Wound Healing

Overview Wound
 LUKA dapat dibagi menjadi dua yaitu inflmasi akut dan kronik
(1) AKUT: luka yang waktu sembuhnya dapat diestimasi
 Terjadi akibat: Luka pada operasi, skin graft, flap, luka
puncture
(2) Kronik: Luka yang waktu sembuhnya sulit diestimasi, dan sulit
untuk KEMBALI seperti semula
 Terjadi akibat: Decubitus ULCER, ULCER varokosum, luka
terbakar
 Prevalensi meningkat luka kronik dari 120/100.000 (45-65
tahun) menjadi 800/100.000 (Lebih dari 70 tahun)
 Klasifikasi Luka
(1) Steril wound-Luka yang dibuka saat Operasi
(2) Clean contaminated wound (Traktur Respiratorius)
(3) Contaminated wound (Urinary dan GIT
(4) Infected wound
 Faktor Penyebab luka

Tissue Repair
 Merujuk pada restorasi aristektur jaringan dan fungsinya setelah
mengalami luka
 Istilah pada Tissue Repair:
(1) RepairPARENCHYMAL
(2) HealingSurface Epithelial
 RegenerasiProses menganti komponen yang terluka pada keadaan
normalnya dengan bantuan komponen berupa: (1) sel sisa yang terluka
dan (2) maturasi stem cell
 Tipe-tipe organ berdasarkan kemampuannya dalam PROSES REPAIR:
(1) Labile tissueEpidermis, Musocsa GIT
(2) Stable TissueParenkim Hepar, sel endothel, fibroblast, dan
otot polos
(3) Permanent TissueNuron dan otot jantung, proses
penyembuhannya menghasilkan SCAR

 SCARRINGProses kerusakan JARINGAN yang tidak bisa

diselesaikan hanya dengan proses regenerasi. Proses scarring dapat
ditunjukan dengan terjadinya DEPOSISI fibrosit pada jaringan ikat

 Proses penyembuhan LUKA: (1) Angiogenesis, (2) pemebentukan

JARINGAN GRANULASI, dan (3) Remodelling jaringan
ANGIOGENESIS
 The process of new blood vessel development from existing vessels
 Involves several signaling pathways, cell-cell interaction, ECM protein,
tissue enzyme
   Vasodilation occurring in
response to NO and increased
permeability induced by VEGF
 Separation of PERICYTES from the
abluminal surface
 Migration of endothelial cells menuju
luka
 Proliferation sel endothel dibelakang
sel yang sedang berMigrasi
 Remodeling into capillary tubes
 Recruitment of
PERIENDOTHELIAL CELL
(pericytes for small capillaries and
smooth muscle cells for larger vessels)
to form the mature vessel
 Suppression of endothelial
proliferation and migration and
deposition of the basement membrane

Growth Factor dan Enzim yang berperan pada Angiogenesis

 VEGF (Vascular Endothelian Growth Factor)

Stimulasi (1) MIGRASI dan PROLIFERASI Endothel, (2)
penambahan jumlah kapiler, dan (3) Vasodilatasi dengan stimulasi NO
  FGF (Family Growth Factor)
 FGF dapat terikat pada heparan sulfat dan diSIMPAN diECM
 Stimulasi (1) PROLIFERASI Endothel dan (2) migrasi makrofag
dan fibroblast menuju daerah terluka, dan (3) migrasi sel EPITEL
pada daerah luka epidermal
 MMP (metallonproteinase) (AKAN DIJELASKAN KEMUDIAN)
Promosi REMODELLING dengan mendegradasi ECM.

PEMBENTUKAN JARINGAN GRANULASI DAN DEPOSISI JARINGAN

IKAT
 Deposisi Jaringan ikat terjadi dua tahap yaitu
 MIGRASI dan PROLIFERASI FIBROBLAST pada daerah terluka
 Deposisi protein ECM yang dihasilkan oleh sel Fibroblast
 Dipengaruhi oleh berberapa growth faktor seperti FGF (telah dijelaskan
sebelumnya), PDGF dan TGF-β
Growth Factor dan Enzim yang berperan pada DEPOSISI ENZIM Jaringan ikat

 PDGF (Platelet-dervied growth factor)

 Dilepaskan oleh platelet sewaktu diaktivasi
 Stimulasi migrasi dan proliferasi fibroblast serta sel otot polos
(myocyte)
 TGF-β (Transforming Growth Factor)
(1) Produksi Kolagen, fibronectin, dan proteaglikan serta Inhibisi
aktivitas proteinase dan (2) Anti-inflamasi dengan menTERMINASI
respon radang

REMODELLING
 Hasil dari repair jaringan bergantung pada proses KESEIMBANGAN
Sintesis dan degradasi protein ECM pada jairngan ikat
 Sangat dipengaruhi oleh MMP yang terdiri atas:
 Interstitial COLLAGENASE Cleave FIBRILLAR COLLAGEN
 GELATINASE menDEGRADASI kolagen amorf dan
fibronectin
 STROMELYSIN Degradasi ECM pada STROMAL
(Proteoglikan, laminin, dan fibronectin)
 Dipengaruhi oleh berberapa growth faktor seperti FGF (telah dijelaskan
sebelumnya), PDGF dan TGF-β

Faktor yang mempengaruhi TISSUE REPAIR

 InfectionDelay healing
 DM
  Nutritional statusDefisiensi protein dan vitamin C (pembentuk
proteoglikan)
 SteroidsINHIBISI TGF-β
 Mechanical factorsTimbulnya stress mekanis seperti TEKANAN
 Foreign bodies
 Poor perfusion
 Type, extend and location of tissue injury

Wound and Healing Phase

 Phase I : Haemostasis
 Phase II: Inflammation
 Phase III : Proliferation/ Fibroplasia
 Phase IV : Remodeling/ Maturation

HOMEOSTASIS PHASE
• Suddenly after injury
• A dynamic balance of endothelial cells, thrombocytes, coagulation,
fibrinolysis regulates haemostasis  determines the amount of fibrin
deposited at the wound site  influencing the progress of healing
 • vasoconstriction (vascular respon)  coagulatin cascade  limit
bleeding
Mekanisme:
• Luka pada vascular menyebabkan Adenosine Diphosphate (ADP)
mengaktivasikan platelet platelet untuk Tertempel pada collagen tipe 1.
• Menjadi aktif dan menSEKRESI GLYCOPROTEIN yang adhesive
glycoprotein  Agregasi platelet
•  sekresi faktor yang berpengaruh pada FAKTOR INTRINSIK 
thrombinmengubah fibrinogen menjadi fibrin
•  fibrin mesh strengthen the platelet aggregation to STABLE
HEMOSTATIC plug

• Agregasi platelet :
- Memberikan matriks sebagai tempat migrasi sel pada saat fase
inflammatory phase
- secrete α- granules that filled GF ( PDGF, IGF, EGF, TGF-β )
- mengandung amine VASOAKTIF (serotonin)menyebabkan
vasodilatation, increased vascular permiability  diikuti dengan
fase inflammatory

INFLAMATION PHASE
• Early ( 24-36 hours to 5 days )
• Cytokine : platelet-derived growth factor (PDGF)
• Divided into : Early and Late inflammation
• Important mechanism of Inflammation :
 vasodilatation by vasoactive amin accumulation of Netrophil (early)
 Phagocytosis by macrophages (late)
Early Inflamation
Late Inflmation
• After 48-72 hours macrophages
• Trombocyte aggregates and macrophages secrete mediator TGF 1 
activate fibroblast : collagen synthesis.
• The last cells to enter the wound site is lymphocytes attracted 72 hours
after injury, (Aktivasi IL-1, complement, dan IgG)
• IL-1 plays important role in collagenase regulation, needed for collagen
remodelling, production ECM and their degradation

PROLIFERATIVE PHASE (Sudah dijelaskan sebelumnya)

• 3 days- 3 weeks
 Angiogenesis: Pembentukan vaskularisasi yang baru
 Deposisi Jaringan:
 Granulation tissue : fibroblast migration, collagen
formation by fibroblast fill defect
 Wound contraction : tension from the edge of the
wound reduce the defect
 Re-epithelization : epithel migration
In day 3rd, mekanisme pembentukan Fibroblasts dan myofibroblasts :
• distimulasi untuk menglami proliferasi dan migrasi menuju luka (oleh
TGF-β dan PDGF) yang dilepaskan oleh sel radang dan platelet
• Memproduksi matriks protein hyaluronan, fibronectin, proteoglycan,
type 1 dan3 procollagen
• Angiogenesis dan jaringan granulasi
• Fibroblast  myofibroblast by the END OF THE FIRST WEEK

REMODELLING
 Last phase A(3 minggu-2 tahun)
 Proses Dinamik dari:
 Remodelling Kolagen
 Wound contraction
 Scar Maturation
Sitokin yang berpengaruh pada Wound Healing

Conroh Proses Tissue Repair dan Fibrosis pada Kulit

First Intention Healing

24 jam Neutrofil berMigrasi menuju bekuan fibrin, dalan 24-48 jam,
sel epitel mulai bermigrasi dan berPROLIFERASI pada
dermis, membentuk basement membrane
 Hari ketiga muncul MAKROFAG dan mulai terdeposisi kolagen namun
masih berORIENTASI VERTIKAL (Belum membentuk
jembatan antar insisi)
Hari kelima Puncak neovaskularisasi, epidermis kembali pada ketebalan
normlanya dan terbentuk bridging pada kedua insisi
Minggu Akumulasi Kolagen dan proliferasi fibroblast dan terjadi
kedua PENURUNAN jumlah leukosit, edema dan vaskularisasi
Akhir bulan SCAR sudah tersusun atas jaringan ikat dan epitel normal yang
pertama melapisi (proses Healing berhasil)
Secondary Intention Healing
Mirip dengan First intention namun dengan berberapa perubahan diantaranya:
 Bekuan darah yang besar dan tersusun atas fibrin dan fibronectin
 Inflamasi terjadi secara Intens dikarenakan defek jaringan yang Lebih
besar, Hal ini dapat mengakibatkan LUKA kedua akibat Inflamasi
 Memerlukan jaringan granulasi yang lebih besar
 Terjadi WOUND CONTRACTION. Dalam waktu 6 minggu dengan
kontraksi tersebut defek kulit yang besar dapat direduksi sebesar 5-10%
 Ciri khas dari proses ini juga tampak banyaknya sel MYOFIBROBLAST
yang merupakan fibroblasts terMODIFIKASI yang memiliki fungsi unik
seperti otot polos kontraktil

Faktor yang mempengaruhi Wound Healing

Prolong Inflamation/proliferation process
• Excess NetrofilMediator kimia yang dapat MERUSAK
JARINGANLuka tidak sembuh
• Excess Proliferasi fibroblastEXURBANT granulation
• Deplesi Makrofag (1) poor wound debridement, (2) delayed
fibroblast prolferation and maturation, dan (3) delayed angiogenesis

Prolong Maturation phase

• Kelebihan fromasi kolagen dan menurunnya aktivitas degradasi
kolagen Skar hypertrofik
• KontrakturTarikan jaringan fibrous yang kuat

Summary: Progresi terjadinya Wound Healing