Kanker payudara berkembang dari sel normal yang mengalami perubahan proliferatif.

Perkembangan
kanker payudara dihipotesiskan melalui progresi histologi secara linier, dari hiperplasia jaringan menjadi
karsinoma in situ, lalu menjadi kanker invasif dan akhirnya bermetastasis (Finlayson dan Jacob, 2011).
Estrogen dan progesteron memodulasi berbagai aspek pada patologi kelenjar payudara melalui interaksi
dengan ER dan PR. Keduanya berperan dalam stimulasi pertumbuhan, diferensiasi, dan ketahanan hidup
epitel payudara (Guyton dan Hall, 2007).

Estrogen melalui interaksi dengan reseptornya bekerja melalui dua mekanisme, yakni genomik dan non
genomik. ERα merupakan ER yang bertanggung jawab untuk proliferasi sel payudara, sedangkan ERβ
memiliki sifat antagonis ERα. Esterogen dapat berdifusi secara pasif ke dalam sel dan berikatan dengan
reseptornya di dalam nukleus. Ikatan estrogen dengan ERα menyebabkan ERα teraktivasi dan mengalami
perubahan konformasi membentuk dimer (ERαα atau ERαβ). ERα dimer selanjutnya berikatan dengan
sekuens DNA spesifik yang disebut Hormone Responsive Elements (HRE) pada DNA promotor. Selain
itu, ERα juga merekrut beberapa protein koaktivator, salah satunya ialah Steroid Receptor Co-activator
(SRC1). Koaktivator akan memediasi interaksi ERα dengan perangkat transkripsi utama dan menginisiasi
transkripsi gen spesifik seperti Growth-Promoting Genes (EGF/IGF1), termasuk gen untuk reseptor
progesteron (PR) (Rannie et al., 2005). Transkripsi gen spesifik membentuk mRNA, berdifusi ke
sitoplasma dan memicu proses translasi di ribosom untuk membentuk protein spesifik yang menginisasi
proliferasi sel – sel kelenjar payudara (Guyton dan Hall, 2007). Keseluruhan mekaniseme ini disebut
sebagai mekanisme genomik.

Berbeda dengan mekanisme genomik, pada mekanisme non genomik tidak terjadi proses transkripsi gen
spesifik. Mekanisme ini berlangsung sangat cepat (dalam beberapa detik sampai menit sejak paparan
estrogen) pada sel target dan diyakini merupakan hasil aktivasi hormon dependen dengan ikatan membran
atau ER sitosol. Aksi dari nonnuclear ER menghasilkan fosforilasi dan aktifasi yang sangat cepat terhadap
beberapa Growth Regulatory Kinase seperti EGFRs, IGF-IR, c-Src, HRE-2, Shc, dan regulasi subunit
p85-α dari P13-K. Ikatan silang antara ERα dengan GF receptor bersifat dua arah. Sebagai contoh, HER-2
dapat meningkatkan sinyal ERα pada titik dimana HER-2 tidak berespon terhadap antagonis estrogen
(Devita et al., 2008). Apabila terjadi perubahan/ketidakseimbangan pada kedua mekanisme tersebut,
maka akan terjadi hiperproliferasi yang memicu terbentuknya kanker payudara. Hal ini terbukti dari
amplifikasi serta ekspresi yang berlebihan dari ERα ditemukan pada sel tersebut. Sebesar 70% ERα
diekspresikan pada sel kanker payudara, dimana presentase ini sangat meningkat dibandingkan pada
payudara normal yang hanya berkisar 7 – 17%. Peranan mekanisme non genomik pada proses
terbentuknya kanker yakni selain menginduksi terjadinya hiperproliferasi, juga memungkinkan sel
terhindar dari apoptosis (Kang et al., 2002; Rannie et al., 2005).