Faktor Risiko Insidensi Karsinoma Kolorektal pada Dewasa Muda: Meta-analisis

Abstrak
Pendahuluan. Insiden dan mortalitas kanker kolorektal (CRC) pada orang dewasa
muda (di bawah usia 50 tahun) telah meningkat. Namun, belum ada metode skrining
untuk kanker ini pada kelompok usia tersebut karena belum ada faktor risiko yang
terbukti secara ilmiah. Dengan demikian, sebuah studi meta-analisis dilakukan untuk
mengetahui faktor risiko CRC pada orang dewasa muda.
Metode. Studi meta-analisis dilakukan pada Januari 2017. Pencarian literatur ditujukan
untuk artikel yang dipublikasikan selama periode 2007-2017 pada Cochrane dan
PubMed menggunakan kata kunci: "young" DAN "risk factor" DAN "colorectal
cancer" ATAU "colon cancer" atau "rectal cancer". Kriteria inklusi adalah prevalensi
CRC, analisis faktor risiko insiden CRC, dan populasi muda (di bawah 50 tahun). Meta-
analisis dilakukan melalui pendekatan kualitatif dan kuantitatif.
Hasil. Dalam 10 tahun terakhir, didapatkan dua belas artikel yang dipublikasikan dan
memenuhi kriteria, terdiri dari studi kohort (satu artikel), studi kasus-kontrol (empat
artikel), dan studi potong lintang (tujuh artikel). Didapatkan dua puluh lima faktor
risiko. Meta-analisis menunjukkan bahwa jenis kelamin (laki-laki) dengan OR = 1,66,
95% CI = (1,04-2,64); I2 = 93%), riwayat keluarga dengan OR = 2.01, 95% CI = (1.11-
3.67); I2 = 78%), sindrom metabolik dengan OR = 1,80, 95% CI = (1,49-2,16), I2 =
0%), dan merokok dengan OR = 1,57, 95% CI = (1,40-1,77), I2 = 4% ) adalah faktor
risiko signifikan dengan hubungan CRC.
Kesimpulan. Dewasa muda berjenis kelamin laki-laki, dengan riwayat keluarga CRC,
memiliki sindrom metabolik, dan merokok berada pada risiko terkena kanker kolorektal.
Kata kunci: kanker kolorektal, faktor risiko, dewasa muda

Pendahuluan
Karsinoma kolorektal (CRC) merupakan keganasan paling umum ketiga di
dunia, setelah kanker payudara dan paru-paru.1 Sebagian besar populasinya adalah
mereka yang tinggal di negara berkembang, termasuk Indonesia. Menurut GLOBOCAN
2012, insiden CRC di Indonesia adalah 12,8 pada 100.000 orang dewasa, dengan angka
kematian 9,5% dalam semua kasus. Insiden dan mortalitas CRC menurun pada orang
dewasa yang lebih tua dari 50, meskipun meningkat pada orang dewasa yang lebih
muda dari 50 tahun.2
Karsinoma kolorektal diklasifikasikan sebagai tipe familial atau herediter, dan
sporadis. Lebih dari 85% insiden CRC bertipe sporadis. Di negara berkembang, pasien
yang lebih muda dengan CRC bertipe herediter atau kanker kolorektal non-poliposis
herediter (HNPCC) yang terdiri dari 5% dari populasi. 3 CRC pada dewasa muda
dilaporkan memiliki insiden yang lebih tinggi pada populasi Asia dan Afrika yang
mencapai tiga hingga empat kali lipat lebih tinggi daripada di negara-negara maju.3
Laporan menunjukkan bahwa CRC pada mereka yang berusia di bawah 45 tahun
di Jakarta, Bandung, Makassar, dan Padang memiliki insiden masing-masing 47,85%,
54,5%, 44,3%, dan 48,2%. Sebagian besar, pasien-pasien ini mencari layanan medis
ketika penyakitnya sudah semakin parah; yang mana, tidak berespons dengan baik
dengan kemoterapi. Keganasan tingkat lanjut pada kelompok usia ini berdampak pada
produktivitas dan masalah finansial.3
Secara umum, CRC terkait dengan interaksi predisposisi defek genetik dan
beberapa faktor lingkungan. Predisposisi genetik CRC bukanlah faktor risiko yang
dapat dimodifikasi yang mungkin dapat diidentifikasi lewat riwayat CRC familial atau
polip kolorektal. Faktor lingkungan dianggap sebagai faktor yang dapat dimodifikasi
seperti gaya hidup sedenter, obesitas, konsumsi daging merah, merokok, dan konsumsi
alkohol sedang-tinggi.4
Saat ini, metode skrining untuk CRC ditujukan untuk pasien dewasa (> 50
tahun). Faktor risiko pada pedoman adalah faktor risiko yang cocok untuk semua usia,
terutama orang yang berusia lebih tua.2 Banyak artikel yang berfokus pada faktor risiko
CRC pada orang dewasa muda, tetapi belum ditemukan studi meta-analisis. Dengan
demikian, penelitian ini bertujuan untuk menyajikan faktor risiko yang terbukti secara
ilmiah terjadinya CRC pada orang dewasa muda. Pengenalan faktor-faktor risiko ini
merupakan kunci utama manajemen strategis, yaitu pencegahan, diagnosis dini, dan
terapi yang cepat dan tepat.

Metode
Sebuah studi meta-analisis dilakukan untuk mengetahui faktor-faktor risiko
CRC pada orang dewasa muda sesuai dengan Preferred Reporting Items for Systematic
Review and Meta-Analysis Protocols (PRISMA-2015). Studi dilakukan di Divisi Bedah
Digestif, Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, dr. Rumah
Sakit Umum Cipto Mangunkusumo, 2017.
Pencarian literatur dilakukan di database online (Cochrane dan PubMed)
menggunakan kata kunci: “young”, “risk factors”, “colorectal/colon/rectum/cancer/
carcinoma/adenocarcinoma”.
Kelayakan studi untuk diikutsertakan dalam analisis yaitu sebagai berikut:
dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir, termasuk prevalensi dan faktor risiko CRC, dan
kelompok usia di bawah 50 tahun. Studi dieksklusi jika nilai faktor risiko (rasio odds)
tidak dimasukkan dalam artikel. Kualitas studi yang memenuhi syarat dinilai
berdasarkan karakteristik subjek, tahun publikasi, tempat studi, dan hasil masing-masing
studi. Rasio odds dengan interval kepercayaan 95% yang mengukur korelasi antara
faktor-faktor risiko dan CRC diperoleh dan dikalkulasi dengan perangkat lunak MetaXL
versi 5.3. Health state Quality Index diperoleh dari masing-masing studi. Model
dampak kualitas kemudian diperoleh dengan menggunakan perangkat lunak untuk
mengurangi heterogenitas yang disebabkan oleh variabilitas kualitas dari studi ini. Studi
homogen kemudian dianalisis dengan model fixed-effects dan studi heterogen dianalisis
menggunakan model random-effects. Bias publikasi dievaluasi dengan plot Funnel,
yang merupakan logaritma rasio odds alami yang diplot terhadap kebalikan dari standar
error. Hasilnya dipresentasikan lewat plot Forest.

Hasil
Terdapat 124 artikel yang diidentifikasi selama pencarian dari 2007-2017.
Semua abstrak dipindai dan sebanyak 22 artikel lengkap yang melaporkan faktor risiko
CR terpilih. Dua belas artikel lengkap memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tanpa
duplikasi. Artikel yang dipilih adalah studi observasional terdiri dari satu studi kohort,
empat studi kasus-kontrol, dan tujuh studi potong lintang. Langkah-langkah yang detail
dari pemilihan artikel disajikan pada gambar 1.
Kelompok umur populasi ditemukan dalam kisaran 19-49 tahun. Dua belas
artikel lengkap diikutsertakan dalam penelitian ini: sembilan studi dilakukan di Korea
Selatan. Semua populasi dievaluasi dengan kolonoskopi dan faktor risiko dievaluasi
melalui wawancara, kuesioner, atau rekam medis. Faktor risiko kemudian dikorelasikan
dengan temuan kolonoskopi yang dikonfirmasi oleh pemeriksaan histologi.

Judul, abstrak
Kata kunci:
‘kanker kolorektal” DAN ‘kolon’;
DAN ‘rektum’; DAN ‘muda’; DAN
faktor risiko

Kriteria inklusi

Artikel diikutsertakan
berdasarkan dengan
28 artikel 98 artikel kriteria inklusi

Seleksi

7 artikel 20 artikel Kriteria eksklusi

Seleksi Artikel yang dieksklusi:

Cochrane: 3
Pubmed: 12

12 artikel Duplikasi: tidak

ada

Gambar 1. Pencarian literatur dalam studi

Dua puluh lima faktor risiko ditemukan dari artikel yang tercantum dalam tabel
1. Seleksi dilakukan dan total ditemukan enam faktor risiko yang dilibatkan dalam
setidaknya tiga studi. Dua faktor risiko dieksklusi karena data yang tidak lengkap.
Faktor risiko tersebut yaitu, dalam analisis akhir, adalah jenis kelamin (laki-laki),
riwayat keluarga CRC, sindrom metabolik, dan merokok.
 Tabel 1. Karakteristik Studi
No Studi Negara Desain Ukuran sampel dan Faktor yang diikutsertakan dalam studi
karakteristik a b c d e f g h i j k l mn o p q r s t u v w x
4
1 Imperiale, 2008 Amerika Kasus 20 kasus – 54 kontrol,
v v v v v v v
(Skor kualitas: 9) Serikat kontrol usia 25-49 tahun
2 Chung, 20095 Korea Potong 608: usia 30-39 tahun 1390:
v v v v v v v v
(Skor kualitas: 7) Selatan Lintang usia 40-49 tahun
3 Hong, 20106 (Skor Korea Potong 181 kasus usia 40 -49 tahun
v v v v v v v v v v v v
kualitas: 7) Selatan Lintang
7
4 Rosato, 2012 Italia Kasus 329 kasus - 1361 kontrol usia
v v v v v v
(Skor kualitas: 9) kontrol 19–45 tahun
5 Chang 201313 Taiwan Potong 13678 kasus
v v v v v v v v v v v v v
(Skor kualitas: 8) Lintang berusia 30-35 tahun
6 Jung, 20148 (Skor Korea Potong 12507 kasus
v v v v v v v v v v v v
kualitas: 7) Selatan Lintang berusia 40-49 tahun
7 Lee 201411 (Skor Korea Kasus 1646 kasus - 649 kontrol
v v v v v v
kualitas: 9) Selatan kontrol Usia 40-49 tahun
9
8 Lee, 2016 (Skor Korea Potong 1776 kasus
v v v v v v v v
kualitas: 7) Selatan Lintang berusia 40-49 tahun
9 Kim, 201610 Korea Kohort 569 kasus <50 tahun
v v v v v v V
(Skor kualitas: 8) Selatan
10 Kwak 201614 Korea Kasus 3789 kasus - 496 kontrol
v v v v v v v v v
(Skor kualitas: 8) Selatan kontrol usia 20–39 tahun
11 Koo 201615 (Skor Korea Potong 2206 kasus v v v v v v v v v v v
No Studi Negara Desain Ukuran sampel dan Faktor yang diikutsertakan dalam studi
a b c d e f g h i j k l mn o p q r s t u v w x
karakteristik
kualitas: 7) Selatan Lintang berusia 40-49 tahun
12 Park 201712 (Skor Korea Potong 2781 kasus
v v v v
kualitas: 6) Selatan Lintang berusia 40-49 tahun
Catatan: a: Riwayat Keluarga dengan CRC (setidaknya 1 anggota keluarga tingkat pertama dengan CRC); b: jenis kelamin laki-laki; c:
pendidikan; d: olahraga (setidaknya seminggu sekali); e: konsumsi aspirin harian sejak sebulan sebelumnya; f: alkohol (Kim: lebih dari 4
kali seminggu; Lee: lebih dan 140g/minggu; Hong: lebih dari 30 g/hari; Chung: 70 g/minggu 10 g/hari; Jung: lebih dari 20 g/hari; Rosato:
lebih dari 14 gelas/minggu); g: BMI (indeks massa tubuh) berdasarkan BMI standar WHO > 25 kg/m 2; h: Diabetes; i: merokok (dalam 1
tahun terakhir); j: Obesitas perut atau lingkar pinggang (> 90 cm pada pria atau > 80 cm pada wanita); k: perlemakan hati (berdasarkan satu
kriteria USG: hepatorenal echogenik, kecerahan hati, atenuasi dalam, dan blurring vaskular); l: Sindrom metabolik (setidaknya 3 dari
kriteria ini (1) lingkar pinggang ≥ 90 cm pada pria dan ≥ 80 cm pada wanita; (2) tekanan darah ≥ 130/85 mmHg; (3) Kadar glukosa puasa ≥
110 mg / dL ; (4) kadar trigliserida ≥ 150 mg/dL; dan (5) lipoprotein densitas tinggi < 40 mg/dL pada pria dan < 50 mg/dL pada wanita);
m: kadar glukosa puasa > 100 mg/dL; n: Hipertensi (tekanan darah ≥ 140/90 mmHg atau terapi antihipertensi selama 3 bulan); o: kadar
trigliserida ≥150 mg / dL; p: lipoprotein densitas tinggi ≤ 40 mg / dL; q: lipoprotein densitas rendah (> 100 mg / dL); r: CEA; s:
hiperinsulinemia (> 2,69 μIU/mL); t: CRP (Hong: > 0,04 μIU/mL, Lee: > 0,10 μIU/mL); u: kadar kolesterol ≥ 200 mg/dL; v: Aktivitas
harian (aktivitas sedang atau berat); w: Riwayat radiasi di daerah panggul; x: Tes serologis H. pilori positif. Skor kualitas diperoleh lewat
perangkat lunak meta XL.
 JenisSindrom
KelaminMetabolik
Laki-laki

Keseluruhan Keseluruhan

Riwayat kanker kolorektal dalam Merokok

keluarga

Keseluruhan Keseluruhan

Gambar 2. Plot Forest untuk faktor risiko

 Jenis kelamin laki-laki Sindrom Metabolik

Riwayat keluarga Merokok

Gambar 3. Plot Funnel untuk faktor risiko

Pembahasan
Tujuan dari meta-analisis ini adalah untuk mengetahui faktor-faktor risiko CRC
pada dewasa muda di bawah 50 tahun. Berdasarkan 25 faktor risiko yang diidentifikasi
dalam artikel-artikel tersebut, hanya total enam faktor yang memenuhi syarat untuk
diikutsertakan dalam analisis ini, yaitu, riwayat keluarga CRC, jenis kelamin (laki-laki),
sindrom metabolik, konsumsi alkohol, obesitas, dan merokok. Faktor-faktor risiko ini
dianalisis dan disajikan pada Gambar 2. Dua dari faktor risiko tersebut (konsumsi
alkohol dan obesitas) dikeluarkan karena data tidak lengkap dan tidak dapat dilanjutkan
untuk analisis.
Analisis akhir untuk jenis kelamin laki-laki menunjukkan hasil statistik yang
signifikan dengan OR = 1,66; CI = 1.04–2.64; I2 = 93%. Jenis kelamin laki-laki
dilaporkan dalam enam studi, faktor risiko yang paling bayak diikutsertakan dalam
penelitian ini. Perbandingan untuk faktor risiko ini dibuat dengan tinjauan sistematis
oleh Nguyen et al. Studi tersebut menunjukkan risiko relatif 1,83 (95% CI = 1,67-1,91)
pada setiap kelompok umur. Meskipun risiko relatif dan rasio odds tidak dapat
dibandingkan secara setara, kedua studi menunjukkan jenis kelamin laki-laki
meningkatkan risiko perkembangan CRC pada orang dewasa muda. Etiologi faktor ini
belum diidentifikasi secara jelas. McMichael dan Potter mengusulkan perbedaan
hormon antara pria dan wanita sebagai penyebab potensial seperti yang dikutip oleh
Nguyen.18 -Studi merekalah yang mengusulkan peran estrogen dan progestin dalam
mencegah CRC.18 Perbedaan gaya hidup antara pria dan wanita, terutama dalam
kaitannya dengan konsumsi alkohol dan kebiasaan merokok juga diyakini terkait
dengan peningkatan risiko pada jenis kelamin pria. Penulis lain mengusulkan perbedaan
genetik berpotensi sebagai penyebab, namun tidak disimpulkan dalam studi ini.18
Riwayat keluarga CRC juga merupakan faktor risiko yang signifikan secara
statis untuk CRC pada orang dewasa muda dengan OR = 2.01; 95% CI = 1,11-3,67; I2
= 78%. Heterogenitas riwayat keluarga dengan CRC mengungguli faktor risiko lainnya.
Seorang dewasa muda dengan anggota keluarga tingkat pertama yang didiagnosis
dengan adenoma kolorektal atau kanker kolorektal invasif mengalami peningkatan
risiko mengalami kanker kolorektal. Lowery et al juga menemukan hasil yang serupa
dengan risiko mengembangkan CRC dua kali lipat pada populasi berusia di atas 60 dan
tiga kali lipat dalam populasi di bawah 50. Penelitian ini menunjukkan risiko yang lebih
besar dibandingkan dengan studi ini.19
Studi ini juga menemukan sindrom metabolik sebagai faktor risiko untuk CRC
dengan OR = 1,57; 95% CI = 1.40–1.77; I2 = 4%. Sindrom metabolik adalah faktor
risiko yang dapat dimodifikasi yang terdiri dari obesitas, hipertensi, hiperglikemia, dan
dislipidemia. Sindrom ini telah menyebar ke setiap kelompok umur karena perubahan
gaya hidup dari budaya Barat ke budaya Timur.15 Hubungan sindrom metabolik dengan
CRC juga ditemukan dalam studi Alfa-Wali et al (2015), yang menemukan korelasi
yang kuat antara sindrom metabolik dan CRC. Studi menunjukkan OR = 1,51; 95% CI
= 1,32-1,73, yang sangat mirip dengan studi ini. Namun, patogenesis sindrom metabolik
dengan CRC tetap perlu diteliti.15,20
Merokok juga signifikan secara statistik dengan OR = 1,57; 95% CI = 1.40–
1.77; I2 = 4%. Dalam studi ini, populasi yang dianggap merokok adalah perokok aktif
yang telah merokok selama satu tahun terakhir dan tetap merokok. Durasi dan frekuensi
merokok tidak dipertimbangkan dalam studi-studi tersebut. Penelitian oleh Limsui
sebelumnya sebagaimana dikutip oleh Chang (2014) menunjukkan merokok sebagai
faktor risiko CRC dengan tinjauan sistematis pada 25 studi kohort dengan RR = 1,12;
95% CI = 0,86–1,46.15 Bias publikasi tidak ditemukan dalam studi ini yang dibuktikan
oleh plot Funnel (gambar 3).
Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, perbedaan definisi
operasional ditemukan pada beberapa faktor risiko yang dapat menyebabkan bias,
meskipun studi tersebut tidak diikutsertakan dalam analisis akhir. Kedua, sebagian besar
studi yang terlibat dalam analisis dilakukan di Korea Selatan. Dengan demikian,
validasi eksternal dari studi-studi ini tetap menjadi pertanyaan untuk implikasi global.
Namun, studi ini tetap berimplikasi pada populasi Asia di kawasan Asia Pasifik.

Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan riwayat CRC familial, jenis kelamin laki-laki,
sindrom metabolik dan merokok adalah faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya
CRC pada dewasa muda. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi seperti sindrom
metabolik dan perokok saat ini merupakan hal penting yang perlu diwaspadai untuk
orang dewasa muda.