Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Diterima: 29 Oktober 2018 | Revisi: 11 Januari 2019 | Diterima: 15 Januari 2019 DOI:
10.1111/aogs.13540

MENGULAS ARTIKEL

Peran faktor angiogenik dalam pengelolaan

preeklamsia

Emma J. Flint1 | A. Sofia Cerdeira2 | Christopher W. Redman2 | Manu Vatish2

1Wadham College, Universitas Oxford,

Oxford, Inggris Abstrak
2Departemen Kesehatan Wanita & Preeklamsia adalah gangguan kehamilan yang menyebabkan morbiditas dan mortalitas ibu
Reproduksi Nuffield, Universitas Oxford,
dan janin yang cukup besar. Di Inggris, diagnosisnya saat ini tergantung pada hipertensi onset
Oxford, Inggris
baru dan proteinuria. Ada kebutuhan klinis untuk skrining yang ditingkatkan untuk mencegah
Korespondensi
penggunaan sumber daya yang tidak perlu dan meningkatkan hasil. Di sini, praktik diagnosis
Emma J. Flint, Wadham College, Universitas
Oxford, Oxford, Inggris. preeklamsia saat ini akan diringkas, dengan penilaian bukti bahwa faktor angiogenik dapat
Email: emma.flint@wadham.ox.ac.uk
meningkatkan pengelolaannya. Meskipun kombinasi dari hipertensi onset baru dan proteinuria

menentukan dan karenanya mendiagnosis gangguan tersebut, secara terpisah mereka kurang

dapat diprediksi. Preeklamsia pada akhirnya merupakan penyakit plasenta yang disebabkan

oleh disfungsi sinsitiotrofoblas. Faktor angiogenik faktor pertumbuhan plasenta, tirosin kinase

1 seperti fms yang larut dan endoglin yang larut, semuanya berasal setidaknya sebagian dari

sinsitiotrofoblas, adalah biomarker dengan potensi prediksi untuk preeklamsia dan hasil yang

merugikan terkait. Pekerjaan baru-baru ini dengan rasio faktor pertumbuhan tirosin kinase 1/

plasenta seperti fms yang dapat larut telah mengidentifikasi batas pengukuran kunci, dengan

salah satu yang memiliki nilai prediktif negatif yang tinggi untuk preeklamsia. Rasio faktor

pertumbuhan tirosin kinase 1/plasenta seperti fms-like tampaknya sangat menjanjikan sebagai

ukuran skrining, mampu memprediksi secara akurat tidak adanya preeklamsia jangka pendek

dan menyarankan kemungkinan efek samping dalam 4 minggu. Rasio tersebut dapat

digunakan untuk mengalokasikan rencana manajemen khusus untuk pasien sesuai dengan

risiko. Pemahaman tentang faktor angiogenik juga dapat mengarah pada pilihan terapi baru

untuk kondisi yang saat ini hanya dapat disembuhkan dengan persalinan, meskipun harus

diingat bahwa faktor tersebut merupakan penanda stres sinsitiotrofoblas yang mendasari,

KATA KUNCI

angiogenik, biomarker, faktor pertumbuhan plasenta, preeklamsia, tirosin kinase mirip fms yang larut

1 | PENGANTAR (atau tanda-tanda lain dari kerusakan organ akhir) selama kehamilan.1-3
Gambaran penyakit berat dapat mencakup sakit kepala vaskular, nyeri

Preeklamsia (PE) adalah kelainan plasenta yang sekunder menyebabkan epigastrium/kuadran kanan atas yang parah atau muntah dan gangguan

disfungsi endotel vaskular ibu, ditandai dengan perkembangan baru penglihatan, dengan disfungsi endotel terutama mempengaruhi mikrovaskular

hipertensi (140/90 mm Hg atau lebih besar) dan proteinuria. sistemik, ginjal ibu, hati dan otak.3 PE berbahaya, sering kali tertinggal

Singkatan: AUC, area di bawah kurva karakteristik operasi penerima; TD, tekanan darah; eNOS, sintase oksida nitrat endotel; HELLP, hemolisis, peningkatan enzim hati dan trombosit rendah; PE,
preeklamsia; PlGF, faktor pertumbuhan plasenta; sEng, endoglin larut; sFlt-1, tirosin kinase 1 seperti fms yang dapat larut; TGF-β, mengubah faktor pertumbuhan beta; VEGFR, reseptor faktor
pertumbuhan endotel vaskular; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular.

700 | © 2019 Nordic Federation of Societies of wileyonlinelibrary.com/journal/aogs Acta Obstet Gynecol Scan. 2019;98:700–707.
Obstetrics and Gynecology
BATU API eT aL. | 701

tanpa gejala sampai kapasitas autoregulasi tekanan darah (BP) habis.

Perkembangan cepat ke kondisi yang mengancam jiwa HELLP (hemolisis,

Pesan kunci
peningkatan enzim hati dan trombosit rendah) dan/atau eklampsia dapat

mengikuti. PE mempengaruhi 2% -8% kehamilan, menyebabkan 10% -15%

Artikel ini membahas peran faktor angiogenik (sFlt-1 dan

kematian ibu langsung secara global.4 PE awitan dini (terjadi sebelum 34

PlGF) dalam pengelolaan preeklamsia, termasuk latar

minggu kehamilan) dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas janin yang

belakang, sintesis bukti dan perspektif masa depan.

lebih besar daripada penyakit awitan lambat (muncul pada atau setelah 34

minggu), meskipun beban penyakit lebih besar pada kelompok yang terakhir.5,6

Tidak ada etiologi yang jelas untuk disfungsi plasenta awal yang telah Sebagian besar pada PE onset dini (dan pembatasan pertumbuhan intrauterin
diidentifikasi, dengan banyak faktor yang diusulkan sebagai kandidat yang tidak terkait dengan PE), sitotrofoblas sering gagal mengadopsi fenotipe
potensial, seperti stres oksidatif, genetik, kekebalan dan lain-lain.7-10 adhesi vaskular, yang mengarah pada invasi endovaskular yang tidak lengkap.

GAMBAR 1 Ringkasan patogenesis yang diusulkan dari preeklamsia. PADA1, reseptor angiotensin II, tipe 1; ROS, spesies oksigen reaktif; sFlt-1, tirosin
kinase 1 seperti fms yang dapat larut; sEng, endoglin larut; PlGF, faktor pertumbuhan plasenta; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular. Diadaptasi
dari Wang dkk11 dan Chaiworapongsa dkk12 [Gambar warna dapat dilihat di wileyonlinelibrary.com]
702 | BATU API eT aL.
GAMBAR 2 Diagram yang menguraikan tiga tingkat patologi
pada preeklamsia [Gambar warna dapat dilihat di wileyonlinelibrary.
com]
dan remodeling arteri spiral ibu yang tidak memadai.13-15 Hasil sistem
aliran rendah dengan resistansi tinggi, memberikan stres oksidatif lebih
lanjut. Mekanisme penyakit awitan lambat kurang dipahami dengan baik
tetapi tampaknya merupakan manifestasi dari disfungsi uteroplasenta
difus yang meningkat karena pengurangan ruang intervili karena
plasenta melebihi kapasitas uterus.16 Terlepas dari penyebab awal,
hasilnya adalah perubahan tingkat faktor angiogenik (zat yang
bersirkulasi yang terlibat dalam pembentukan pembuluh darah) yang
mencerminkan karakteristik disfungsi sinsitiotrofoblas PE.17 Ini dianggap
sebagai efektor sistemik penting dalam PE18 (Gambar 1). Perawatan untuk
gejala ada, tetapi saat ini, satu-satunya obat adalah pengangkatan
plasenta, yaitu persalinan. Karena kelahiran prematur membawa
risikonya sendiri, keputusan manajemen bisa menjadi rumit. Oleh karena
itu, diperlukan metode yang efektif untuk mengidentifikasi pasien yang
berisiko (saat ini ditentukan oleh riwayat, tanda, gejala atau peningkatan
indeks pulsatilitas arteri uterina).19) akan mengembangkan PE dan, yang
paling penting, wanita mana yang akan mengalami komplikasi terkait. Di
sini, data mengenai penggunaan faktor angiogenik sebagai biomarker
prediktif ditinjau, dengan penilaian dari dua pilihan tes utama. Melihat ke
masa depan, metode terapi yang muncul yang mengeksploitasi faktor
angiogenik juga akan dieksplorasi.
2 | FITUR KLINIS PREECLAMPSIA
Proteinuria adalah tanda klinis pertama PE yang dilaporkan, ditemukan lebih
dari 150 tahun yang lalu. Tanda kedua yang harus diperhatikan, di akhir
abad ke-19, adalah hipertensi, setelah itu PE mulai dikenali tetapi disebut
sebagai "Toksemia" kehamilan. PE adalah sindrom yang didefinisikan oleh
pendapat ahli daripada oleh pengetahuan yang jelas tentang
patogenesisnya. Ini adalah isu sentral untuk PE. National Institute for
Health and Care Excellence (NICE) mendefinisikan PE sebagai hipertensi
baru, muncul setelah 20 minggu kehamilan, dengan proteinuria yang
signifikan,3 meskipun definisi PE yang baik telah ada selama lebih dari 50
tahun.20 Di Amerika Serikat,21 Australia dan Selandia Baru,22 bukti umum
keterlibatan sistemik malah diperlukan, bisa dibilang lebih baik mencakup
heterogenitas penyakit, tetapi kurang potensial untuk standarisasi
skrining. Perluasan definisi ini memungkinkan lebih banyak patofisiologi
untuk dikenali daripada berfokus pada hipertensi dan proteinuria saja.
Hipertensi dan proteinuria merupakan ciri tradisional untuk mengenali
sindrom PE. Zhang dan rekan secara retrospektif menunjukkan bahwa
keduanya tidak secara akurat memprediksi hasil ibu dan perinatal yang
merugikan parah (seperti lahir mati, kematian neonatal, prematuritas,
pembatasan pertumbuhan intrauterin dan kejang ibu lanjut atau oliguria).23
Pada subjek dengan proteinuria dan hipertensi, nilai prediksi positif untuk hasil
yang merugikan adalah 22%-36% saat menggunakan tekanan darah
antepartum untuk diagnosis PE, juga menurun menjadi 18%-20% saat
menggunakan nilai intrapartum. Karena insiden populasi secara keseluruhan
adalah 15%, nilai prediksi positif ini buruk. Sensitivitas dan spesifisitas BP
meningkat hanya sedikit di antara wanita dengan proteinuria dibandingkan
dengan semua wanita hipertensi. Pengamatan dan kesimpulan ini, yang
disajikan semata-mata dalam kaitannya dengan studi epidemiologi, tidak
mengejutkan. Baik hipertensi maupun proteinuria merupakan respons
sekunder terhadap masalah plasenta primer, dan keduanya dapat disebabkan
oleh patologi lain. Mereka diadopsi ke dalam praktik klinis karena sederhana
dan, untuk memulai, adalah satu-satunya fitur diagnostik yang tersedia. Lebih-
lebih lagi, analisis yang dijelaskan tidak memungkinkan interaksi usia
kehamilan. Misalnya, hipertensi onset baru memiliki signifikansi klinis yang jauh
lebih besar pada usia kehamilan awal daripada saat aterm.24 Namun demikian,
Zhang et al menyoroti kesulitan mengelola sindrom yang didefinisikan oleh
kombinasi tanda-tanda non-spesifik. Oleh karena itu, pasien dengan dugaan PE
dapat dirawat di rumah sakit untuk pengujian lebih lanjut, menyebabkan
kecemasan dan menimbulkan biaya.25 Akibatnya, biomarker yang lebih
mencerminkan patologi yang mendasari dapat lebih tepat mengidentifikasi
kondisi, mengurangi penerimaan yang tidak perlu dan meningkatkan
manajemen mereka yang berisiko terbesar. Mereka juga berpotensi
meningkatkan selektivitas skrining, dengan membantu membedakan antara
gangguan hipertensi terkait kehamilan yang berbeda.
3 | PREECL AMPS IA DAN PL ACENTA
Dalam istilah sederhana, PE memiliki tiga tingkat patologi yang berurutan
(Gambar 2). Plasenta bertanggung jawab untuk PE. Stres sinsitiotrofoblas,
yang disebabkan oleh malperfusi plasenta,16 biasanya merupakan
penyebab yang mendasari. Oleh karena itu, baik hipertensi dan
proteinuria adalah atribut ibu dari penyakit plasenta, yang mewakili
patologi PE tingkat kedua. Yang ketiga terdiri dari dekompensasi ibu, di
mana eklampsia dan sindrom HELLP adalah contohnya. Sebagai
BATU API eT aL. | 703

Sejauh yang diketahui, semua komponen sindrom ibu disebabkan oleh rata-rata, peningkatan tajam sFlt-1 dimulai sekitar 5 minggu sebelum onset

disfungsi endotel sistemik ibu.26 Untuk memprediksi, mendeteksi atau penyakit klinis. Selain itu, mulai 13-16 minggu kehamilan, wanita yang akhirnya

mendiagnosis PE, penanda sirkulasi stres sinsitiotrofoblas diharapkan mengembangkan PE memiliki rata-rata tingkat PlGF yang lebih rendah secara

menjadi indikator gangguan yang lebih efektif. Banyak penanda seperti signifikan, dengan perbedaan terbesar bertepatan dengan peningkatan sFlt-1

itu diketahui, yang paling baik didokumentasikan adalah yang yang besar. Perubahan faktor-faktor ini lebih besar pada mereka dengan PE

mempengaruhi kesehatan endotel ibu, sering disebut sebagai faktor onset dini dan mereka dengan pembatasan pertumbuhan intrauterin,

angiogenik. dibandingkan dengan kontrol dan wanita PE lainnya, yang menunjukkan

potensi prediksi keparahan penyakit.

Venkatesha dan rekan melakukan pekerjaan serupa dengan sEng pada tahun

4 | FAKTOR ANG IOGENI C DI PREECL 2006, melaporkan peningkatan kadar serum pada PE, berhubungan dengan tingkat

AMPS IA keparahan penyakit dan penurunan setelah melahirkan.34 Ekspresi berlebihan sEng

pada tikus hamil melalui pemberian vektor adenoviral sedikit meningkatkan tekanan

Keseimbangan yang tepat dari faktor pro- dan anti-angiogenik diperlukan darah mereka, tanpa menghasilkan proteinuria, menunjukkan kerjasama antara sFlt-1

untuk mengatur pembentukan pembuluh darah dan untuk mempertahankan dan sEng dalam menghasilkan efek sistemik. Juga tahun itu, menggunakan dataset

fungsi vaskular. Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) tidak hanya pro- klinis yang sama seperti pada tahun 2004,33 Levine dan rekan menemukan bahwa,

angiogenik tetapi juga penting dalam menjaga kesehatan endotel dan vaskular. rata-rata, tingkat sEng mulai meningkat secara substansial dari 2 hingga 3 bulan

Tindakan ini dimediasi melalui reseptornya, VEGFR-2.27 sebelum timbulnya penyakit.35 Dengan persaingan komersial yang kuat, sEng telah

Faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) hanya mengikat fms-like tirosin kinase 1 kehilangan dukungan sebagai prediktor potensial. Namun, Rana dan rekan

(Flt-1, juga dikenal sebagai VEGFR-1) dan diperkirakan mendorong angiogenesis menunjukkan pada tahun 2012 bahwa plasma sEng memiliki area di bawah kurva

patologis daripada fisiologis dalam kondisi inflamasi atau hipoksia.17,28 Ini karakteristik operasi penerima (AUC) untuk prediksi hasil yang merugikan sebanding

merangsang migrasi sel endotel, dan merekrut makrofag, sel otot polos dan dengan rasio sFlt-1/PlGF, yang merupakan salah satu pengukuran prediktor utama

perisit, yang semuanya mendukung angiogenesis. Flt-1 dapat dilepaskan dari yang akan dibahas di bagian berikutnya.36 Pada tingkat positif palsu 10%, penggunaan

permukaan sel sebagai Flt-1 terlarut (sFlt-1), yang mengikat VEGF, membuatnya sEng saja menghasilkan tingkat deteksi yang lebih tinggi dari hasil yang merugikan

tidak tersedia untuk angiogenesis langsung. Oleh karena itu, sFlt-1 secara dalam waktu 2 minggu dibandingkan dengan penggunaan gabungan dari semua

fungsional anti-angiogenik. Endoglin (Eng), faktor stres lain yang diturunkan prediktor tradisional (80,4% vs 63,8%), mengkonfirmasikan bahwa penggunaan sEng

dari sinsitiotrofoblas, mengikat transforming growth factor beta (TGF-β) dan dapat meningkatkan praktik saat ini . Namun, karena hanya usia kehamilan awal yang

memiliki aktivitas pro-angiogenik yang mencegah apoptosis pada sel endotel diselidiki, kesimpulan ini hanya berlaku untuk penyakit onset dini. Meskipun

hipoksia. Eng diperlukan untuk aktivasi endotel nitric oxide synthase (eNOS), pengukuran sEng yang bersirkulasi tidak meningkatkan sensitivitas sFlt-1/PlGF untuk

yang berkontribusi pada perlindungan kardiovaskular. Anti-angiogenic factor prediksi hasil yang merugikan dalam penelitian ini, penelitian awal oleh Levine dan

soluble Eng (sEng) menentang aksi Eng. Pelepasannya dari sinsitiotrofoblas rekan menyarankan penggunaan biomarker gabungan mungkin bermanfaat.35

dapat dirangsang oleh hipoksia29 atau dengan pelepasan yang diinduksi

protease,30 yang mungkin dihasilkan dari interaksi oksisterol dengan reseptor X Mereka menemukan risiko PE terbesar berada di antara wanita di kuartil

hati yang diekspresikan oleh trofoblas.31 tertinggi dari distribusi kontrol untuk sEng dan sFlt-1/PlGF. Rasio odds yang

disesuaikan adalah 31,6 untuk PE sebelum 37 minggu kehamilan dan 30,8

Maynard dan rekan menerbitkan bukti pertama untuk untuk PE pada atau setelah 37 minggu, sehubungan dengan wanita di tiga

keseimbangan yang berubah dari faktor angiogenik endogen pada kuartil yang lebih rendah untuk kedua ukuran. Memiliki hanya satu ukuran di
PE.18 Mereka menemukan sFlt-1 diregulasi pada pasien PE, dengan kuartil tertinggi hanya dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko. Penelitian

tingkat rata-rata lima kali lebih tinggi pada kasus yang parah oleh Romero dan rekan pada tahun 2008 juga menunjukkan bahwa,

daripada kontrol normotensif. Pasien menunjukkan penurunan VEGF dibandingkan dengan kontrol, sEng meningkat secara nyata pada kehamilan

bebas dan PlGF sebanding dengan peningkatan sFlt-1. Pada semua non-preeklampsia dengan pembatasan pertumbuhan intrauterin juga, tetapi

32 wanita, kadar sFlt-1 secara substansial lebih rendah 48 jam tingkat sFlt-1 hanya meningkat pada PE.37 Ini menunjukkan bahwa penggunaan

setelah melahirkan. Untuk menyelidiki perannya dalam patofisiologi biomarker gabungan dapat membedakan antara pembatasan pertumbuhan

PE, mereka kemudian memberikan sFlt-1 melalui adenovirus ke tikus intrauterin murni dan yang terkait dengan PE. Pengabaian relatif terhadap sEng

hamil, menemukan bahwa hipertensi, proteinuria, dan endoteliosis terutama dapat dikaitkan dengan kurangnya potensi komersialnya, karena

glomerulus diinduksi. Ini menunjukkan bahwa faktor angiogenik penggunaannya tidak dapat dipatenkan. Ini bisa dibilang bisa menghambat

merupakan indikator disfungsi plasenta, berpotensi lebih informatif penentuan metode skrining yang paling efektif.

daripada efek hilir yang secara tradisional digunakan sebagai

prediktor, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Koga dan rekan
menguatkan temuan upregulasi sFlt-1 di PE,32 Pada tahun 2004, 5 | UJI PREDIKTIF UTI L IZING ANG
Levine dan rekan menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi IOGENI C FAKTOR
sFlt-1 dan penurunan PlGF bebas yang menyertainya terjadi lebih
awal dan lebih besar pada wanita yang kemudian mengembangkan Dua metode utama menggunakan faktor angiogenik sebagai prediktor PE telah

PE, dibandingkan dengan kontrol.33 Pada muncul: satu hanya menggunakan PlGF dan yang lainnya sFlt-1/PlGF
704 | BATU API eT aL.
perbandingan. Harus digarisbawahi bahwa banyak data yang tersedia
berasal dari studi yang disponsori secara komersial. Sebagian besar
investigasi telah menggunakan tes Triage PlGF (Alere, Inc., San Diego, CA,
USA) atau tes Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF (Roche Diagnostics
International Ltd., Rotkreuz, Swiss), dan mereka digunakan dalam studi
dijelaskan di bawah ini, kecuali ditentukan lain.
Chappell dan rekan menyelidiki potensi konsentrasi plasma PlGF lebih
rendah dari persentil kelima untuk kehamilan untuk memprediksi pengiriman
karena PE dikonfirmasi, dalam 14 hari, pada mereka yang datang dengan
dugaan PE sebelum 35 minggu kehamilan (sensitivitas/spesifisitas: 96%/55 %,
nilai prediksi negatif: 98%).38 Spesifisitas rendah dapat mengurangi manfaat
hemat sumber daya dari skrining menggunakan PlGF tetapi, yang penting,
sensitivitas tinggi harus memastikan sebagian besar pasien yang
membutuhkan intervensi segera diidentifikasi. AUC untuk batas PlGF ini adalah
0,87, yang lebih besar daripada ukuran tradisional yang digunakan secara
individual atau dalam kombinasi (0,58-0,76), menunjukkan akurasi prediksi yang
unggul. Hasil yang dipilih dari persalinan yang diindikasikan (dimulai secara
klinis) mungkin dipertanyakan sebagai pilihan yang dapat diandalkan,
mengingat ketergantungannya pada usia kehamilan dan faktor klinis lainnya.
Duckworth dan rekan memperkirakan bahwa memasukkan PlGF dalam algoritme
klinis untuk dugaan PE dapat menghemat rata-rata UK£582 (€654) per wanita yang
diuji, melalui pengurangan penggunaan sumber daya.39 Algoritme mengkategorikan
pasien ke dalam tingkat perawatan menurut BP dan sistem batas PlGF (lampu lalu
lintas). Pada tahun 2017, Cetin dan rekan menemukan bahwa, pada mereka yang
berisiko PE, PlGF plasma yang sangat rendah (<12 pg/mL) dikaitkan dengan tingkat
operasi caesar darurat yang lebih tinggi dan persalinan lebih awal.40
Khususnya, PlGF tampaknya memiliki potensi prediksi yang relatif buruk untuk
penyakit onset lambat (sensitivitas: 45%), kemungkinan berakar pada peran
yang lebih rendah untuk plasentasi yang rusak pada patogenesis onset lambat.
14 Pada tahun 2017, Ukah et al menerbitkan hasil dari tinjauan sistematis studi
yang menyelidiki potensi PlGF untuk memprediksi komplikasi ibu dan janin
pada gangguan hipertensi kehamilan.41 Mereka menemukan bahwa PlGF
berguna untuk memprediksi komplikasi janin (termasuk kelahiran prematur
dan hasil neonatal yang merugikan), dengan AUC 0,70, meskipun PlGF tidak
menghasilkan perbaikan yang signifikan secara klinis dalam
GAMBAR 3 Interpretasi rasio sFlt-1/PlGF. PE,
preeklamsia; PlGF, faktor pertumbuhan
plasenta; sFlt-1, tirosin kinase 1 seperti fms
yang larut [Gambar warna dapat dilihat di
wileyonlinelibrary.com]
prediksi hasil ibu yang merugikan. Pada akhir 2016, tes Triage PlGF
tidak lagi tersedia secara komersial, meskipun produsen lain sedang
mengembangkan tes untuk pengukurannya.
Pada tahun 2010, Verlohren dan rekan melaporkan bahwa rasio sFlt-1/PlGF
memiliki AUC 0,95 untuk diagnosis semua PE (vs 0,92 dengan PlGF dan 0,91
dengan sFlt-1): 0,97 untuk onset dini dan 0,89 untuk penyakit onset lambat .42
Oleh karena itu, penggunaan dua biomarker bersama-sama dapat
meningkatkan akurasi diagnostik. Menggunakan rasio cutoff 85, prediksi lebih
akurat untuk penyakit onset dini daripada penyakit onset lambat (sensitivitas/
spesifisitas: 89%/97% vs 74%/89%). Verlohren dan rekan kemudian
menunjukkan, pada tahun 2012, bahwa rasio sFlt-1/PlGF dapat membedakan
antara wanita PE (satu-satunya kelompok dengan rata-rata rasio sFlt-1/PlGF di
atas 85) dan pasien dengan gangguan hipertensi terkait kehamilan lainnya.43
Mereka yang berada di kuartil tertinggi untuk sFlt-1/PlGF mengalami
penurunan waktu melahirkan secara signifikan, yang menunjukkan korelasi
dengan tingkat keparahan penyakit. Dari pasien awal mereka dengan rasio
lebih besar dari 655,2 (kelompok kuartil atas), 70,6% melahirkan dalam waktu
48 jam. Secara klinis, informasi ini dapat membantu dalam membuat triase
mereka yang berisiko melahirkan dalam waktu dekat, misalnya, dengan
memungkinkan transfer yang tepat atau pemberian kortikosteroid antenatal
untuk pematangan paru janin. Rana dan rekan menemukan bahwa rasio
median sFlt-1/PlGF pada presentasi meningkat pada mereka yang mengalami
hasil yang merugikan dalam waktu 2 minggu, terutama dengan presentasi
onset awal (AUC = 0,89 untuk sFlt-1/ PlGF, 0,84 untuk hipertensi dan proteinuria,
0,93 untuk ketiganya).44
Meskipun perbandingan antar investigasi harus dilakukan dengan
hati-hati, karena desain studi dan definisi hasil yang berbeda, rasio
sFlt-1/PlGF dan PlGF saja38 tampaknya berkinerja sama baiknya
dibandingkan dengan prediktor tradisional.
Karena variasi faktor gestasional, Verlohren dan rekannya
menetapkan batas spesifik fase gestasi untuk diagnosis PE pada
tahun 2014.45 Cutoff bawah mengoptimalkan sensitivitas dan
spesifisitas cutoff atas, meningkatkan akurasi diagnostik. Untuk
onset dini, cutoff adalah 33 dan 85 (sensitivitas/spesifisitas: 95%/94%
dan 88%/99,5%), dan untuk onset lambat, cutoff adalah 33
BATU API eT aL.
dan 110 (sensitivitas/spesifisitas: 89,6%/73,1% dan 58,2%/95,5%). Pasien dalam
zona samar-samar (berisiko menengah) direkomendasikan untuk ditandai
untuk evaluasi ulang. Dalam zona samar-samar penelitian ini adalah 7% dari
pasien onset dini dan 5,5% dari kontrol usia kehamilan mereka yang cocok,
31,3% dari pasien onset lambat dan 22,4% dari kontrol mereka yang cocok.
Zona samar yang lebih besar sekali lagi menunjukkan bahwa manfaat yang
diperoleh dari penggunaan faktor angiogenik dalam diagnosis penyakit onset
lambat mungkin lebih terbatas.46
Pada tahun 2016, Salahuddin dan rekan membandingkan platform
KRYPTOR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) dengan uji Elecsys,
menemukan korelasi tinggi antara rasio sFlt-1/PlGF yang dihasilkan (R =
0,97, P < 0,001).47 Validasi pengukuran rasio dengan sistem lain ini
meyakinkan. Juga pada tahun 2016, Zeisler dan rekan menegaskan
kembali bahwa rasio sFlt-1/PlGF memiliki potensi prediksi negatif yang
lebih besar daripada positif.48 Terlepas dari usia kehamilan, rasio di bawah
38 memiliki nilai prediksi negatif untuk menyingkirkan PE sebesar 99,3%
dalam seminggu (sensitivitas/spesifisitas: 80,0%/78,3%), sedangkan nilai
di atas 38 memberikan nilai prediksi positif untuk PE sebesar 36,7% dalam
4 minggu (sensitivitas/spesifisitas: 66,2%/83,1%). Nilai serupa dilaporkan
untuk prediksi hasil yang merugikan janin dengan menggunakan batas ini
(nilai prediksi negatif kohort pengembangan/validasi: 99,5%/99,3%, nilai
prediksi positif: 37,2%/47,5%). Nilai prediktif negatif yang sangat tinggi
diinginkan dalam skrining, menunjukkan prediksi akurat dari tidak adanya
PE jangka pendek dan hasil janin yang merugikan. Hal ini dapat
memfasilitasi penurunan penggunaan sumber daya yang tidak perlu,
rawat inap dan indikasi persalinan (memperpanjang perkembangan janin)
tanpa membahayakan pasien.45
tiga kelompok pasien dapat didefinisikan: mereka yang sangat tidak mungkin
mengembangkan PE dalam seminggu (rasio <38), mereka yang mungkin mengembangkan PE
dalam 4 minggu (rasio antara 38 dan 85 untuk onset dini atau 110 untuk penyakit onset
lambat) dan mereka yang yang kemungkinan besar sudah memiliki PE (rasio >85 atau 110).
Tingkat risiko ini dapat memberikan landasan yang lebih kokoh untuk menentukan rencana
manajemen, dengan perawatan rawat jalan untuk kelompok pertama, pemantauan yang lebih
sering dan pengukuran rasio berulang untuk kelompok kedua, dan observasi ketat,
kemungkinan melalui rawat inap, untuk kelompok ketiga. Selain itu, Vatish dan rekan telah
menentukan, dengan menggunakan pemodelan ekonomi, bahwa menggabungkan uji rasio
sFlt-1/PlGF ke dalam praktik klinis kemungkinan akan menghasilkan penghematan finansial
sebesar £344 (€386) Inggris per pasien, dibandingkan dengan jika tidak ada uji faktor
angiogenik yang dilakukan. untuk digunakan.25 Awal tahun ini, Agrawal et al menerbitkan
meta-analisis yang selanjutnya mendukung potensi berharga untuk rasio sebagai alat
skrining, dengan temuan bahwa untuk 15 studi (534 kasus dan 19.587 kontrol) rasio
memberikan sensitivitas gabungan sebesar 80% dan spesifisitas 92%, dengan rasio
kemungkinan negatif rendah (0,22) dan rasio kemungkinan positif 10,5.49 Gambaran umum
interpretasi rasio sFlt-1/PlGF disajikan di sini sebagai sistem lampu lalu lintas (Gambar 3).
Penggunaan pengujian faktor angiogenik (melalui tes Alere PlGF dan Roche
Elecsys sFlt-1/PlGF) dalam mengesampingkan diagnosis PE diterima oleh NICE
pada tahun 2016.50 Meskipun demikian, tidak ada bukti uji coba terkontrol
secara acak mengenai penggunaan faktor angiogenik dalam manajemen PE.
Oleh karena itu, bidang ini tidak memiliki studi bukti konsep yang benar untuk
pemisahan pasien ke dalam kelompok intervensi menurut profil faktor
angiogenik. INSPIRE adalah studi intervensi prospektif acak pertama yang
membahas hal ini.51 Ini sedang menyelidiki penggunaan
| 705
rasio sFlt-1/PlGF dalam membedakan antara mereka yang berisiko dekat dan rendah
mengembangkan PE, yang bertujuan untuk mengelola kelompok terakhir sebagai
pasien rawat jalan. Studi saat ini sedang melakukan analisis data, dan dapat bertindak
sebagai model untuk implementasi skala yang lebih besar dari tes.
6 | FAKTOR APEUTI CS UTI L IZING
ANG IOGENI C
Peran yang muncul untuk faktor angiogenik dalam manajemen PE adalah
sebagai target terapeutik. Terapi bertujuan untuk mengurangi efek sistemik
ibu, sehingga memungkinkan penundaan persalinan yang diindikasikan. Ini
bisa sangat bermanfaat pada penyakit awal, di mana janin mungkin mengalami
hambatan pertumbuhan dan kelahiran prematur. Pada tahun 2011, Thadhani
dan rekan menerbitkan hasil studi percontohan untuk penghapusan
ekstrakorporeal sFlt-1 melalui apheresis selulosa dekstran sulfat.52
Meskipun hanya delapan wanita yang berpartisipasi, sFlt-1 diturunkan pada PE
yang sangat prematur, dengan proteinuria dan tekanan darah juga berkurang
dalam subset (n = 3) yang diobati beberapa kali. Namun, non-spesifisitas kartrid
selulosa dekstran sulfat adalah masalah besar, karena berpotensi
menghilangkan protein yang dibutuhkan oleh janin. Untuk menjawab hal ini,
percobaan proof-of-concept SAVE-UK, yang menggunakan kolom adsorpsi
sFlt-1 selektif (dengan antibodi anti-sFlt-1 afinitas tinggi) untuk apheresis pada
wanita preeklampsia, sedang berlangsung.53 Sebagai alternatif, penelitian pada
tahun 2016 oleh Spradley dan rekan, menggunakan tikus, menyarankan bahwa
pemberian PlGF manusia rekombinan dapat digunakan untuk menghilangkan
hipertensi yang diinduksi iskemia plasenta;54 Namun, ini belum dikonfirmasi
pada manusia. Jelas, banyak strategi molekuler dan farmasi lainnya dapat
mengurangi sFlt-1 atau meningkatkan PlGF.
7 | GAMBAR YANG LEBIH LUAS
Penggunaan biomarker paling baik dipertimbangkan dalam kaitannya dengan
pengetahuan tentang penyakit. Dalam kasus PE, ada dua fitur utama: stres
sinsitiotrofoblas (plasenta) dan disfungsi endotel difus (ibu). Faktor angiogenik
adalah biomarker yang efektif karena mereka dilepaskan dari yang pertama
dan menyebabkan yang terakhir. Tetapi mereka tidak efektif secara universal.
Salah satu pertimbangan adalah bahwa malperfusi plasenta mungkin
timbul dari kekurangan plasentasi dengan defisit yang terjadi sedini 4-5
minggu pada tanggal menstruasi,55 atau dari kompresi intervili pada
aterm ketika plasenta mulai melebihi kapasitas uterus.16 Yang pertama
dikaitkan dengan penyakit onset dini dan yang terakhir dengan sebagian
besar kasus PE, yang terjadi pada aterm. Penyakit awitan dini jauh lebih
mudah diprediksi dari awal trimester kedua karena plasenta (dan
mungkin syncytiotrofoblas) sudah stres saat ini. Penyakit onset lambat
tidak terkait dengan hambatan pertumbuhan janin atau stres plasenta
dini. Masalah-masalah ini berkembang pada akhir kehamilan, berumur
pendek dan dibatasi oleh persalinan spontan. Selain itu, perubahan
biomarker angiogenik (peningkatan sFlt-1 dan penurunan PlGF) terlihat
pada sebagian besar wanita saat kehamilan mendekati aterm.33
mengaburkan perbedaan antara normal dan abnormal. Dengan kata lain,
penemuan faktor-faktor ini telah menjadi penting
706 | BATU API eT aL.
melangkah maju, tetapi mungkin tidak sepenuhnya memenuhi kebutuhan untuk mendeteksi
penyakit secara akurat pada waktunya.
8 | KESIMPULAN
Faktor angiogenik yang bersirkulasi secara konsisten mengungguli
hipertensi dan proteinuria dalam prediksi PE dan hasil yang
merugikan terkait. Tujuan manajemen PE harus untuk mencegah
hasil yang merugikan dan memperpanjang kehamilan tanpa
penggunaan sumber daya yang tidak perlu. Dari biomarker
potensial, rasio sFlt-1/PlGF saat ini memiliki basis bukti paling luas,
dengan pembuktian terbesar yang dapat membantu memenuhi
tujuan ini. Khususnya, studi ini telah menyediakan kerangka kerja
untuk mendiagnosis PE dan memprediksi ketidakhadirannya dalam
jangka pendek. Namun, lapangan masih menunggu temuan
mengenai realitas mengelola pasien sesuai dengan pengukuran
faktor angiogenik. Sebuah uji coba terkontrol secara acak ke dalam
kapasitas untuk mencegah hasil yang merugikan, melalui intervensi
sebelumnya karena rasio sFlt-1/PlGF, juga diperlukan.
Meskipun tinjauan ini menyimpulkan bahwa rasio tampaknya merupakan
pilihan yang paling layak untuk implementasi klinis yang cepat, pengaruh
komersial yang substansial pada data, meskipun tidak dapat dihindari, tidak
diinginkan. Idealnya, di masa depan, studi banding objektif tentang
penggunaan PlGF saja, rasio sFlt-1/PlGF dan sEng sebagai prediktor akan
dilakukan oleh badan independen. Ini juga dapat memungkinkan penyelidikan
yang lebih adil dan lebih jelas apakah menggunakan sEng dengan faktor lain
dapat meningkatkan nilai prediksi secara keseluruhan. Pada akhirnya,
penggunaan hipertensi dan proteinuria dalam diagnosis PE kemungkinan akan
berlanjut, tetapi penyesuaian standar emas untuk memasukkan pengukuran
faktor angiogenik dapat dilakukan, terutama karena potensi prediksi
sebelumnya dan pengelolaan kondisi yang lebih baik. Terapi yang menargetkan
faktor angiogenik untuk mengurangi efek sistemik dapat melengkapi ini. Secara
keseluruhan, penggunaan faktor angiogenik menunjukkan harapan besar
untuk meningkatkan manajemen dan hasil di PE dan merupakan bidang
penelitian yang menarik saat ini.
ID ORC
Emma J. Flint https://orcid.org/0000-0002-3576-9878
A. Sofia Cerdeira https://orcid.org/0000-0002-7643-3537
Christopher W. Redman https://orcid.org/0000-0001-9738-5290
Manu Vatish https://orcid.org/0000-0002-6012-2574
REFERENSI
1. Davey DA, Macgillivray I. Klasifikasi dan definisi gangguan hipertensi
dalam kehamilan: proposal yang diajukan ke International Society
for the Study of Hypertension in Pregnancy.Clin Exp Hipertensi.
1986; 5:97-133.
2. Coklat MA, Magee LA, Kenny LC, dkk. Gangguan hipertensi kehamilan:
klasifikasi ISSHP, diagnosis, dan rekomendasi manajemen untuk
praktik internasional.Hipertensi. 2018;72(1):24-43.
3. Institut Nasional untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis. Hipertensi
dalam Kehamilan: Diagnosis dan Penatalaksanaan. Pedoman klinis
BAGUS (CG107). 2010. https://www.nice.org.uk/guidance/cg107.
Diakses 10 September 2018.
4. Duley L. Dampak global dari pre-eklampsia dan eklampsia. Semin
Perinatol. 2009;33(3):130-137.
5. Lisonkova S, Joseph KS. Insiden preeklamsia: faktor risiko dan hasil
yang terkait dengan penyakit awitan dini versus awitan lambat.Am J
Obstet Ginjal. 2013;209:544.e1–544.e12.
6. Stubert J, Ullmann S, Dieterich M, Diedrich D, Reimer T. Perbedaan
klinis antara awal dan akhir preeklamsia berat dan analisis prediktor
untuk hasil perinatal. J Perinat Med. 2014;42(5):617-627.
7. Hiby SE, Walker JJ, O'shaughnessy KM, dkk. Kombinasi gen KIR ibu dan
HLA-C janin mempengaruhi risiko preeklamsia dan keberhasilan
reproduksi.J Exp Med. 2004;200(8):957-965.
8. Hanna J, Goldman-Wohl D, Hamani Y, dkk. Sel NK desidua mengatur
proses perkembangan utama pada antarmuka janin-ibu manusia.
Nat Med. 2006;12(9):1065-1074.
9. Xia Y, Wen H, Bobst S, Hari M-C, Kellems RE. Autoantibodi ibu dari
pasien preeklampsia mengaktifkan reseptor angiotensin pada sel
trofoblas manusia.J Soc Gynecol Investig. 2003;10(2):82-93.
10. Mert I, Oruc AS, Yuksel S, dkk. Peran stres oksidatif dalam preeklamsia
dan pembatasan pertumbuhan intrauterin.J Obstet Ginekol Res.
2012;38(4):658-664.
11. Wang A, Rana S, Karumanchi SA. Preeklamsia: peran faktor angiogenik
dalam patogenesisnya.Fisiologi (Bethesda). 2009;24:147–158.
12. Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Preeklamsia
bagian 1: pemahaman saat ini tentang patofisiologinya. Nat Rev
Nephrol. 2014;10(8):466-480.
13. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeklamsia dikaitkan dengan
kegagalan sitotrofoblas manusia untuk meniru fenotipe adhesi
vaskular: salah satu penyebab invasi endovaskular yang rusak pada
sindrom ini?J Clin Invest. 1997;99(9):2152-2164.
14. Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R, dkk. Lesi plasenta yang berhubungan
dengan underperfusion ibu lebih sering terjadi pada onset dini dibandingkan
pada preeklamsia onset lambat.J Perinat Med. 2011;39(6):641-652.
15. Lyall F, Robson SC, Bulmer JN. Remodeling arteri spiralis dan invasi
trofoblas pada preeklamsia dan pembatasan pertumbuhan janin.
Hipertensi. 2013;62(6)::1046-1054.
16. Redman CW, Staf AC. Preeklamsia, biomarker, stres sinsitiotrofoblas,
dan kapasitas plasenta.Am J Obstet Ginjal. 2015;213:S9.e1, S9-11.
17. Ahmad S, Ahmed A. Peningkatan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular yang
larut dalam plasenta-1 menghambat angiogenesis pada preeklamsia. Lingkaran Res.
2004;95(9):884-891.
18. Maynard SE, Min JY, Mercan J, dkk. Kelebihan tirosin kinase 1 (sFlt1)
yang larut dalam plasenta dapat menyebabkan disfungsi endotel,
hipertensi, dan proteinuria pada preeklamsia.J Clin Invest.
2003;111(5):649-658.
19. Gomez O, Figueras F, Martínez JM, dkk. Perubahan berurutan dalam
pola aliran darah arteri uterina antara trimester pertama dan kedua
kehamilan dalam kaitannya dengan hasil kehamilan.USG Obstet
Ginekologi. 2006;28(6):802-808.
20. Nelson TR. Sebuah studi klinis pre-eklampsia. Bagian IJ Obstet Ginekol
Br Emp. 1955;62:44-57.
21. AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.Hipertensi dalam
Kehamilan. 2013. https://www.acog.org/~/media/Task%20Force%
20and%20Work%20Group%20Reports/public/Hypertensionin
Pregnancy.pdf. Diakses pada 15 September 2018.
BATU API eT aL.
22. Perhimpunan Kedokteran Kebidanan Australia dan Selandia Baru.
Pedoman Penatalaksanaan Gangguan Hipertensi Kehamilan. 2014.
https://somanz.org/downloads/HTguidelineupdatedJune2015.pdf.
Diakses pada 16 September 2018.
23. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Prediksi hasil yang merugikan
dengan definisi umum hipertensi pada kehamilan.Kebidanan Ginjal.
2001;97(2):261-267.
24. Saudan P, Brown MA, Buddle ML, Jones M. Apakah hipertensi
gestasional menjadi preeklamsia? Br J Obstet Gynaecol.
1998;105:1177-1184.
25. Vatish M, Strunz-McKendry T, Hund M, Allegranza D, Wolf C, Smare C.
sFlt-1/PlGF uji rasio untuk preeklamsia: penilaian ekonomi untuk
Inggris. USG Obstet Ginekologi. 2016;48:765-771.
26. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin
MK. Preeklamsia: kelainan sel endotel.Am J Obstet Ginjal.
1989;161(5):1200-1204.
27. Zachary I. Mekanisme pensinyalan yang memediasi tindakan protektif
vaskular dari faktor pertumbuhan endotel vaskular. Am J Physiol Sel Fisiol.
2001;280:C1375-C1386.
28. De Falco S. Penemuan faktor pertumbuhan plasenta dan aktivitas
biologisnya. Exp Mol Med. 2012;44:1-9.
29. Barsoum IB, Renaud SJ, Graham CH. Gliseril trinitrat menghambat
pelepasan tirosin kinase-1 dan endoglin seperti fms yang diinduksi
hipoksia dari jaringan plasenta.Am J Pathol. 2011;178:2888-2896.
30. Brownfoot FC, Hannan N, Onda K, Tong S, Kaitu'u-Lino T. Produksi
endoglin terlarut diregulasi oleh oxysterols tetapi tidak dipadamkan
oleh pravastatin dalam sel-sel plasenta dan endotel primer. Plasenta.
2014;35:724-731.
31. Valbuena-Diez AC, Blanco FJ, Oujo B, dkk. Pelepasan endoglin terlarut
yang diinduksi oksisterol dan keterlibatannya dalam hipertensi.
Sirkulasi. 2012;126:2612-2624.
32. Koga K, Osuga Y, Yoshino O, dkk. Peningkatan serum soluble vascular
endothelial growth factor receptor 1 (sVEGFR-1) pada wanita dengan
preeklamsia.J Clin Endokrinol Metabo. 2003;88(5):2348-2351.
33. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, dkk. Faktor angiogenik yang bersirkulasi dan
risiko preeklamsia.N Engl J Med. 2004;350(7):672-683.
34. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, dkk. Endoglin terlarut berkontribusi
pada patogenesis preeklamsia.Nat Med. 2006;12(6):642-649.
35. Levine RJ, Lam C, Qian C, dkk. Endoglin larut dan faktor antiangiogenik
sirkulasi lainnya pada preeklamsia.N Engl J Med.
2006;355(10):992-1005.
36. Rana S, Cerdeira AS, Wenger J, dkk. Konsentrasi plasma endoglin
terlarut versus evaluasi standar pada pasien dengan dugaan
preeklamsia.PLoS SATU. 2012;7(10):e48259.
37. Romero R, Nien JK, Espinoza J, dkk. Sebuah studi longitudinal faktor
angiogenik (faktor pertumbuhan plasenta) dan anti-angiogenik (endoglin
larut dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular terlarut-1) pada
kehamilan normal dan pasien yang ditakdirkan untuk mengembangkan
preeklamsia dan melahirkan bayi kecil untuk usia kehamilan.J Matern
Fetal Neonatal Med. 2008;21(1):9-23.
38. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, dkk. Akurasi diagnostik faktor
pertumbuhan plasenta pada wanita dengan dugaan preeklamsia:
studi multisenter prospektif.Sirkulasi. 2013;128(19):2121-2131.
39. Duckworth S, Chappell LC, Seed PT, Mackillop L, Shennan AH, Hunter R.
Faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) pada wanita dengan dugaan
preeklamsia sebelum usia kehamilan 35 minggu: analisis dampak
anggaran. PLoS SATU. 2016;11(10):e0164276.
40. Cetin I, Mazzocco MI, Giardini V, dkk. PlGF dalam pengaturan klinis
kehamilan berisiko preeklamsia dan / atau pembatasan pertumbuhan
intrauterin.J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(2):144-149.
41. Ukah UV, Hutcheon JA, Payne B, dkk. Faktor pertumbuhan plasenta
sebagai alat prognostik pada wanita dengan gangguan hipertensi
kehamilan: tinjauan sistematis.Hipertensi. 2017;70(6):1228-1237.
| 707
42. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, dkk. Metode otomatis untuk
penentuan rasio sFlt-1/PIGF dalam penilaian preeklamsia.Am J
Obstet Ginjal. 2010;202(2):161.e1-161.e11.
43. Verlohren S, Herraiz I, Lapare O, dkk. Rasio sFlt-1/PlGF pada berbagai
jenis gangguan kehamilan hipertensi dan potensi prognostiknya
pada pasien preeklampsia.Am J Obstet Ginjal.
2012;206(1):58.e1-58.e8.
44. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, dkk. Faktor angiogenik dan risiko hasil
yang merugikan pada wanita dengan dugaan preeklamsia.Sirkulasi.
2012;125(7):911-919.
45. Verlohren S, Herraiz I, Lapare O, dkk. Nilai batas spesifik fase kehamilan
baru untuk penggunaan rasio faktor pertumbuhan tirosin kinase-1/
plasenta seperti fms yang dapat larut sebagai tes diagnostik untuk
preeklamsia.Hipertensi. 2014;63(2):346-352.
46. Noori M, Donald AE, Angelakopoulou A, Hingorani AD, Williams DJ.
Studi prospektif faktor angiogenik plasenta dan fungsi vaskular ibu
sebelum dan sesudah preeklamsia dan hipertensi gestasional.
Sirkulasi. 2010;122(5):478-487.
47. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana
S. KRYPTOR-otomatis uji faktor angiogenik dan risiko hasil buruk
terkait preeklamsia. Hipertensi Kehamilan. 2016;35(3):330-345.
48. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, dkk. Nilai prediksi rasio sFlt-1:PlGF
pada wanita dengan dugaan preeklamsia.N Engl J Med.
2016;374(1):13-22.
49. Agrawal S, Cerdeira AS, Redman C, Vatish M. Meta-analisis dan
tinjauan sistematis untuk menilai peran tirosin kinase-1 seperti FMS
yang larut dan rasio faktor pertumbuhan plasenta dalam prediksi
preeklamsia: studi SaPPPhirE. Hipertensi. 2018;71(2):306-316.
50. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. Tes berbasis
PlGF untuk membantu mendiagnosis dugaan preeklamsia (tes Triage
PlGF, rasio Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF, tes DELFIA Xpress PlGF 1-2-3,
dan rasio BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE). Panduan
diagnostik NICE (DG23). 2016. https://www.bagus. org.uk/guidance/dg23.
Diakses pada 5 Oktober 2018.
51. Otoritas Riset Kesehatan. INSPIRE (ringkasan penelitian). 2015. ht
tps://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/ application-
summaries/research-summaries/inspire/. Diakses pada 5 Oktober
2018.
52. Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, dkk. Studi percontohan penghapusan
ekstrakorporeal dari tirosin kinase 1 seperti fms yang larut pada
preeklamsia.Sirkulasi. 2011;124(8):940-950.
53. Otoritas Riset Kesehatan. SIMPAN UK Trial M-2016-313 (ringkasan
penelitian). 2016. https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-
research/application-summaries/research-summaries/save-uktrial-
m-2016-313/. Diakses pada 5 Oktober 2018.
54. Spradley FT, Tan AY, Joo WS, dkk. Pemberian faktor pertumbuhan
plasenta meniadakan hipertensi yang diinduksi oleh iskemia
plasenta.Hipertensi. 2016;67(4):740-747.
55. Burton GJ, Jauniaux E. Cangkang sitotrofoblas dan komplikasi
kehamilan. Plasenta. 2017;60:134-139.
Cara mengutip artikel ini: Flint EJ, Cerdeira AS, Redman
CW, Vatish M. Peran faktor angiogenik dalam pengelolaan
preeklamsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019;98:700-707.
https://doi.org/10.1111/aogs.13540