Key factors of susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity

Abstrak

Hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti-tuberkulosis (ATDH) adalah salah satu reaksi obat yang merugikan selama
pengobatan tuberkulosis dan menimbulkan tantangan yang cukup besar bagi dokter dan peneliti.
Studi sebelumnya telah mengungkapkan kontribusi penting dari metabolisme obat dan enzim pengangkut terhadap
kompleksitas ATDH. Peran yang muncul dari respon imun dan stres oksidatif yang dihasilkan dari metabolit reaktif
dalam pengembangan ATDH juga mendapat perhatian baru-baru ini. Baik faktor non-genetik dan genetik dapat
memiliki dampak yang signifikan terhadap kerentanan terhadap ATDH, akibatnya mengubah risiko hepatotoksisitas
pada individu yang rentan. Faktor risiko non-genetik yang terkait dengan ATDH termasuk faktor pejamu, faktor
lingkungan, dan faktor terkait obat. aktor genetik yang berkontribusi terhadap kerentanan ATDH melibatkan variasi
genetik dalam jalur bioaktivasi/toksifikasi melalui enzim sitokrom P450 (fase I), reaksi detoksifikasi oleh N-asetil
transferase 2, glutathione S-transferase dan uridine diphosphate glucuronosyltransferase (fase II) dan transpor
hepatik (fase III), bersama dengan faktor imunologi dan respons antioksidan. Pemahaman yang lebih baik dari
faktor-faktor ini dapat membantu untuk memprediksi dan mencegah terjadinya ATDH dan mengembangkan
pengobatan yang lebih efektif. Ulasan ini berfokus pada mekanisme ATDH dan faktor kunci kerentanan yang terkait
dengan metabolisme obat, transportasi hati, respon imun dan stres oksidatif .

ATDH

ATDH adalah peningkatan kadar aminotransferase serum yang muncul akibat pengobatan dengan

dua hingga lima kal, nilai batas atas normal (ULN) dengan atau tanpa gejala hepatitis(Tostmann dkk.

2008). Penggunaan obat ATDH berpotensi mengalami interaksi obat jika dikombinasi pada pengobatan

standar TB.

Fenotipe ATDH menunjukkan bentuk spesifik penyakit hati yang menyerupai hepatotoksisitas,

berdasarkan gejala, tanda dan temuan laboratorium. Tingkat keparahan kasus sangat bervariasi, dari

peningkatan ringan, sementara dan tanpa gejala pada kadar enzim serum hingga gagal hati akut yang

menyebabkan kematian atau kebutuhan transplantasi hati. ATDH dapat diklasifikasikan menjadi hepatitis

akut, kolestasis dan pola campuran berdasarkan tingkat alanine aminotransferase (ALT) dan alkaline

phosphatase (ALP) (Chalasani et al. 2014).

MEKANISME

Penelitian ini berfokus pada mekanisme ATDH dan faktor kunci kerentanan yang terkait dengan

metabolisme obat, transportasi hati, respon imun dan stres oksidatif. Adapun mekanismenya;

 OAT lini pertama INH, RMP dan PAZ adalah obat utama yang menginduksi hepatotoksisitas.

Mekanisme cedera hati yang diinduksi dengan INH diyakini sebagai akumulasi zat antara toksik dari
 metabolismenya. Di hepatosit, INH pertama kali diasetilasi menjadi asetilisoniazid melalui N-asetil

transferase (NAT) dan kemudian dihidrolisis menjadi asetilhidrazin dan asam isonikotinat.

 Jalur metabolisme lainnya adalah hidrolisis langsung INH menjadi hidrazin toksik, diikuti oleh

asetilasi menjadi asetilhidrazin. Acetylhydrazine dapat dioksidasi menjadi hepatotoxins oleh CYP450

dan kemudian didetoksifikasi oleh glutathione S-transferases (GST) (Gbr. 1).

 Mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi RMP/PZA tidak dipahami dengan baik. RMP dapat

menyebabkan hiperbilirubinemia atau peningkatan kadar serum transferase bila digunakan sendiri

dalam beberapa kasus. ni juga dapat menginduksi pelepasan hidrazin dari INH bila digunakan dalam

kombinasi dan meningkatkan hepatotoksisitas INH. Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh PZA

bergantung pada dosis, menunjukkan efek toksik langsung ke sel hati. Selain itu, pemberian bersama

PZA dengan INH dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas pada pasien selama terapi anti-TB.

 Untuk fase 3  peran transporter hati dalam mengatur masuk dan keluarnya xenobiotik dan senyawa

endogen sangat penting dalam menentukan pola kerusakan hati serta toksisitas obat. . Di satu sisi,

OAT dapat menyebabkan toksisitas langsung ke hepatosit karena akumulasi obat dan metabolit toksik

dengan mengubah aktivitas beberapa transporter.

 Penghambatan protein transporter hati juga merupakan mekanisme untuk bentuk ATDH kolestatik.

Karena sistem pengangkut terlibat secara ekstensif dalam melintasi komponen bilier melintasi

membran hepatoseluler, gangguan fungsionalnya dapat menyebabkan akumulasi senyawa kolefilik

intraseluler yang berbahaya dan cedera hati kolestatik berikutnya. Studi telah menunjukkan bahwa

RMP dapat mengganggu penyerapan hati dengan menghambat polipeptida pengangkut anion organik

(OATP).

 OATP adalah transporter asam empedu penting yang terletak di membran basolateral, dan MRP2

bertanggung jawab untuk transportasi bilirubin melalui membran hepatosit kanalikuli. Dengan

demikian, aksi penghambatan RMP dapat mengganggu transportasi normal molekul endogen ini,

yang menyebabkan kolestasis intrahepatic dan ATDH.

 Disfungsi seluler hati dan kematian juga memiliki potensi untuk memulai reaksi imunologis,

termasuk respon imun bawaan dan adaptif, metabolisme obat oleh sitokrom P450 di hepatosit dapat

menghasilkan radikal triklorometil yang sangat reaktif, yang menyebabkan peroksidasi lipid dan

kerusakan membrane, Kerusakan hati diikuti oleh respon inflamasi dimana sitokin disekresikan.

Reaksi DIH yang dimediasi imun mungkin melibatkan pembentukan kompleks kovalen antara obat

atau metabolit dan protein endogen. Kompleks ini dapat menimbulkan antibodi atau respon sel T

sitotoksik, yang dapat mengakibatkan kerusakan sel. Konsep p-I menunjukkan bahwa obat tertentu

mungkin dapat berinteraksi langsung dengan molekul HLA, menghasilkan respons sel T tanpa perlu

membentuk kompleks kovalen.

 respon oksidatif karena generasi radikal bebas dan peroksidasi lipid berikutnya dari membran penting

dalam ATDH. Disarankan bahwa OAT dapat menurunkan aktivitas superoksida dismutase, katalase

dan glutathione peroksidase, sehingga terjadi peningkatan kadar malondialdehid dan penurunan

glutathione yang dapat menyebabkan reaksi stres oksidatif, disfungsi mitokondria dan kerusakan

langsung pada hepatosit.

FACTOR RESIKO

 usia yang lebih tua

 jenis kelamin perempuan dan penyakit sebelumnya.

 Malnutrisi  dapat menurunkan aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme obat dan pasien

dengan status gizi buruk lebih rentan terhadap infeksi. penyakit; oleh karena itu, malnutrisi dapat

meningkatkan risiko ATDH.

FACTOR TERKAIT OBAT

 Berdasarkan mekanisme yang dijelaskan, OAT dapat menyebabkan toksisitas langsung ke hepatosit.

penggunaan PZA merupakan faktor risiko independen untuk ATDH.

 Berkenaan dengan interaksi obat, PZA yang diberikan bersama INH dapat meningkatkan risiko

hepatotoksisitas pada pasien selama terapi anti-TB.

FACTOR GENETIK

 Berkenaan dengan interaksi obat, PZA yang diberikan bersama INH dapat meningkatkan risiko

hepatotoksisitas pada pasien selama terapi anti-TB. Pada reaksi fase I (reaksi bioaktivasi/toksifikasi),

ATD yang larut dalam lemak dioksidasi atau didemetilasi oleh CYP450 dan menghasilkan metabolit

reaktif toksik yang lebih larut dalam air.

 Pada reaksi fase II (reaksi detoksifikasi), kelarutan senyawa kimia dalam air berlanjut lebih lanjut

dalam detoksifikasi melalui konjugasi sintetik dengan asam glukuronat, sulfat, glutation, asetat dan

asam amino, sehingga menghasilkan metabolit nontoksik yang dapat dengan mudah dieliminasi.

Sehingga akhirnya metabolit obat hidrofilik dapat diekspor oleh protein fase III (pengangkut).

 Transporter juga memainkan peran penting dalam eliminasi obat secara teratur dan metabolit

perantaranya. Selain itu, metabolit reaktif dapat menginduksi reaksi imunologi dan respon

antioksidan. Gen yang terlibat dalam metabolisme fase I (CYP2E1, CYP2B6 dan CES1),

metabolisme fase II (NAT2, GST dan UGT), metabolisme fase III (ABCB1 dan SLCO1B1), reaksi

imunologi (TNF-α dan HLA-DQB1) dan respon antioksidan (MnSOD, NOS2A, BACH1 dan MAFK)

telah dilaporkan berhubungan dengan ATDH