk menekan lipogenesis di hati atau menginduksi pencoklatan adiposa
 putih melalui mengaktifkan AMPK. Resveratrol menghambat aktivasi
inflamasi NLRP3 untuk melemahkan metainflammation hati; dan memodulasi
autophagy dan NFk Aktivitas B1 dalam model murine NAFLD yang diinduksi
diet. Resveratrol juga menghambat lipogenesis hati yang bergantung pada
reseptor X hati (LXR) melalui aktivitas antioksidan. Meskipun tidak ada
laporan langsung yang menunjukkan bagaimana aktivasi faktor 2 terkait faktor
eritroid 2 (NRF2) inti memediasi peran hepatoprotektif resveratrol dalam
mengobati NAFLD, resveratrol ditunjukkan untuk mengaktifkan NRF2 dan
dengan demikian melindungi sel dari stres oksidatif baik in vivo dan in vitro,
tergantung pada keberadaan NRF2 resveratrol mengaktifkan pensinyalan
NRF2 dan pensinyalan SIRT1 dan AMPK hati dan usus, memodulasi
kematian sel dan mengatur mikrobiota usus dan integritas usus yang dapat
mempengaruhi NAFLD.

2) Curcumin
 Curcumin, polifenol alami, adalah senyawa aktif utama kunyit dan telah
digunakan secara historis dalam pengobatan TCM atau Ayurveda.
 Curcumin saat ini dalam uji klinis fase II/III. Namun, manfaat klinis
kurkumin dalam mengobati NAFLD masih belum pasti.
 Studi praklinis yang ekstensif mendukung peran hepatoprotektif kurkumin
dalam mengobati NAFLD dan NASH. Kurkumin melemahkan aktivasi
NFKB1 dan meningkatkan NASH yang diinduksi oleh diet yang
kekurangan metioninkolin (MCD) pada tikus, NASH yang diinduksi HFD
pada kelinci, dan mencegah perlemakan hati pada tikus yang diberi
fruktosa. Curcumin juga menghambat perkembangan NASH.
 Kurkumin menghambat ekspresi reseptor untuk produk akhir glikasi
lanjutan di HCSin vitrodengan menginduksi PPARG dan menghambat stres
oksidatif
 Curcumin mengaktifkan jalur pensinyalan NRF2, FXR dan LXR untuk
mengatur metabolisme dan melemahkan NAFLD pada tikus, dan steatosis
hati yang diinduksi HFD yang dilemahkan dengan mengaktifkan AMPK
dan meningkatkan pensinyalan PPARA. Kurkumin juga menurunkan
 akumulasi lipid yang diinduksi asam oleatmelaluifosforilasi AMPK in
vitropada sel hepatokarsinoma.
 Kurkumin tetap pada konsentrasi tinggi di saluran pencernaan setelah
asupan oral, dan diketahui mempengaruhi kelimpahan Prevotellaceae,
Bacteroidaceae, dan Rikenellaceae. Dengan demikian, kurkumin
menurunkan NAFLDmelalui mengaktifkan AMPK, NRF2 dan reseptor
nuklir untuk memodulasi metabolisme lipid dan stres oksidatif, sementara
itu juga menghambat aktivasi inflamasi NLRP3 dan mikrobiota usus untuk
memodulasi peradangan dan mengurangi steatosis hati, tetapi efeknya pada
pasien NAFLD klinis masih membutuhkan validasi lebih lanjut.

3) Berberine

 Berberin adalah alkaloid alami yang ada di Coptis Chinensisdan beberapa

obat herbal Cina lainnya. Meskipun paling umum digunakan untuk
mengobati diare di Cina, studi eksperimental ekstensif menunjukkan
kemanjuran berberin sebagai pelindung hipolipidemik dan NAFLD baik
pada berbagai model hewan pengerat NAFLD/NASH dan pasien
NAFLD/NASH.
 Dalam satu percobaan di antara 184 pasien NAFLD dari tiga pusat medis,
berberin ditambah intervensi gaya hidup menghasilkan peningkatan
NAFLD yang signifikan dibandingkan dengan intervensi gaya hidup saja.
 Banyak mekanisme yang disarankan untuk menjelaskan bagaimana
berberin dapat meringankan NAFLD.
 Berberin diketahui mengaktifkan pensinyalan NRF2 dan PPARG, dan
menekan cedera hati terkait stres oksidatif pada tikus, sementara aktivasi
NRF2 oleh berberin juga ditemukan di makrofag. Berberin memperbaiki
stres oksidatif yang diinduksi asam lemak pada tikus yang diberi HFD dan
sel hepatoma manusia yang diberi asam lemak. Namun, masih belum ada
bukti langsung untuk menunjukkan peran langsung berberin di NRF2.
 Berberin dapat dimetabolisme oleh mikrobiota usus menjadi bentuk yang
lebih cepat diserap di usus dan dengan demikian nitroreduktase, yang
dikodekan oleh bakteri usus, dapat meningkatkan penyerapan berberin di
usus. Berberin dapat menginduksi produksi metabolit bioaktif yang
 diturunkan dari mikrobiota usus seperti butirat dan dengan demikian
meningkatkan metabolisme energi. Dengan demikian, berberin
menargetkan beberapa mekanisme hepatoprotektif molekuler yang terkait
dengan organ termasuk hati, makrofag, usus, mikrobiota, dan adiposa. Efek
translasinya dalam mengobati NASH ada dalam uji klinis fase 4.

4) Silymarin
 Silymarin, juga dikenal sebagai ekstrak milk thistle, memiliki komponen
campuran yang menunjukkan efek hepatoprotektif ampuh dalam berbagai
jenis penyakit hati.
 Sebuah uji klinis dengan 64 pasien NASH yang terdaftar di Iran
menunjukkan bahwa silymarin secara signifikan menurunkan serum ALT
dan AST. Satu percobaan dengan 99 pasien NASH menunjukkan bahwa
silymarin hanya mengurangi fibrosis hati dan mengurangi skor aktivitas
NAFLD kurang dari 30%. Sebuah meta-analisis sistematis dari 10.904
publikasi menunjukkan bahwa silymarin hanya mengurangi ALT dan AST
secara minimal tanpa relevansi klinis. Dengan demikian, data hasil klinis
silymarin masih kontroversial. Untuk lebih menetapkan efek klinis
silymarin dalam mengobati NAFLD, studi klinis fase 4 diluncurkan untuk
mengevaluasi efek silymarin dalam mengobati NAFLD dan hasil hasil
diharapkan akan diperoleh dalam waktu 1-3 tahun.

5) Silymarin-contained mixtures
 Silymarin juga digunakan sebagai bahan penting untuk campuran
kompleks. Misalnya, satu campuran nutraceutical mengandung bahan-
bahan yang berasal dari alam, termasuk minyak ikan, asam
docosahexaenoic 70%, phosphatidylcholine, silymarin, choline bitartrate,
curcumin,D-sebuah-tokoferol dan kolin. Campuran untuk mengobati
NAFLD, tetapi tidak ada hasil yang diposting. Contoh lain adalah siliphos,
kompleks silibininphosphatidylcholine. Tujuan utama pembentukan
kompleks silybin-phosphatidylcholine adalah untuk memfasilitasi
kemampuan transmembran silybin dan meningkatkan penyerapan flavonoid
yang kurang diserap ini untuk meningkatkan efek hepatoprotektif. Siliphos
 mencegah disfungsi mitokondria, stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis
hati pada model hewan pengerat NASH.

6) THM beyond registration

 Penelitian lain mengungkapkan bahwa glycyrrhizin atau metabolit aktif
asam glycyrrhetinic keduanya terbukti memiliki efek hepatoprotektif yang
kuat pada NASH yang diinduksi diet MCD dan dalam model NAFLD yang
diinduksi HFD.
 Beberapa komponen TCM dicontohkan oleh Picrorhiza kurroa,yang
digunakan dalam pengobatan Ayurveda India untuk pengobatan masalah
pencernaan, baru-baru ini terbukti menurunkan akumulasi lipid hepatik
yang diinduksi oleh HFD.

4. How to develop THM for treating NAFLD?

a. Reverse-pharmacology-guided approach
b. Experiment design for testing the role of THM in treating NALFD

 NAFLD model choice

 Drug dosing design
 New technology and omics-based high throughput screening for
target/mechanism exploration
 Hypothesis-based molecular mechanism exploration

5. Challenges and Hints

 Uji klinis perlu diluncurkan untuk menentukan apakah THM efektif untuk
mengobati NAFLD Senyawa yang digunakan sebagai suplemen diet juga perlu
menjalani uji klinis. Selain itu, sebagian besar THM memiliki bioavailabilitas
yang sangat rendah, yang mungkin membahayakan efek terapeutiknya.
Khususnya, meskipun beberapa herbal, seperti berberin dan resveratrol,
memiliki bioavailabilitas rendah (kurang dari 1%), menyebabkan kurangnya
akumulasi hati dan konsentrasi jauh di bawah dosis efektif yang diperlukan,
mereka masih menunjukkan efek hepatoprotektif.
6. Summary
 THM adalah sumber berharga untuk mengembangkan obat anti-NASH baru. Di
luar sistem filosofi yang terkait dan beragam untuk menekankan keseimbangan
kesehatan holistik, THM sendiri setidaknya menyediakan sumber berharga obat
anti-NASH, senyawa timbal atau pelengkap adjuvant untuk penemuan obat baru.
THM yang tersedia di pasaran biasanya diarahkan atau diresepkan untuk
mengobati hepatitis yang diinduksi virus atau penyakit hati akut dan kronis yang
didefinisikan secara umum. NAFLD adalah salah satu penyakit hati kronis yang
mencakup banyak aspek patologis, termasuk steatosis, lipotoksisitas, stres
oksidatif, stres ER, dan resistensi insulin. Semakin banyak, produk herbal telah
dipelajari melaluiuji coba terkontrol yang dirancang dengan baik yang
memberikan bukti yang mendukung efek menguntungkan pada penyakit hati.
Semakin banyak, produk herbal telah dipelajari melaluiuji coba terkontrol yang
dirancang dengan baik yang memberikan bukti yang mendukung efek
menguntungkan pada penyakit hati. Karena perbedaan kondisi uji klinis yang
rumit untuk metode pemberian dosis obat dan pilihan pasien, sebagian besar hasil
masih belum meyakinkan.