REVIEW JURNAL IMUNOLOGI

INNATE IMMUNE CELLS IN IMMUNE TOLERANCE AFTER LIVER

TRANSPLANTION

Disusun oleh :

Muhammad Naufal 11194761920208

Nur Syifa 11194761920215
Rahimah 11194761920218
Yuditha Mutia Windy 11194761920231

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KESEHATAN
UNIVERSITAS SARI MULIA
2020
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI............................................................................................................2
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................3
A. Latar Belakang..............................................................................................3
B. Rumusan Masalah.........................................................................................3
C. Tujuan...........................................................................................................4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................5
A. Identitas Jurnal..............................................................................................5
B. Ringkasan Jurnal...........................................................................................5
BAB III PEMBAHASAN........................................................................................7
KESIMPULAN......................................................................................................12

2
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Hati adalah organ dengan suplai darah ganda, dari vena porta dan arteri
hepatik. Campuran darah arteri dan vena di hati, menghasilkan tekanan
oksigen rendah, tekanan perfusi rendah, dan aliran darah yang lambat dan
tidak teratur dalam sinusoid hepatik, yang membantu sel-sel dan molekul
intrahepatik saling kontak satu sama lain secara penuh. Secara umum,
sistem adaptif di hati termasuk imunitas humoral dan imunitas yang
diperantarai sel. Mereka dibawa oleh dua limfosit berbeda (sel B dan sel T),
yang mengenali dan merespons patogen dengan cara antigen-spesifik.
Sebaliknya, sel-sel imun bawaan yang terkandung dalam hati sangat
berbeda dari yang ada dalam darah tepi, termasuk sel-sel dendritik yang
diturunkan dari hati, sel-sel Kupffer, sel-sel endotel sinusoid hati (LSECs),
pembunuh alami yang diturunkan dari hati (NK) sel, sel T pembunuh alami
(NKT), dan sebagainya. Sel-sel imun bawaan ini berpartisipasi dalam
membentuk lingkungan mikro imun di hati.
Transplantasi hati adalah pengobatan yang paling efektif untuk penyakit
hati stadium akhir. Agen imunosupresif harus diambil setelah operasi, yang
telah secara signifikan mengurangi tingkat penolakan dan meningkatkan
tingkat kelangsungan hidup jangka pendek (<1 tahun). Namun, komplikasi
pasca transplantasi yang berkaitan dengan terapi imunosupresif telah
mengarah pada pengembangan protokol baru yang bertujuan melindungi
fungsi ginjal dan mencegah kanker de novo dan sindrom dysmetabolic.
Toleransi kekebalan spesifik donor, yang berarti sistem kekebalan matang
penerima tidak akan menyerang cangkokan dalam kondisi tanpa terapi
imunosupresi, dianggap sebagai keadaan optimal setelah transplantasi hati.
Ada penelitian yang menunjukkan bahwa beberapa pasien dapat mencapai
tingkat toleransi kekebalan setelah transplantasi hati. Sistem kekebalan
intrahepatik sangat berbeda dari yang ada di organ padat lainnya, terutama
sistem kekebalan tubuh bawaan. Ini mengandung berbagai sel spesifik hati,
seperti sel dendritik yang diturunkan dari hati, sel Kupffer, sel endotel
sinusoid hati, sel pembunuh alami (NK) yang diturunkan hati, sel pembunuh
alami (NKT), dan sebagainya. Bergantung pada struktur dan fungsi spesifik
mereka, sel-sel imun bawaan intrahepatik ini memainkan peran penting
dalam pengembangan toleransi imun intrahepatik

B. Rumusan Masalah
1. Apakah fungsi tolerogenik hati?
2. Bagaimana mekanisme molekuler toleransi imun yang disebabkan oleh
sel imun bawaan intrahepatik setelah transplantasi hati?

3
C. Tujuan
1. Untuk mengetahui fungsi tolerogenik hati.
2. Untuk mengetahui mekanisme molekuler toleransi imun yang
disebabkan oleh sel imun bawaan intrahepatik setelah transplantasi hati.

4
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Identitas Jurnal
Judul : Innate Immune Cells in Immune Tolerance After Liver
Transplantation
Penulis : Hongting Huang, Yefeng Lu, Tao Zhou, Guangxiang Gu and
Qiang Xia
Lembaga Penulis : Department of Hepatic Surgery and Liver
Transplantation Center, School of Medicine, Renji Hospital, Shanghai
Jiaotong University, Shanghai, China
Lembaga penerbit : Frontiers in immunology

B. Ringkasan Jurnal
Melihat transplantasi hati menjadi pendekatan pengobatan utama untuk
penyakit hati stadium akhir. Ini karena peningkatan dramatis dalam
kelangsungan hidup setelah transplantasi hati. Sebenarnya, peningkatan
penggunaan imunosupresi pasca transplantasi adalah faktor utama. Untuk
mencegah penolakan akut dan kronis, imunosupresi jangka panjang
diperlukan untuk menghindari penolakan akut dan kronis dan kehilangan
cangkok. Hingga saat ini, tulang punggung terapi imunosupresi tetap
merupakan inhibitor kalsineurin (CNI) yang sebagian besar terkait dengan
steroid dalam jangka pendek dan mikofenolat mofetil atau target mamalia
dari penghambat rapamycin (mTOR). Imunosupresi akan lebih berorientasi,
bertujuan untuk melindungi graft dari penolakan dan mengurangi risiko
kekambuhan penyakit dan komplikasi yang terkait dengan terapi
imunosupresif, termasuk mempromosikan toleransi imunologis jangka
panjang yang stabil dari cangkok hati. Hati telah terbukti lebih tolerogenik
daripada organ padat lainnya, dan sebagian besar allograft hati dapat
diterima dengan terapi imunosupresif dosis rendah. Ini dapat dicontohkan
dengan toleransi oral (yang berarti sistem imun mukosa mempertahankan
respon terhadap antigen yang mungkin menginduksi respon imun yang tidak
terduga) dan toleransi vena portal (yang berarti induksi toleransi perifer
setelah pemberian vena porta pada sebagian besar aloantigen). Fenomena
lain yang dikaitkan dengan toleransi kekebalan hati terdiri dari infeksi
mikroba persisten dan metastasis tumor gastrointestinal di hati
Hati adalah organ dengan suplai darah ganda, dari vena porta dan arteri
hepatik. Campuran darah arteri dan vena di hati, menghasilkan tekanan
oksigen rendah, tekanan perfusi rendah, dan aliran darah yang lambat dan
tidak teratur dalam sinusoid hepatik, yang membantu sel-sel dan molekul
intrahepatik saling kontak satu sama lain secara penuh. Secara umum,
sistem adaptif di hati termasuk imunitas humoral dan imunitas yang
diperantarai sel. . Mereka dibawa oleh dua limfosit berbeda (sel B dan sel

5
T), yang mengenali dan merespons patogen dengan cara antigen-spesifik.
Sebaliknya, sel-sel imun bawaan yang terkandung dalam hati sangat
berbeda dari yang ada dalam darah tepi, termasuk sel-sel dendritik yang
diturunkan dari hati, sel-sel Kupffer, sel-sel endotel sinusoid hati (LSECs),
pembunuh alami yang diturunkan dari hati (NK) sel, sel T pembunuh alami
(NKT), dan sebagainya. Sel-sel imun bawaan ini berpartisipasi dalam
membentuk lingkungan mikro imun di hati. Fungsi toleransi mereka
dipenuhi oleh dua mekanisme.

6
 BAB III
PEMBAHASAN

Hati adalah organ dengan suplai darah ganda, dari vena porta dan arteri
hepatik. Campuran darah arteri dan vena di hati, menghasilkan tekanan
oksigen rendah, tekanan perfusi rendah, dan aliran darah yang lambat dan
tidak teratur dalam sinusoid hepatik, yang membantu sel-sel dan molekul
intrahepatik saling kontak satu sama lain secara penuh. Secara umum,
sistem adaptif di hati termasuk imunitas humoral dan imunitas yang
diperantarai sel.
Sel Dendritik (DC) dalam Toleransi

Sel-sel dendritik berasal terutama dari sumsum tulang, serta dari hati
dan limpa. Sebagai populasi heterogen dari sel penyajian antigen (APC),
DC memainkan peran penting dalam inisiasi imunitas dan induksi toleransi
imunologis tergantung pada keadaan dan subset pematangannya. Telah
dikemukakan bahwa ekspresi berlebih dari protein jari seng A20 secara
efektif dapat menghambat maturasi DC yang menetap di allograft hati dan
akibatnya menekan penolakan allograft hati akut. Dai et al. (7) telah
menunjukkan bahwa pengobatan A20 dapat secara signifikan menghambat
transplantasi yang diinduksi faktor nuklir-κB (NF-κB) yang dimediasi
aktivasi residen DC di allograft hati, yang konsisten dengan perubahan
molekul kostimulatori dan ekspresi IL-12 mRNA dari DC. Karena NF-κB
telah diperlihatkan sebagai regulator transkripsi nuklir yang sangat penting
untuk pematangan DC dan kemampuan imunostimulator (8), mungkin ia
memainkan peran penting dalam proses ini.

Sel Dendritik Myeloid (mDCs)

Pada tikus, sel dendritik myeloid hati (mDCs) memiliki kematangan

yang lebih rendah daripada yang ada di jaringan limfoid sekunder, baik
dalam hal fenotipe dan fungsi (14-16). Selain tingkat pematangan yang lebih
rendah, mDC yang diturunkan dari hati juga dapat menginduksi toleransi
imun dengan memengaruhi fungsi sel T. Pada tikus, Khanna et al. (18)
menyuntikkan mDC yang diturunkan dari hati ke penerima alogenik dan
menemukan bahwa mereka dapat menginduksi sel T untuk mengeluarkan
IL-10 (18). Selain itu, percobaan in vitro telah menunjukkan bahwa
interaksi antara sel NK (melalui reseptor penghambat NKG2A) dan
hepatosit dapat mengubah konsentrasi beberapa sitokin penting dalam
lingkungan mikro lokal [misalnya, peningkatan TGF-β dan penurunan
tumor). necrosise factor- α (TNF-α)], dengan demikian, menginduksi
diferensiasi sekelompok DC khusus yang memiliki fungsi toleransi imun.
Selain itu, interaksi antara mDCs dan sel stellate hati (HSCs) juga dapat

7
menyebabkan efek toleransi kekebalan. Dengan mensekresi all-trans retinoic
acid (ATRA), HSCs dapat menginduksi sintesis arginase1 (ARG1) dan
nitric oxide synthase (iNOS) yang dapat diinduksi dalam mDCs.
Sel Dendritik Plasmacytoid (pDCs)

Dalam kondisi umum, sel dendritik plasmacytoid (pDCs) dapat

menghadirkan sebagian kecil antigen dan kemudian mengaktifkan sel T,
walaupun fungsinya jauh lebih lemah daripada mDCs. Telah ditemukan
bahwa bila dibandingkan dengan pDC yang diturunkan dari limpa, pDC
yang diturunkan dari hati pada tikus menunjukkan fenotipe yang belum
matang dan tingkat sekresi IL-12p70 yang rendah; dengan demikian,
mereka menunjukkan kemampuan yang berkurang untuk menyajikan
antigen atau mengaktifkan sel T (25, 26). Dalam hal interaksi dengan sel-sel
lain, pDC yang diturunkan oleh hati memiliki rasio Delta4 / Jagged1 yang
lebih rendah dari ligan Notch pada permukaan sel, yang berarti bahwa
mereka dapat secara dominan menginduksi sel T untuk berdiferensiasi
menjadi sel T helper 2 (Th2). Seperti halnya mDC, pDC dapat
meningkatkan pengaturan ekspresi PD-L1 melalui jalur STAT3 di bawah
dampak IL-27, dengan demikian, menghambat fungsi sel T efektor (29, 30).

Sel Kupffer dalam Toleransi

Hati memiliki jumlah makrofag perumahan terbesar, yang disebut sel

Kupffer, terhitung sekitar 20% dari sel-sel non-parenkim di hati. Dalam
kondisi umum, sel Kupffer terletak di sinusoid hepatik agar dapat
sepenuhnya berinteraksi dengan berbagai molekul dan sel dalam darah.
Fungsi utamanya adalah fagositosis, mensekresi sitokin [seperti IL-1, IL-6,
IL-12, IL-18, TNF-α, dan IFN-γ (31)], dan memproses dan menyajikan
antigen (32, 33).fungsinya secara signifikan lebih lemah daripada DC.
Selain itu, You et al. (34) telah menemukan bahwa sel Kupffer steady-state
dapat mensekresi prostaglandin E2 (PGE2) dan 15-deoxy-delta 12,14-PGJ2
(15d-PGJ2), yang secara langsung dapat menghambat aktivasi sel T CD4 +
spesifik antigen (34). , 35). Kuniyasu et al. (42) telah melakukan penelitian
tentang hasil dari sel T CD8 + teraktivasi di hati dan menemukan bahwa
beberapa di antaranya dapat dipertahankan di hati. Sementara itu, sel-sel
Kupffer dapat mendorong proliferasi sel-sel T CD8 + yang diaktifkan pada
periode awal sementara mereka mempromosikan apoptosis pada periode
akhir. Pada akhirnya, imunitas seluler yang dimediasi CTL dapat dihambat
oleh sel Kupffer (42). Melalui percobaan hewan, Chen et al. (43) telah
menemukan bahwa sel Kupffer dapat mempromosikan apoptosis sel T
melalui jalur Fas / Fas-L. Efek ini dapat dihambat oleh antibodi Fas-L (43)

8
Sel-sel endotel sinusoidal hati (LSEC) dalam toleransi

Sel-sel endotel sinusoid hati menyumbang sekitar 50% dari sel-sel

non-parenkim di hati. Struktur LSEC seperti pelat layar berlubang. Mereka
merupakan dinding sinusoid hati. Tidak ada membran basement di bagian
dalam / luar LSEC, dengan hanya beberapa serat retikular yang terpasang
padanya. Di hati, telah dilaporkan bahwa LSEC dapat menjadi populasi unik
dari organ-resident APC; mereka menampilkan aktivitas pemulung dengan
kapasitas untuk (memotong) menyajikan antigen eksogen pada molekul
MHC II dan MHC I masing-masing ke sel T CD4 atau CD8 (46, 47).
Beberapa percobaan pada hewan menunjukkan bahwa, dalam kondisi
normal, walaupun LSEC hanya mengekspresikan beberapa molekul MHC
kelas II, mereka dapat menginduksi aktivasi sel T CD4 + naif dan
mempromosikan sekresi interferon mereka - γ IFN-γ, IL-4, dan IL-10 (48).
Namun, LSEC tidak mampu menginduksi diferensiasi sel T CD4 + naif ke
dalam subpopulasi sel T helper 2 (Th1) efektor mereka (47).

Sebagai APC, LESC memiliki efek spesifik yang menginduksi

toleransi imun pada sel T CD4 + dan CD8 +. Untuk sel T CD4 +, percobaan
pada hewan telah membuktikan bahwa setelah menyuntikkan sel-sel
alogenik ke dalam sistem vena portal, LSECs pada tikus penerima
mengekspresikan tingkat FasL yang meningkat secara signifikan. Dengan
cara ini, LESC dapat menginduksi apoptosis sel T CD4 + melalui jalur Fas-
FasL, menghambat proliferasi sel T CD4 + dan sekresi IL-2 (49). Untuk sel
T CD8 +, ada proses yang disebut toleransi silang.

Dalam hal pengaturan kekebalan tubuh, LESCs dapat mensekresi lino

tipe sel sinusoidal hati dan kelenjar getah bening sinusoidal (LSECtin).
LSECtin dapat berinteraksi dengan CD44 pada permukaan sel T yang
diaktifkan, menghambat sekresi sitokin efektor oleh mereka (seperti IL-2,
IFN-γ dan sebagainya), dan bahkan menginduksi apoptosis sel T (53).
Setelah invasi berulang LPS, LSEC mengurangi aktivasi NK-B dan
memediasi toleransi hati untuk mempertahankan homeostasis di hati (39).
Selain itu, LESC dapat mengganggu aktivasi sel T CD8 + oleh DC melalui
kontak fisik langsung dengan DC (54).

Natural Killer Cells (NK cells) dalam Toleransi

Sel pembunuh alami merupakan proporsi terbesar (sekitar 30-50%)

dari semua limfosit (yang terdiri dari sel NK, NKT, γδT, αβT, dan B) dalam
hati orang dewasa yang normal (55, 56). Mereka adalah mediator penting
dari kerusakan hati pada penyakit hati virus dan inflamasi (57-59).
Fungsinya dikontrol oleh keseimbangan sinyal aktif dan penghambatan.
Secara umum, sel NK dapat dibagi dalam dua kelompok berdasarkan

9
penanda molekuler pada permukaan sel mereka, CD3 − CD56dimCD16 +
CD27− dan CD3 − CD56brightCD16 − CD27 + sel NK. Di antara mereka,
yang pertama berfungsi sebagai sel sitotoksik profesional, sedangkan yang
kedua memiliki kemampuan sekresi sitokin yang kuat (terutama IFN-γ dan
TNF-α) (55, 60). Sel-sel NK yang diturunkan dari hati berbeda dari yang
ada dalam darah perifer, dengan ekspresi yang lebih tinggi dari reseptor
aktivasi (seperti CD69, NKp44, NKp46, NKG2D), reseptor inhibisi (seperti
NKG2A +), dan apoptosis terkait ligand penginduksi (TRAIL), sekresi
perforin dan granzyme yang lebih tinggi, dan sitotoksisitas yang lebih kuat
(56, 61, 62).

Penelitian mereka juga mengungkapkan bahwa toleransi sel NK

dikaitkan dengan gangguan jalur pensinyalan IL-12 / STAT4, yang mungkin
menjadi target terapi untuk praktik klinis (63). Ada studi klinis yang
menunjukkan bahwa dibandingkan dengan penerima yang mengembangkan
penolakan kekebalan pasca operasi, mereka yang memiliki toleransi
kekebalan pasca operasi memiliki persentase yang lebih tinggi secara
signifikan dan jumlah absolut sel NK dalam darah tepi mereka (64). Li et al.
(65) telah menemukan bahwa ada 13 gen yang secara berlebihan
diekspresikan dalam sel NK penerima imun yang toleran setelah
transplantasi hati. Fenomena ini menunjukkan bahwa sel-sel NK mungkin
terlibat dalam induksi toleransi imun (65).

Sel Natural Killer T (NKt) dalam Toleransi

Sel T pembunuh alami kebanyakan ada di hati, limpa, dan sumsum

tulang. Mereka dapat mengekspresikan penanda molekuler sel NK. Selain
itu, ada rantai Vα reseptor sel T spesifik (TCR) pada permukaan sel mereka,
yang dapat mengenali antigen glikolipid yang disajikan oleh CD1d. Melalui
mekanisme yang disebutkan di atas, sel-sel NKT dapat dengan cepat
menghasilkan sejumlah besar sitokin (tipe Th1 atau Th2) dan memediasi
respons imun melalui cara langsung atau tidak langsung. Saat ini diyakini
bahwa sel Valpha14 NKT berperan dalam toleransi imun graft. Ikehara et al.
(66) menggunakan percobaan pada hewan untuk menunjukkan bahwa tikus
yang kekurangan sel Valpha14 NKT tidak dapat menginduksi toleransi
kekebalan setelah transplantasi pulau pankreas sampai sel Valpha14 NKT
eksogen diinjeksikan ke tikus (66).

Relevansi Klinis Toleransi dalam Transplantasi Hati

Dibandingkan dengan organ padat lainnya, jelas bahwa allograft hati

manusia menunjukkan fitur imunologis yang unik. Ini dapat dilakukan di
seluruh pasangan positif, dengan dosis kecil rejimen imunosupresif dan
kejadian penolakan yang lebih jarang. Untuk transplantasi hati, beberapa

10
pasien akhirnya dapat sepenuhnya menarik terapi imunosupresi mereka
tanpa mengalami penolakan. Ini adalah fenomena yang disebut toleransi
operasional spontan, pertama kali dilaporkan pada awal 1990-an di
Pittsburgh (67-69). Setelah ini, beberapa pusat tunggal menggambarkan
pengalaman mereka dengan penghentian imunosupresi karena
ketidakpatuhan pasien (70-75). Sebuah percobaan pediatrik multicenter AS
mendaftarkan 20 penerima cangkok hati donor hidup orang tua setidaknya 4
tahun setelah transplantasi (76). Penarikan obat berhasil dilakukan pada 12
pasien selama lebih dari 6 tahun. Penarikan obat yang berhasil didefinisikan
sebagai imunosupresi selama 1 tahun dengan tes fungsi hati normal,
misalnya biopsi hati yang dilakukan saat pendaftaran dan 2 dan 4 tahun
setelah penghentian obat lengkap yang gagal menunjukkan perubahan
histologis yang signifikan secara klinis. Dari penelitian ini, kita dapat
melihat bahwa waktu setelah transplantasi adalah faktor kunci yang terkait
dengan toleransi operasional spontan

11
 KESIMPULAN

Hingga kini, sudah lebih dari 40 tahun sejak pertama kali orang menganggap hati
sebagai organ yang toleran terhadap kekebalan tubuh (77). Selama periode ini,
orang-orang meneliti mekanisme molekuler yang menginduksi toleransi imun
intrahepatik dan mengumpulkan bukti substansial melalui eksperimen pada
hewan. Namun, saat ini, kurangnya studi manusia di bidang ini adalah salah satu
masalah utama yang perlu diatasi di masa depan. Walaupun sel imun bawaan
intrahepatik berperan penting dalam menginduksi toleransi imun setelah
transplantasi hati (Gambar 1), kami jarang mendengar tentang kasus klinis yang
menggunakan fungsinya untuk mengurangi dosis agen imunosupresif. Selain itu,
beberapa percobaan hewan dan studi klinis telah menunjukkan bahwa setelah
invasi patogen eksternal (bakteri atau virus), beberapa reseptor (terutama TLR)
pada permukaan sel imun bawaan diaktifkan, menginduksi pelepasan sitokin
inflamasi (seperti IL -6, TNF-α, IFN-I, dan sebagainya), lebih lanjut mengganggu
perkembangan toleransi imun intrahepatik (78). Menariknya, pada 2014,
penelitian yang dilakukan oleh Bohne et al. (79) menunjukkan bahwa untuk
penerima yang terinfeksi virus hepatitis C (HCV), toleransi dikaitkan dengan
ekspresi berlebih intrahepatik dari IFN tipe I dan perluasan sel CD8 + T yang
bersirkulasi spesifik HCV yang habis. Ini berbeda dengan apa yang telah kami
laporkan sebelumnya, yaitu, IFN-I dapat mengaktifkan STAT4 dan berkontribusi
pada respons Th 1, yang memainkan peran sentral dalam penolakan allograft (80).
Untuk keadaan khusus infeksi HCV ini, penulis berhipotesis bahwa pensinyalan
IFN-I intrahepatik tinggi yang disebabkan oleh infeksi HCV menyebabkan
kelelahan sel T, menonaktifkan klon sel T allo-spesifik spesifik, dan
mempromosikan lingkungan mikro hati tolerogenik yang memfasilitasi toleransi
operasional. Atas dasar hasil ini, kami menyimpulkan bahwa biasanya sel imun
bawaan intrahepatik berada dalam keadaan seimbang, antara pro dan
antiinflamasi. Dalam kondisi istirahat normal, sel imun bawaan intrahepatik
terutama menginduksi toleransi imun intrahepatik, sedangkan pada kondisi
inflamasi, mereka meningkatkan respons imun dan melepaskan sitokin inflamasi.
Eksplorasi lebih lanjut dari faktor-faktor penting dalam transformasi sel imun
bawaan intrahepatik antara kedua kondisi ini sangat penting untuk mengetahui
mekanisme toleransi imun intrahepatik.

12
13