XENOBIOTIK & TOKSIKOKINETIK

PERTEMUAN KE 4
MIRTA DWI RAHMAH RUSDY
PROGRAM STUDI KESEHATAN MASYARAKAT
KEMAMPUAN AKHIR YANG DIHARAPKAN
• Mahasiswa memahami dan mampu menjelaskan
pengertian, klasifikasi xenobiotik.
• Mahasiswa memahami dan mampu menjelaskan
pengertian toksikokinetik, absorbsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi dalam toksikokinetik.
 XENOBIOTIK
à Senyawa yang asing bagi tubuh;
à Berasal dari bahasa Yunani ‘xenos’ = foreigner,
stranger dan ‘bios’ = life
à Bahan kimia yang ditemukan dalam suatu organisme
tetapi yang biasanya tidak diproduksi atau
diharapkan berada dalam tubuh.
à Sebagian besar senyawa ini mengikuti metabolisme
(biotransformasi) dalam tubuh manusia
 TIPE XENOBIOTIK

àEndogen: pigmen, hormon

àEksogen: obat, zat tambahan makanan,
polutan, toksin, bahan kimia di industri,
insektisida
 EFEK XENOBIOTIK

à Menguntungkan: farmasi
à Merugikan: racub, bahan kimia
berbahaya
AGEN RACUN
AGEN RACUN
 TOKSIKOKINETIK
o Studi tentang kinetika semua zat beracun
o Efek zat berbahaya tergantung pada tingkat
atau konsentrasi zat yang ada dalam sistem
tubuh - ini akan tergantung pada tingkat (atau
kinetika) dari absorpsi, distribusi,
metabolisme, eliminasi
o Tingkat dan mekanisme yang digunakan suatu
material terserap didistribusikan ke seluruh
tubuh, dibiotransformasi dan diekskresikan
o Sering juga disebut farmakokinetik
 PARADIGMA
Toxicokinetics Toxicodynamics
What We do to the Chemical What the Chemical Does to Us

Biologically Early Altered

Internal
Exposure Effective Biological Structure & Disease
Dose
Dose Effect Function

Absorption Susceptibility and

Distribution Modifying Factors
Metabolism (Genetics and Nutritional Status)
Excretion
Storage
 TOKSIKOKINETIK
o Absorpsi à Penyerapan bahan kimia ke dalam getah
bening dan darah
o Distribusi à Transportasi bahan kimia dalam darah
dan akumulasi organ dan jaringan
o Metabolisme à Biotransformasi menjadi produk lain
(metabolit)
o Eliminasi à Ekskresi dari organisme

ADBE / ADME
TOKSIKOKINETIK

ADBE / ADME
 DISPOSISI & TOKSIKOKINETIK
o Disposisi sering digunakan sebagai pengganti
toksikokinetik untuk menggambarkan
perjalanan waktu pergerakan bahan kimia
melalui tubuh (yaitu, bagaimana tubuh
membuang xenobiotik?).
o Disposisi à Proses-proses yang menentukan
nasib tertinggi suatu bahan kimia begitu
terjadi kontak dengan tubuh
o Proses masuk dan keluarnya bahan kimia ke
dan/ atau dari tubuh
 ROUTE OF ENTRY
Mucous
Gas, Vapour Membranes
Particulate
Inhalasi

Tertelan
Cairan/
Padatan
Absorpsi kulit
 ABSORPSI
o Rute absorpsi
o Inhalasi - melalui saluran pernapasan
o Oral - melalui saluran pencernaan
o Dermal - melalui kulit atau mata, kontak langsung dan
injeksi - melalui tusukan langsung pada kulit
o Dalam semua rute paparan, kecuali injeksi, bahan kimia
tersebut harus melewati membran sel untuk masuk ke dalam
tubuh (mechanisms of entry) – melalui cara:
o Transpor pasif
o Transportasi aktif
o Endositosis
 ABSORPSI
o Inhalasi à Gas, uap, fume, mist, smoke dan
partikulat - padat dan cair (aerosol)
o Proses menelan à Percikan wajah, makanan yang
terkontaminasi, perilaku tangan ke mulut
o Kulit à Melalui atau di antara sel-sel, melalui
kelenjar keringat, kelenjar sebaseus atau folikel
rambut
 XENOBIOTIK
Xenobiotik akan
melewati beberapa
membran sebelum
bersentuhan dan dapat
merusak nukleus sel
hati
 XENOBIOTIK
Xenobiotik akan melewati beberapa sel:
o Epitel bertingkat pada kulit
o Lapisan sel di paru-paru
o Saluran pencernaan
o Sel-sel organ atau jaringan target
 MECHANISMS OF ENTRY
• Transportasi pasif (tidak membutuhkan energi)
• Difusi Sederhana di seluruh membran (tidak ada
energi metabolisme)
• Filtrasi melintasi membran (tidak ada energi
metabolisme)
• Difusi yang difasilitasi (pembawa)
• Transportasi aktif (protein pembawa spesifik, energi
metabolisme)
• Endositosis (reseptor, energi metabolisme) - molekul
besar yang tidak dapat menjalani dua proses diatas
• Pinositosis (minum sel) - cair
• Fagositosis (makan sel) - partikel
 DIFUSI
• Membutuhkan gradien konsentrasi positif, yaitu zat
yang cenderung berdifusi melintasi membran
biologis dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi lebih
rendah.
• Faktor-faktor lain yang mempengaruhi kemampuan
untuk melintasi membran biologis meliputi:
– Kelarutan lemak (lipid/ fat)
– Ukuran molekul
– Tingkat ionisasi
• Secara umum, molekul kecil yang larut lipid, yang
merupakan membran biologis lintas non-terionisasi
lebih mudah.
 DIFUSI
• Ini mewakili pergerakan molekul dan ion melalui lipid
bilayer atau pori-pori dari daerah konsentrasi tinggi,
atau potensial listrik tinggi, ke daerah konsentrasi
rendah atau potensial ("menurun").
• Molekul lipofilik kecil dengan mudah melewati
lapisan lipid membran.
• Molekul lipofilik besar, molekul yang larut dalam air,
dan ion akan menggunakan saluran pori berair untuk
melintasinya.
 DIFUSI TERFASILITASI/ TERKATALISASI
• Ini membutuhkan keberadaan pembawa di
membran, biasanya molekul protein.
• Pembawa selektif mengikat zat, menyerupai
kompleks substrat-enzim. Molekul serupa (termasuk
racun) dapat bersaing untuk pembawa spesifik.
• Toksikan dapat bersaing untuk pengangkut dan ketika
mereka terikat secara ireversibel maka transportasi
diblokir.
 TRANSPOR AKTIF
• Melibatkan protein 'pembawa' spesifik yang
mentransfer xenobiotik melintasi membran plasma.
• Pada transpor menaik (uphill), untuk menggerakkan
molekul melawan gradien konsentrasi -
membutuhkan energi (ATP).
• Mekanisme khususnya penting dalam eliminasi zat-
zat melalui ginjal dan hati dengan memungkinkan
gerakan aktif zat-zat yang larut dalam air melintasi
sebagian besar sifat berlemak membran plasma.
TRANSPOR AKTIF
 ENDOSITOSIS
o Didefinisikan sebagai mekanisme transpor di mana
membran sel mengelilingi bahan dengan
membungkusnya untuk membentuk suatu
kendaraan yang mengangkutnya melalui sel.
o Dua jenis:
o Pinositosis (cairan) - minum sel
o Fagositosis - makan sel
o Jenis transportasi ini terutama digunakan oleh sel-sel
epitel saluran pencernaan, dan sel-sel hati dan ginjal.
 INHALASI
• Paparan di industri terbanyak melalui inhalasi karena bahan
kimia di tempat kerja di udara ambien sebagai airborne
toxicant.
• Absorpsi melalui inhalasi biasanya paparan akan tinggi karena:
– Paru-paru memiliki luas permukaan yang besar
– Pasokan darah bagus
– Penghalang membran tipis
– Pertukaran isi paru-paru cepat
• Faktor-faktor di atas menyebabkan potensi tinggi untuk
penyerapan kontaminan di udara
– Setelah diserap, distribusi ke seluruh tubuh melalui aliran darah
berlangsung cepat
– Kelarutan (gas dan uap), ukuran partikulat (debu)
DEPOSISI PARTIKULAT

Inhalable-100µ

Thoracic - 10µ

Respirable - 4µ
 INHALASI
• Selain penyerapan melalui paru-paru, partikel yang tidak larut
seperti silika dan asbes dapat mengendap di paru-paru dan
dapat menyebabkan kerusakan paru-paru.
• Efek toksik akibat paparan gas/ uap berbahaya pada saluran
pernapasan karena 2 hal:
1. Iritan à NH3, formaldehid, ozon, NOx, SOx, H2S, HCl, Cl2, kromium, dll.
2. Asfiksian à CO2, NH4, asetilin, gas inert
• Inhalasi debu akan terdeposit pada saluran pernafasan
sampai dengan alveoli tergantung bentuk (debu/ serat),
ukuran (respirable/non-respirable), struktur saluran
pernafasan
 TERTELAN
• Absorpsi melalui saluran pencernaan umumnya bukan
masalah yang banyak ditemukan di lingkungan kerja.
• Mulut dan esofagus – perut – usus kecil – usus besar -
anus
• Biasanya terjadi karena:
– Kebersihan pribadi yang buruk - makan di stasiun kerja atau
tidak mencuci tangan.
– Kecerobohan (accidental swallowing, intake of contaminated
food)
– Fasilitas buruk
– Tingkat inhalable dust sangat tinggi dapat menyebabkan
konsumsi melalui mucocilliary escalator dan menelan normal.
 TERTELAN
Mekanisme masuk ke saluran pencernaan:
• Difusi pasif à melalui lapisan lipid dan/ atau pori-
pori membran sel, serta penyaringan pori Larut
dalam lemak, molekul kecil secara efektif memasuki
tubuh dari usus melalui difusi pasif
• Difusi yang difasilitasi dan transportasi aktif
à Misalnya, timbal, talium, dan paraquat (herbisida)
adalah racun yang diangkut melintasi dinding usus
dengan transportasi aktif
• Endositosis dan mekanisme pemompaan vili.
 KONTAK LANGSUNG (ABSORPSI KULIT)
• Kulit (1,8 m2 permukaan pada orang dewasa
manusia) bersama-sama dengan selaput
lendir tubuh, menutupi permukaan tubuh.
• Kulit merupakan penghalang terhadap agen
fisik, kimia dan biologis, menjaga integritas
tubuh dan homeostasis dan melakukan
banyak tugas fisiologis lainnya.
• Epidermis (lapisan luar) kulit tidak tembus
terhadap air dan senyawa yang larut dalam air
 KONTAK LANGSUNG (ABSORPSI KULIT)
• Namun, beberapa zat dapat memasuki aliran darah
dengan melintasi membran eksternal (kulit atau
mata) - ini cenderung merupakan senyawa yang
sangat larut dalam lemak seperti:
– Pelarut organik – karbon tetraklorida menyebabkan cidera
hati
– Pestisida – organofosfat
– Sarin – neurological warfare agent
• Lapisan-lapisan kulit yang mendasarinya (dermis)
dapat ditembus oleh semua zat sehingga kerusakan
pada epidermis akan menurunkan pertahanan
terhadap penyerapan zat-zat melalui kulit.
 INJEKSI
• Rute masuk langsung terjadi ketika suatu zat diserap
melalui luka, atau karena cedera dengan benda
tajam yang terkontaminasi seperti jarum atau
pecahan kaca.
• Risiko cedera semacam itu harus dikelola dengan
melindungi luka, pembuangan kaca pecah yang
benar, benda tajam dll, dan praktik kerja yang aman
 MEKANISME ABSORPSI KULIT
• penyerapan transepidermal melalui difusi melalui membran
lipid (penghalang), sebagian besar oleh zat lipofilik (pelarut
organik, pestisida, dll.) dan sebagian kecil oleh beberapa zat
hidrofilik melalui pori-pori
• penyerapan transfolicular di sekitar tangkai rambut ke folikel
rambut, dengan melewati penghalang membran; penyerapan
ini hanya terjadi di area kulit yang berbulu
• penyerapan melalui saluran kelenjar keringat, yang memiliki
luas penampang sekitar 0,1 hingga 1% dari total area kulit
(penyerapan relatif dalam proporsi ini)
• penyerapan melalui kulit ketika terluka secara mekanis,
termal, kimia atau oleh penyakit kulit; di sini lapisan kulit,
termasuk penghalang lipid, terganggu dan jalan terbuka bagi
racun dan zat berbahaya untuk masuk.
 MEKANISME MASUK
• Toksikan bergerak melintasi stratum korneum dengan difusi
pasif.
• Tidak ada mekanisme transportasi aktif yang diketahui
berfungsi di dalam epidermis.
• Toksikan polar dan nonpolar berdifusi melalui stratum
korneum oleh mekanisme yang berbeda.
– Senyawa polar (yang larut dalam air) tampaknya berdifusi melalui
permukaan luar dari lapisan keratin terhidrasi.
– Senyawa nonpolar (yang larut dalam lemak) larut dan berdifusi melalui
bahan lipid antara filamen keratin
 DISTRIBUSI
o Distribusi adalah proses di mana xenobiotik terserap bergerak
dari portal masuk ke area lain dari tubuh.
o Zat diangkut ke seluruh tubuh terutama melalui darah dan
sistem limfatik
o Zat dapat menempel pada sel darah merah atau protein
dalam plasma darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh dan
dapat menargetkan organ tertentu.
o Jika lipid larut, dengan ukuran molekul kecil dan tidak terionisasi, ia
kemungkinan akan melintasi membran sel dan memasuki jaringan
tubuh
o Bahan kimia yang larut dalam air cenderung tetap dalam larutan
dalam plasma
o Zat-zat yang sangat larut dalam lemak (highly fat soluble) akan
mengendap dan cenderung tetap berada dalam cadangan lemak
tubuh
 PROSES DISTRIBUSI DALAM TUBUH
skin absorption
Skin Contact arteries
Skin veins

absorption by gut
in faeces
Ingestion Faecal Excretion
arteries GI Tract veins

Liver
hepatic artery Biliary Excretion
(Hepatic Metabolism)

absorption by lungs in air

Inhalation Airborne Excretion
pulmonary artery Lung pulmonary vein

aorta Heart vena cava

hair, sweat
arteries Other Tissues veins Other Excretion saliva, milk

renal artery Kidney renal vein Renal Excretion

 PENYIMPANAN
o Terutama bahan lipofilik dan yang tidak mengalami
biotransformasi
o Beberapa zat dapat menumpuk di jaringan tertentu,
misalnya:
o Hati – bertindak sebagai organ penyimpanan
o Ginjal – tempat penyimpanan sekaligus biotransformasi
o Tulang – timbal
o Jaringan lemak – pelarut, DDT
o Darah – karbon monoksida sebagai karboksihemoglobin
RUTE ABSORPSI, DISTRIBUSI & EKSKRESI TOKSIKAN DIDALAM TUBUH
 METABOLISME
• Mekanisme utama untuk menghentikan aktivitas
biologis bahan kimia.
• Sering kali merupakan penentu paling penting dari
durasi dan intensitas respons toksikologis terhadap
suatu bahan kimia.
• Biotransformasi terjadi di hati, ginjal, paru-paru,
saluran pencernaan, dan organ lainnya

Liver
 BIOTRANSFORMASI
o à Proses dimana suatu bahan kimia mengalami
transformasi (perubahan) dari dari suatu bahan
menjadi bahan lainnya (metabolit) melalui reaksi
biokimia.
o Lipofil à hidrofil (polar) à ekskresi
o Biotransformasi ini melibatkan detoksifikasi atau
bioaktivasi sehingga bahan tersebut menjadi lebih
mudah larut dalam air untuk mempermudah
eliminasi. Proses ini terjadi di semua sel, sebagian
besar terjadi pada sel hati.
o Detoksifikasi à metabolit menjadi kurang aktif
(kurang berbahaya)
o Bioaktivasi à metabolit menjadi lebih aktif
(berbahaya)
SKEMA UMUM BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK

Lipophilic Hydrophilic
(parent compound) (metabolite)

Biotransformation 1) Decrease biological activity

2) Increase excretability

Phase I Metabolites Phase II Metabolites

size
Bioactivation polarity ionization
Detoxification
Detoxification functionality water solubility
Increase excretability
 BIOTRANSFORMASI FASE I
o Reaksi fase I -- degradasi (oksidasi, reduksi,
hidrolisis)
o Pada fase ini potensi senyawa asing menjadi lebih
larut dalam air meningkat;
o Oksidasi: reaksi di mana substrat kehilangan
elektron dalam reaksi: oksigenasi, dehidrogenasi
atau transfer elektron.
o REDUKSI: reaksi kimia di mana substrat mendapat
elektron, biasanya pada bahan yang memiliki atom
oksigen sangat sedikit
BIOTRANSFORMASI FASE I
 BIOTRANSFORMASI FASE II
• Reaksi fase II – konjugasi à polar
• Reaksi konjugasi oleh senyawa endogen à
konjugat, meliputi:
o Glucuronidation (Glucuronyltransferases);
o Sulphation (Sulphotransferases);
o Konjugasi asam amino (terutama glisin, glutamin, taurin);
o Reaksi glutathione (Glutathione S-transferases);
o N-Acetylation (N-Acetyltransferases);
o O-Metilasi (O-Metiltransferase)
 BIOTRANSFORMASI FASE II

Reaction Localization
 ELIMINASI
Zat atau metabolitnya meninggalkan tubuh
Organ utama: ginjal, saluran pencernaan, paru
Selain itu: kulit, air mata, air susu ibu
ELIMINASI
 EKSKRESI
o Senyawa (dimetabolisme atau tidak)
akhirnya dihilangkan. Ada beberapa rute:
o Renal (melalui ginjal).
o Biliary (melalui hati, GIT & feses).
o Paru-paru (dihembuskan).
o Sekretori (dalam cairan tubuh)
o Rute utama:
o Ginjal (urin)
o Saluran pencernaan (tinja)
o Rute kecil:
o Saluran pernafasan
o Keringat
 REFERENSI
o Baruah, DK. Xenobiotics.
https://www.slideshare.net/DaisyKamengBaruah/xenobiotic-24-1215
o Lestari, F. Bahan Ajar Toksikologi Industri. Magister Keselamatan & Kesehatan Kerja
Universitas Indonesia, 2011
o Satoh, T., Hussen, SI. Environmental Toxicology and Human Health. Vol I.
o OH Learning. Basic Toxicokinetics. http://www.ohlearning.com
o Johnsons, BL. Occupational Toxicology: NIOSH Perspective. J of the Am Coll of
Toxicology, Vol II-1, 1983
o Milles, D. History of Toxicology.