Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Tren Mikrobiologi

Tinjauan

Spiking Potensi Pandemi: Aspek Struktural

dan Imunologis dari SARS-CoV-2
Ying-Ting Wang,1,4 Sara Landeras-Bueno,1,4 Li-En Hsieh,2,5 Yutaka Terada,1,5 Kenneth Kim,3 Klaus Ley,1
Sujan Shresta,1 Erica Ollmann Saphire,1 dan Jose Angel Regla-Nava1,*

SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) menyebabkan penyakit Coronavirus 2019 Highlight

(COVID-19), penyakit pernapasan menular yang menyebabkan ribuan kematian Sejumlah besar pengetahuan ilmiah
dan membebani sistem kesehatan masyarakat. Penyebaran internasional SARS- telah dibentuk dari studi tentang SARS

CoV-2 dikaitkan dengan kemudahan perjalanan global, dan dinamika sosial, dan MERS-CoV terkait, dan penyakitnya
masing-masing. Pelajaran ini telah
kenaifan imunologis dari populasi inang, dan respons imun bawaan yang mulai memandu studi, terapi, dan
diredam. Berdasarkan faktor-faktor ini dan skala geografis penyakit yang vaksinologi SARS-CoV-2.
meluas, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan wabah COVID-19
sebagai pandemi yang pertama disebabkan oleh virus corona. Dalam ulasan ini, Protein Spike (S) adalah kunci untuk infeksi dan
patogenesis CoV. Protein SARS-CoV-2 S
kami merangkum status epidemiologi COVID-19 saat ini dan menunjukkan afinitas pengikatan yang lebih
mempertimbangkan pelajaran virologi dan imunologi, model hewan, dan alat kuat untuk reseptor ACE2 inang dan secara
yang dikembangkan sebagai tanggapan terhadap wabah SARS-CoV dan MERS- unik dibelah oleh furin. Beberapa antibodi

CoV sebelumnya yang dapat berfungsi sebagai sumber daya untuk monoklonal yang ada terhadap protein SARS-
CoV S menunjukkan reaktivitas silang terhadap
pengembangan SARS-CoV. Terapi dan vaksin CoV-2. SARS-CoV-2, meningkatkan potensi terapeutik
mereka terhadap COVID-19.

Epitop imunodominan yang diidentifikasi dalam

Pandemi COVID-19 Hingga Saat Ini SARS-CoV sangat terkonservasi dalam SARS-
CoV-2 dan memiliki potensi tinggi untuk
Dari Kemunculan di Wuhan Hingga Pandemi Global
memperoleh respons sel T fungsional.
Pada Desember 2019, sebuah novel human coronavirus (HCoV) diidentifikasi sebagai agen penyebab kluster
pneumonia di Cina. Virus ini dinamai SARS-CoV-2, berdasarkan kesamaan filogenetik dan taksonominya Inaktivasi virus dari respons interferon tipe

dengan SARS-CoV.1], yang menyebabkan wabah sindrom pernafasan akut yang parah (SARS) pada tahun I berkontribusi pada ketidakseimbangan
respons sitokin/kemokin inang yang
2002. WHO menamai penyakit yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 sebagai penyakit coronavirus 2019
mengarah pada infeksi dan
(COVID-19). Kasus SARS-CoV-2 pertama yang dikonfirmasi ditemukan di Wuhan, Cina (Gambar 1A). imunopatogenesis SARS dan MERS-CoV.
Selanjutnya, pekerja medis dan kelompok keluarga yang belum mengunjungi Wuhan dinyatakan positif SARS-
CoV-2, sehingga mengonfirmasi penularan dari manusia ke manusia.2]. SARS-CoV-2 dengan cepat menyebar
ke sebagian besar negara dan telah mengakibatkan ribuan kematian (Gambar 1B–D). WHO mendeklarasikan
pandemi pada 11 Maret 2020. Per 5 Mei 2020, lebih dari 3.500.000 kasus telah dikonfirmasi di lebih dari 185
negara, dengan lebih dari 243.000 kematian, menunjukkan tingkat kematian kasus (case fatality rate/CFR)
sebesar 6,9% (laporan WHO 106) (Gambar 1B–D). Namun, CFR nominal sangat dipengaruhi oleh tingkat 1Institut Imunologi La Jolla, La
Jolla, CA, AS
pengujian kasus yang dicurigai dan pengujian yang kurang dapat menghasilkan CFR nyata yang lebih tinggi.
2Departemen Pediatri, Fakultas
Dalam ulasan ini, kami merangkum kemajuan terkini dalam epidemiologi dan metode deteksi untuk SARS- Kedokteran, Universitas California
CoV-2 dan mendiskusikan temuan mengenai karakteristik umum dari virus corona patogen. Studi-studi ini San Diego, La Jolla, CA, AS
3Laboratorium Diagnostik Kesehatan
membentuk dasar bagi upaya masa depan untuk mengembangkan vaksin dan terapi sebelum dan sesudah
Hewan Kord, Departemen Pertanian
pajanan. Tennessee, Nashville, TN, AS
4Para penulis ini berkontribusi sama untuk

Penularan SARS-CoV-2 pekerjaan ini

5Para penulis ini berkontribusi sama untuk
Penyebaran penyakit menular tergantung pada penularan patogen penyebab. Bilangan reproduksi
pekerjaan ini
dasar,R0, digunakan untuk mengukur potensi penularan suatu penyakit dan didefinisikan sebagai
jumlah rata-rata orang yang akan tertular penyakit dari satu orang yang menular [3]. CFR yang lebih
tinggi umumnya dikaitkan dengan transmisibilitas yang lebih rendah (Gambar 1E, F) [4]. Meskipun * Korespondensi:
COVID-19 memiliki risiko kematian yang lebih rendah daripada SARS dan Timur Tengah jrnava@lji.org (JA Regla-Nava).

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8 https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.05.012 605

© 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Tren Mikrobiologi

(A)
14 Februari 2020
30 Jan 2020 Kasus pertama di
11 Februari 2020
25 Jan 2020 WHO menyatakan Afrika (Mesir)
ICTV menamai virus
Kasus pertama di Eropa
pecahkan PHEIC
10 Januari 2020 itu SARS-CoV-2 dan 4 April 2020
(Prancis) 8 Maret 2020
Selesai pertama WHO mengganti nama penyakit itu
1 Desember 2019 Wabah hadir > 1x106 kasus
genom diurutkan dan menjadi penyakit coronavirus
Pasien pertama dengan di >100 negara secara global
gejala baru CoV kematian pertama dilaporkan COVID-2019

11 Maret 2020 12 April 2020

31 Desember 2019
23 Jan 2020 2 Februari 2020

Laporan pertama pneumonia dengan

Kasus pertama di Kematian pertama di luar WHO menyatakan > 1x105 kematian

etiologi yang tidak diketahui

Amerika (AS) dan deteksi Cina (Filipina) wabah pandemi secara global

di Wuhan, Cina 2019-nCoV oleh RT-PCR 26 Jan 2020 12 Februari 2020 4 Maret 2020
Kasus pertama di Australia SARS-CoV-2 pertama yang Struktur Cryo-EM reseptor
diselamatkan (Genom sintetis) ACE2 untuk SARS-CoV-2

(B) (C) (D)

Kasus terkonfirmasi Meninggal Negara, wilayah, atau area dengan kasus yang dikonfirmasi

4 106 3 105 250

Secara global
Secara global

Cina Cina 200

3 106 Di luar Cina Di luar Cina
2 105
150

Nomor
Nomor
Nomor

2 106
100
1 105
1 106 50

0 0 0

11
11

1
4
7

2
5
8

3
6
9

1
3
5
1
4
7

2
5
8

20
23
26
29

10
13
16
19
22
25
28

13
16
19
22
25
28
31

12
15
18
21
23
25
27
29
3
6
9

1
3
5
20
23
26
29

10
13
16
19
22
25
28

13
16
19
22
25
28
31

12
15
18
21
23
25
27
29
11
1
4
7

2
5
8

3
6
9

1
3
5
20
23
26
29

10
13
16
19
22
25
28

13
16
19
22
25
28
31

12
15
18
21
23
25
27
29

Jan Februari Merusak April Mungkin

Jan Februari Merusak April Mungkin Jan Februari Merusak April Mungkin

Tanggal, 2020 Tanggal, 2020 Tanggal, 2020

(E) Burung H7N9

Cacar H1N1 (2009)
(F) Tingkat kematian

(2013) SARS-CoV 100

80A
R0 = 6 R0 = 1.5
80 70

R0 < 1
60
R0 = 3.5 40 40
(%)

40
Ebola SARS-CoV-2B
20
17
20
10
10 6.9B
R0 = 2 MERS-CoV
R0 = 3 0,3 0,03 <0,01
0
HIV
HIV

Campak

H1N1 (2009)
Ebola

Burung H7N9 (2013)

virus badak
MERS-CoV

SARS-CoV

SARS-CoV-2

Orang sakit
Cacar

R0 < 1
Campak
virus badak
R0 = 3
Orang yang mau
terkena penyakit

R0 = 15 R0 = 6

Tren dalam Mikrobiologi

Gambar 1. Kronologi Kejadian Besar Sindrom Pernafasan Akut Parah-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), Jumlah Kasus Corona Virus Disease 2019
(COVID-19), dan Angka Reproduksi Dasar (R0) dan Tingkat Kematian Virus Tertentu. (A) Garis waktu peristiwa, (B) kumulatif dikonfirmasi
kasus, (C) kematian yang dilaporkan, dan (D) negara dengan kasus yang dilaporkan. Kotak menunjukkan jumlah total kasus COVID-19 yang dilaporkan di seluruh dunia. Lingkaran dan
segitiga menunjukkan jumlah kasus COVID-19 yang dilaporkan masing-masing di China dan di negara lain. Data dari WHO per 5 Mei 2020. (E)R0 nilai menunjukkan jumlah orang (berwarna
biru) yang terinfeksi dari satu orang yang menular (berwarna merah). (F) Case fatality rate (CFR) dari virus tertentu.ACFR didasarkan pada pasien yang tidak menerima terapi.
BData tentang SARS-CoV-2 berasal dari WHO. Singkatan: Cryo-EM, Mikroskop elektron kriogenik; ICTV, Komite Internasional Taksonomi Virus; PHEIC, darurat kesehatan
masyarakat yang menjadi perhatian internasional; WHO, Organisasi Kesehatan Dunia.

sindrom pernapasan (MERS), penyebarannya yang cepat dan R . yang lebih tinggi0 dari ~3 berkontribusi pada
penetapan WHO untuk COVID-19 sebagai pandemi. Penularan SARS-CoV-2 dari pembawa yang terinfeksi,
namun tanpa gejala, telah dilaporkan [5]. Perkiraan simulasi model metapopulasi

606 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8

Tren Mikrobiologi

bahwa tingkat penularan oleh orang tanpa gejala atau orang dengan gejala ringan adalah 55% [6],
yang menambah kesulitan dalam mencegah penularan SARS-CoV-2.

Manifestasi Klinis COVID-19

Gejala COVID-19 yang paling umum adalah demam (89,5%), batuk (73,4%), dispnea (38,5%), dan
mialgia (31,3%), mirip dengan SARS dan MERS (Tabel 1). Waktu rata-rata dari onset penyakit hingga
dispnea pada COVID-19 adalah 8 hari (kisaran, 5–13 hari) [7]. Studi lain dari 291 pasien dengan
COVID-19 yang tanggal paparannya diketahui menunjukkan bahwa masa inkubasi rata-rata adalah 4
hari, dengan kisaran interkuartil 2-7 [8].

Pada pasien yang dikonfirmasi terinfeksi SARS-CoV-2, 15-42% memiliki gejala parah dan beberapa
berkembang menjadi sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang dapat berakibat fatal.8,9]. COVID-19
disarankan untuk menyebabkan penyakit yang lebih parah pada orang tua dan pasien dengan penyakit yang
mendasarinya, seperti hipertensi, penyakit kardiovaskular, atau diabetes [7,10]. CFR meningkat pesat di
antara pasien berusia antara 60 dan 80 tahun (30%) dan mencapai 36% pada pasien yang lebih tua dari 80
tahun.11].

SARS-CoV-2 juga dapat menginfeksi individu yang lebih muda, termasuk anak-anak. Di antara 731 orang
yang berusia kurang dari 15 tahun dengan infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi, 12,9% tidak menunjukkan
gejala, 84% memiliki gejala penyakit ringan hingga sedang, danB3% kasus memiliki gejala yang parah atau
mengancam jiwa [12]. Namun, infeksi SARS-CoV-2 pada anak-anak masih bisa berakibat fatal. [13].

Penularan CoVs Antarspesies

CoV telah ditemukan menginfeksi manusia dan berbagai vertebrata domestik dan liar.14]. Sebagian
besar infeksi CoV pada hewan menyebabkan gastrointestinal atau pernapasan ringan hingga berat

Tabel 1. Gambaran Klinis COVID-19, SARS, dan MERS

Gejala COVID-19 SARS MERS
BelajarA

1 2 3 4 5 6 Jangkauan 7 8
(n = 62) (n = 1099) (n = 138) (n = 140) (n = 41) (n = 99) (rata-rata) Jangkauan Jangkauan

[91] [8] [92] [9] [7] [10] [93] [94]

77,4–98,6
Demam 77.4 88.7 98.6 91.7 97.6 82.8 (89,5) 99–100 98
67,8–86,2
Batuk 80.6 67.8 59,4 75.0 75.6 81,8 (73.4) 62–100 83
31,2–55,0
Dispnea - - 31.2 36.7 55.0 31.3 (38.5) - -
11.1–51.6
mialgia 51.6 14.9 34.8 - 43.9 11.1 (31.3) 45–61 32
terengah-engah 3.2 - - - 29.3 - 3.2–29.3 (16.2) - -
Sakit kepala 34.4 13.6 6.5 - 7.9 8.1 6.5–34.4 (14.1) 20–56 11
Sakit tenggorokan - 13.9 17.4 - - 5.1 5.1-17.4 (12.1) 13–25 14
Mual/muntah - 5.0 6.3-10 22.3 - 1.0 2.0–22.3 (9.4) 20–35 21
Diare 4.8 3.8 10.1 12.9 2.6 2.0 2.0–12.9 (6.1) 20–25 26
Rhinorrhea - - - - - 4.0 4.0 (4.0) 2–24 6
Sakit perut - - 2.2 5.8 - - 2.2–5.8 (4.0) - -

Persentase subjek penelitian yang mengalami gejala yang ditunjukkan; untuk bidang tanpa nilai, gejala ini tidak dievaluasi.
A

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8607

Tren Mikrobiologi

infeksi [14]. Pada manusia, infeksi CoV juga menyebabkan penyakit pernapasan. Empat CoV manusia,
HCoV 229E, OC43, NL63, dan HKU1 dikaitkan dengan flu biasa dan memiliki morbiditas yang rendah [
14].

Pada tahun 2003, wabah SARS menarik perhatian luas pada HCoV. Demam adalah tanda klinis
yang paling umum untuk infeksi SARS-CoV.14] dan gejala saluran pernapasan bawah
berkembang beberapa hari setelah onset penyakit. Dari pasien yang terinfeksi SARS-CoV,
10-20% berkembang menjadi gagal napas setelah gejala awal gagal diatasi.14]. Selama wabah
SARS ada 8096 kasus yang dilaporkan di seluruh dunia dan CFR adalah 10% (Gambar 1F).
Penularan SARS-CoV dari manusia ke manusia dikendalikan oleh tindakan kesehatan
masyarakat segera setelah virus muncul dan tidak ada infeksi pada manusia yang dilaporkan
sejak 2004. Penyakit pernapasan terkait HCoV lainnya yang disebabkan oleh MERS-CoV
diidentifikasi pada 2012. Mirip dengan SARS -CoV, tanda klinis infeksi MERS-CoV meliputi
demam, batuk, dan/atau sesak napas. Sampai saat ini, ada 2494 kasus MERS-CoV yang
dikonfirmasi laboratorium, dengan CFR 40% (Gambar 1F).

Evolusi dalam Spesies Inang dan Genetika Pergeseran Virus–Inang

Virus RNA mengakumulasi substitusi dalam genom mereka karena kesetiaan yang rendah dari RNA
polimerase virus.15]. Tingkat mutasi khas 1 dalam 104 menghasilkan keragaman quasispecies yang
dapat mendorong adaptasi virus dan berpotensi virulensi [16]. CoV mengalami substitusi/mutasi yang
mendorong evolusi CoV [17]. Peristiwa rekombinasi juga memberikan kesempatan lain untuk akuisisi
atau modifikasi gen oleh CoVs. Dengan demikian, RNA genomik CoVs dapat dimodifikasi melalui
beberapa jalur untuk mendorong evolusi yang cepat dan kemampuan untuk menyebar ke spesies
inang baru.17].

Studi genetik mengungkapkan bukti molekuler yang menunjukkan bahwa SARS-CoV kemungkinan berasal
dari kelelawar, dengan musang sebagai inang perantara [17]. MERS-CoV, bagaimanapun, ditemukan
ditularkan ke manusia melalui unta.18]. Studi genetik menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 kemungkinan berasal
dari CoV kelelawar.19]. Laporan saat ini menunjukkan bahwa CoV dari trenggiling menunjukkan homologi
tertinggi dengan SARS-CoV-2 dalam domain pengikatan reseptor pada protein S [20,21] dan menyarankan
bahwa trenggiling bisa menjadi inang perantara.

Perbandingan Genom SARS-CoV-2 dengan SARS-CoV dan MERS-CoV

Genom SARS-CoV-2 adalah 29.903 nukleotida, yang berisi 14 open reading frames (ORFs).22] (
Gambar 2A). ORF1a dan 1b mengkodekan poliprotein pp1a dan pp1ab, yang terakhir melalui
mekanisme pergeseran bingkai ribosom pada batas gen 1a-1b. Poliprotein ini dipecah oleh
protease virus menjadi 16 protein nonstruktural (nsp). Empat ORF mengkode protein struktural
seperti gen spike (S), envelope (E), membran (M), dan nukleokapsid (N). Di antara gen struktural
ini, serangkaian gen aksesori mengkode protein aksesori, yang mengatur infeksi tetapi tidak
bergabung ke dalam virion (ORFs 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8b, 9b, dan 14) (Gambar 2A).

Genom SARS-CoV-2 berbagi identitas urutan 79% dan 50% dengan genom SARS-CoV dan
MERS-CoV, masing-masing [19]. Susunan gen SARS-CoV-2 mirip dengan SARS-CoV,
dengan beberapa variasi (Gambar 2A). Protein viroporin 8a ada pada SARS-CoV tetapi
tidak ada pada SARS-CoV-2. Protein ini juga hilang selama pandemi SARS pada tahun
2003, menunjukkan bahwa itu tidak penting untuk virulensi [23]. Sementara itu, protein
8b adalah 17 asam amino lebih lama pada SARS-CoV-2 daripada di SARS-CoV dan protein
3b dari SARS-CoV-2 hanya 22 asam amino dibandingkan dengan 154 asam amino untuk
SARS-CoV.

608 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8

Tren Mikrobiologi

(A)

(B)

Tren dalam Mikrobiologi

Gambar 2. Distribusi Genom Sindrom Pernafasan Akut Parah-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) dan

SARS-CoV. (A) Genom SARS-CoV (panel atas) dan SARS-CoV-2 (panel bawah) ditampilkan sebagai garis dan kerangka baca terbuka (ORF)
diwakili oleh kotak abu-abu dan berwarna untuk menunjukkan mereka yang memiliki kesamaan dan perbedaan panjang, masing-masing.
Struktur atom untuk beberapa protein SARS-CoV-2 ditunjukkan dalam representasi permukaan; protease utama 3CLpro atau protein
nonstruktural 5 (nsp5) dengan situs aktif tidak berligan berwarna merah muda, protein pengikat RNA nsp9 dalam warna cyan, nsp15
endoribonuclease dalam warna biru laut, kompleks nsp16–nsp10 berwarna hijau, prefusi spike glikoprotein berwarna abu-abu, dan
protein nukleokapsid N terminal RNA mengikat domain dalam pirus yang dalam. Untuk kejelasan visual, panjang kotak tidak sebanding
dengan panjang urutan sebenarnya dan struktur atom tidak sebanding dengan berat molekulnya.
(B) Persentase matriks identitas untuk penyelarasan asam amino SARS-CoV dan SARS-CoV-2. Singkatan: PDB, Bank Data Protein.

Di antara protein struktural E, M, N, dan S, protein E memiliki kemiripan tertinggi antara SARS-CoV-2
dan SARS-CoV (96% identitas) (Gambar 2B). Konservasi sekuens E bisa jadi karena peran penting
dalam siklus hidup virus dan, sebagai protein transmembran, E relatif terlindungi dari pengawasan
imun.24]. Glikoprotein S dari SARS-CoV-2 memiliki divergensi urutan terbesar (76% identitas dengan
SARS-CoV) [25], yang kemungkinan mencerminkan peningkatan tekanan kekebalan. Memang, protein
SARS-CoV-2 S memiliki 380 substitusi urutan asam amino dibandingkan dengan virus mirip SARS
lainnya.26].

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8609

Tren Mikrobiologi

Siklus Hidup CoV

Siklus hidup CoV (Gambar 3) dimulai dengan interaksi antara S pada permukaan virion dan reseptor
virus spesifik. HCoV-NL63 [27], SARS-CoV [28], dan SARS-CoV-2 menggunakan angiotensin converting
enzyme 2 (ACE2) sebagai reseptor [29]. Masuknya virus melalui endositosis yang diperantarai
reseptor, diikuti oleh fusi membran sel virus dan sel inang.30]. Peristiwa fusi juga terjadi antara
partikel virus dan membran plasma pada permukaan sel.31]. Paparan pH rendah dalam endosom
mengaktifkan protease inang, seperti cathepsin L dan TMPRSS2, yang memecah protein S.30].
Pembelahan ini menginduksi perubahan konformasi pada protein S yang mendorong fusi antara
virus dan membran sel dan selanjutnya pelepasan RNA genomik virus ke dalam sitoplasma. RNA
genomik virus berfungsi sebagai mRNA untuk translasi.32]. Dua protease virus, nsp3 (PLpro) dan
nsp5 (3CLpro), membelah poliprotein yang menyusun nsps matang [32]. nsp3, nsp4, dan nsp6 juga
memodifikasi membran retikulum endoplasma (ER) untuk menghasilkan struktur membran unik yang
disebut vesikel membran ganda (DMVs) [33–35]. Transkripsi RNA virus dilakukan di DMV, di mana RNA
virus dilindungi dari reseptor pengenalan pola inang.33]. Protein N berinteraksi dengan RNA genomik
untuk membentuk kompleks ribonukleoprotein.36], yang direkrut ke situs perakitan virus,
kompartemen perantara ER-Golgi di mana partikel virus terbentuk [37]. Setelah perakitan virus,
partikel virus yang baru terbentuk diangkut ke permukaan sel dalam vesikel dan dilepaskan oleh
eksositosis.30].

Wawasan Struktural tentang Reseptor-S SARS-CoV-2 dan Interaksi -Antibodi

Situs Pembelahan Furin Unik dalam Protein SARS-CoV-2 S
Protein SARS-CoV-2 S memiliki 1273 asam amino dan dapat dibagi dalam dua domain, S1 dan S2 (
Gambar 4A). S1 berisi receptor-binding domain (RBD) dan memfasilitasi perlekatan virus ke sel inang.
S2 mendorong fusi membran virus dan inang dan mengandung peptida fusi [38], dua daerah
pengulangan heptad, dan domain transmembran yang mengikat S di membran virus [39]. Protein
SARS-CoV-2 S trimerizes untuk membentuk lonjakan prefusi metastabil [Bank Data Protein (PDB):
6vsb] [40]; Gambar 4A) di mana S1 menstabilkan S2, termasuk peptida fusi. Di bawah konformasi ini,
domain SARS-CoV-2 S1 dan S2 dipisahkan oleh loop fleksibel yang berisi situs pembelahan yang
terbuka dan dapat diakses oleh protease host (Gambar 4A). Pembelahan memicu perubahan
konformasi ireversibel yang diperlukan untuk fusi membran terjadi [31,41,42].

Baik SARS-CoV-2 S dan SARS-CoV S diaktifkan oleh pembelahan enzimatik di dua lokasi: S1/S2 dan S2.
S2kan situs pembelahan serupa, tetapi situs pembelahan S1/S2 berbeda. SARS-CoV sebelumnya
mengkodekan satu arginin [43] sedangkan SARS-CoV-2 mengkode PRRAR [44]. Kedua protein S virus
disiapkan oleh serin protease TMPRSS2 dalam sel manusia [29], sementara SARS-CoV-2 juga dapat
dipecah oleh furin di situs RRAR uniknya. Telah dihipotesiskan bahwa precleavage yang dimediasi
furin di situs S1/S2 penting untuk aktivasi S berikutnya oleh TMPRSS2, seperti yang ditunjukkan
sebelumnya untuk CoV lainnya [29,31]. Prolin yang dimasukkan sebelum situs pembelahan RRAR
dapat meningkatkan penambahanHAI-glikan terkait [45]. Namun, pentingnya prolin ini dan glikan
terkait lainnya belum dipahami. S2kan situs pembelahan untuk SARS-CoV dan SARS-CoV-2 (Arg 797
dan Arg 815, masing-masing) lebih lanjut diperlukan untuk memediasi fusi dan masuknya membran [
41]. Partikel virus stomatitis vesikular cacat replikasi yang menampilkan protein SARS-CoV-2 atau
SARS-CoV S dapat menginfeksi rentang garis sel yang sama, menunjukkan bahwa penambahan situs
pembelahan baru dan prolin tidak mengubah tropisme virus.29].

Interaksi SARS-CoV-2-S dan ACE2

Kemampuan SARS-CoV untuk menginfeksi berbagai spesies terkait dengan perubahan RBD yang memengaruhi
aktivitas pengikatan ACE2.46]. RBD SARS-CoV-2 dan SARS-CoV adalah 76% identik [47] dan secara struktural sangat
mirip (Gambar 4B), dengan antarmuka pengikatan serupa antara ACE2 dan SARS-CoV

610 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8

Tren Mikrobiologi

Tren dalam Mikrobiologi

Gambar 3. Siklus Hidup Coronavirus (CoV) dan Respon Kekebalan Inang. Siklus hidup CoV dimulai dengan pengikatan protein lonjakan pada permukaan virion ke reseptor
spesifiknya [misalnya, ACE2 untuk sindrom pernapasan akut parah-coronavirus-2 (SARS-CoV-2)] pada sel target. Setelah pengikatan reseptor dan endositosis, protein S mengalami perubahan
konformasi dan RNA genomik virus dilepaskan ke dalam sitoplasma. RNA genomik virus berfungsi sebagai mRNA, yang diterjemahkan menjadi poliprotein (pp) pp1a dan pp1ab, yang
kemudian secara proteolitik dibelah menjadi protein nonstruktural matang (nsps). Banyak nsps bersinergi untuk memodifikasi membran retikulum endoplasma (ER) untuk membentuk
vesikel membran ganda (DMVs) di mana transkripsi RNA genomik dan subgenomik terjadi. RNA subgenomik terpotong dari 5-ujungnya digunakan sebagai templat untuk menerjemahkan
protein struktural (S, E, M, dan N) dan aksesori. S, E, dan M berkumpul bersama dengan nukleokapsid (satu salinan genom virus yang dienkapsulasi oleh protein N) di kompartemen
perantara ER-Golgi (ERGIC) dan keturunan virus dilepaskan melalui eksositosis. Respon imun pejamu dipicu oleh sinyal bahaya dari sel yang terinfeksi atau virion bebas, yang dikenali oleh sel
imun bawaan. Peningkatan sitokin dan kemokin proinflamasi dapat dilihat pada kasus asimtomatik hingga ringan. Produksi sitokin yang berlebihan yang mengakibatkan badai sitokin
memperburuk keparahan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Limfopenia (sel T dan B) dan infiltrasi neutrofil ke tempat yang terinfeksi berkontribusi pada patogenesis COVID-19.
Beberapa protein CoV telah dilaporkan mampu menghambat jalur pensinyalan IFN tipe I. Gambar dibuat dengan BioRender (biorender.com).

(PDB: 2AJF) [46] dan SARS-CoV-2 (Gambar 4B) (PDB: 6M17) [48], bagaimanapun, afinitas pengikatan
SARS-CoV-2 untuk ACE2 adalah 10-20 kali lipat lebih tinggi dari SARS-CoV [40]. Studi struktural
menangkap RBD SARS-CoV-2 dalam dua konformasi berbeda: 'dibuka' ketika RBD terpapar dan

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8611

Tren Mikrobiologi

(A) RRAR R
(B) ACE2
S1 S2
SP RBD FP SDM TM

Residu unik di Dilestarikan SARS-CoV-2 RBD

SARS-CoV-2 S residu
SARS-CoV RBD

(C) Tersembunyi terkena

RBD RBD

Konformasi tertutup Konformasi terbuka

Tren dalam Mikrobiologi

Gambar 4. Struktur Atom Reseptor Sindrom Pernafasan Akut Parah-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)

Binding Domain (RBD). (A) Arsitektur skema glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2. Tingkat konservasi permukaan
protein antara trimerik SARS-CoV-2 dan protein lonjakan SARS-CoV. Rentang warna ditunjukkan dengan hijau dan
magenta yang masing-masing mewakili tidak terkonservasi dan sangat terkonservasi. Posisi atom dari situs
pembelahan ditunjukkan oleh panah. (B) Representasi kartun dari penyelarasan struktural SARS-CoV (abu-abu) dan
(Legenda gambar berlanjut di bagian bawah halaman berikutnya.)

612 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8

Tren Mikrobiologi

siap untuk berinteraksi dengan reseptor dan 'tertutup' ketika RBD terkubur dalam
antarmuka interaksi protomer dan tidak dapat diakses oleh reseptor [49] (Gambar 4C).

Antibodi Penetral Bersaing untuk Mengikat di RBD

Glikoprotein S adalah target utama untuk respon imun humoral protektif.Gambar 3). Antibodi
terhadap S diperkirakan menetralisir infeksi dengan memblokir pengikatan ACE2 ke RBD [50].
Struktur kristal SARS-CoV S RBD dalam kompleks dengan antibodi monoklonal manusia 396
(m396) menggambarkan bahwa jejak antibodi tumpang tindih dengan reseptor pada RBD [51].
m396 tidak bereaksi silang terhadap SARS-CoV-2 karena dua residu kritis, Ile 489 dan Tyr
491, yang merupakan kunci pengikatan m396, tidak dilestarikan. Namun, reaktivitas silang dicatat untuk
antibodi CR3022 [52] dan antibodi 47D11 yang menargetkan epitop yang sangat terkonservasi di RBD [53].

Respons Kekebalan Tuan Rumah terhadap SARS-CoV dan MERS-CoV

Imunitas bawaan
Imunitas bawaan berfungsi sebagai garis pertama pembersihan virus dan memulai imunitas adaptif
melalui sekresi sitokin/kemokin. Disregulasi produksi sitokin yang mengakibatkan badai sitokin
diyakini terkait dengan keparahan penyakit. Peningkatan sekresi sitokin, terutama interleukin (IL)-2,
IL-6, IL-10, IP-10, G-CSF, MCP-1, MIP1α, dan TNFα ditemukan pada pasien COVID-19 berat (Gambar 3) [
7,54,55]. Demikian pula, peningkatan kadar sitokin serum ditemukan pada SARS.56,57] dan pasien
MERS [58]. Sementara itu, baik transduksi sinyal dan produksi interferon tipe I (IFN), sitokin yang
membatasi penyebaran virus dengan mengangkat sel-sel tetangga ke status antivirus, tertunda pada
SARS.57] dan pasien MERS [58]. Respons IFN yang tertunda memungkinkan replikasi virus yang kuat,
akumulasi monosit/makrofag penghasil sitokin/kemokin, dan peningkatan keparahan penyakit pada
SARS-CoV.59] dan MERS-CoV [60] tikus yang terinfeksi. Demikian pula, MERS-CoV M, ORF 4a, ORF 4b,
dan ORF 5 memusuhi jalur IFN dan, pada gilirannya, mengurangi produksi IFN tipe I [61]. Gangguan
respons IFN tipe I dan respons inflamasi yang tidak terkontrol selanjutnya berkontribusi pada hasil
penyakit yang merugikan. Faktanya, IFN tipe I yang berbeda telah terbukti memiliki efek antivirus
terhadap kedua SARS-CoV [62] dan MERS-CoV [63] in vitro.
Namun, tidak ada bukti yang jelas bahwa terapi IFN tipe I memiliki manfaat langsung untuk pasien
SARS dan MERS.62,64].

Imunitas Adaptif
Lengan kedua imunitas pejamu terhadap infeksi virus adalah imunitas adaptif yang melibatkan
respon sel T dan sel B. Sel T CD4 mendorong perkembangan respon antibodi, sedangkan sel T CD8
dapat langsung membunuh sel yang terinfeksi virus. Epitop sel T CD4 dan CD8 imunogenik pada
pasien SARS dan MERS ditemukan terutama terlokalisasi pada protein struktural, terutama protein S.
65,66]. Beberapa epitop sel T untuk SARS-CoV-2 telah diprediksi dengan analisis komputasi.25,67],
meskipun prediksi ini memerlukan validasi tambahan dalam hal imunodominan mereka pada
populasi manusia. Ringkasan epitop imunodominan yang dikonfirmasi secara eksperimental dan
pembatasan HLA mereka yang diidentifikasi untuk SARS-CoV yang dapat digunakan untuk
memunculkan respons sel T reaktif silang terhadap SARS-CoV-2 ditunjukkan padaMeja 2. Epitop ini
sangat terkonservasi di antara isolat SARS-CoV-2. Kami menyelaraskan urutan protein 93 S dan urutan
protein 103 N dari isolat SARS-CoV-2. Di antara 20 epitop (Meja 2), hanya dua isolat virus yang
mengandung substitusi asam amino tunggal pada dua

RBD SARS-CoV-2 (hijau) berinteraksi dengan reseptor ACE2 (oranye) ditunjukkan dalam representasi permukaan. Jejak kaki yang sesuai dari
SARS-CoV RBD dan SARS-CoV-2 RBD yang dilapiskan pada reseptor ACE2 masing-masing berwarna abu-abu dan hijau, untuk
menggambarkan tumpang tindih antara kedua situs interaksi. Lingkaran diferensial antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV ditunjukkan dengan
lingkaran putus-putus. (C) Konformasi tertutup dan terbuka dari SARS-CoV-2 S dengan salah satu domain RBD terkubur atau terbuka,
masing-masing (kuning). Singkatan: FP, Fusion peptida; HR, daerah pengulangan heptad; RRAR, situs pembelahan furin yang unik; SP,
peptida sinyal; TM, domain transmembran.

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8613

Tren Mikrobiologi

Tabel 2. Epitop Sel T Imunodominan yang Diidentifikasi pada SARS-CoV

epitop sel T Protein Posisi peptida UrutanA HLA-pembatasan referensi

Epitop imunodominan sel T CD4

Paku 159–171 CTFEYISDAFSLD HLA-DRB1*0401 dan HLA-DRB1*0701 [95]

Paku 166–178 DAFSLDVSEKSGN HLA-DRB1*0401 [95]
Paku 358–374 STFFSTFKCYGVSATKL HLA-DR [96]
Paku 427–444 NIDATSTGNYNYKYRYLR HLA-DR [96]
Paku 449–461 RPFERDISNVPFS HLA-DRB1*0401 [95]
Paku 729–745 TECALLLLQYGSFCTQL HLA-DR [96]
Paku 1083–1097 SWFITQRNFFSPQII HLA-DRB1*0401 [95]
Nukleokapsid 346–362 tidakB tidak [97]
Epitop imunodominan sel T CD8

Paku 411–420 KLPDDFMGCV HLA-A*02:01 [98]

Paku 787–795 ILPDPLKPT HLA-A*02:01 [99]
Paku 940–948 ALNTLVKQL HLA-A*02:01 [100]

Paku 958–966 VLNDILSRL HLA-A*02:01 [101]

Paku 978–986 LITGRLQSL HLA-A*02:01 [102]

Paku 1042–1050 VVFLHVTYV HLA-A*02:01 [99]

Paku 1167–1175 RLNEVAKNL HLA-A*02:01 [103]

Paku 1174–1182 NLNESLIDL HLA-A*02:01 [100]

Paku 1203–1211 FIAGLIAIV HLA-A*02:01 [102]

Nukleokapsid 216–225 GETALLLL HLA-B*40:01 [104]

Nukleokapsid 223–231 LLLDRLNQL HLA-A*02:01 [99]

Nukleokapsid 227–235 RLNQLESKV HLA-A*02:01 [99]
Nukleokapsid 317–325 GMSRIGMEV HLA-A*02:01 [99]
Nukleokapsid 331–347 tidak tidak [97]
Nukleokapsid 346–362 tidak tidak [97]

AUrutan yang digarisbawahi menunjukkan asam amino yang identik antara SARS-CoV (nomor aksesi GenBank: NC_004718.3) dan SARS-CoV-2 (nomor aksesi

GenBank: MN908947.3).
BUrutan peptida tidak termasuk dalam artikel asli.

epitop (lihat informasi tambahan online). Sel T CD8 spesifik virus polifungsional dapat
dipertahankan pada pasien SARS selama lebih dari 1 tahun setelah pemulihan.68]. Namun,
dalam hal gambaran klinis, pasien COVID-19 (63%), SARS (80%), dan MERS (34%) sering
menunjukkan limfopenia dengan penurunan jumlah sel T CD4 dan CD8 (Gambar 3) [7,69]. Sel T
yang terinfeksi MERS-CoV mengalami apoptosis yang dimediasi oleh jalur intrinsik dan
ekstrinsik.70]. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah limfopenia yang
terlihat pada pasien COVID-19 parah berkorelasi dengan apoptosis limfosit. Selain itu, MERS-
CoV, tetapi bukan SARS-CoV, dapat menginfeksi sel T CD4 dan CD8 dari darah manusia dan
organ limfoid melalui pengikatan reseptor DPP4.71].

Antibodi penetral terhadap SARS-CoV S dapat mencegah masuknya virus dan melindungi terhadap
tantangan SARS-CoV [72]. Selain itu, transfer pasif serum pemulihan dari pasien SARS-CoV yang pulih
menurunkan beban virus pada pasien SARS penerima.73] dan sedang dikembangkan sebagai pengobatan
potensial untuk COVID-19 [74,75]. Waktu rata-rata untuk serokonversi pada pasien SARS adalah sekitar 2
minggu setelah onset penyakit.76]. Apakah antibodi penawar dapat menawarkan perlindungan

614 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8

Tren Mikrobiologi

dari atau membatasi penyebaran infeksi SARS-CoV-2 saat ini tidak jelas. Pada kera rhesus yang terinfeksi ulang Pertanyaan Luar Biasa
dengan SARS-CoV-2 28 hari setelah tantangan sebelumnya, tidak ada replikasi virus yang diamati dan hewan tidak Faktor virus dan inang mana yang
menunjukkan tanda-tanda klinis, tetapi hewan menunjukkan peningkatan titer antibodi penawar setelah tantangan berkontribusi terhadap penularan dan
infektivitas SARS-CoV-2?
ulang [77]. Hasil ini menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 sebelumnya dapat menimbulkan kekebalan protektif
terhadap paparan virus berikutnya, meskipun perlindungan jangka panjang yang ditawarkan oleh antibodi penetral Sel mana yang permisif terhadap
memerlukan penelitian lebih lanjut. infeksi SARS-CoV-2?

Apakah infeksi SARS-CoV-2 sebelumnya

Strategi Vaksin
melindungi dari infeksi berikutnya?
Vaksinasi dengan protein SARS-CoV yang dibawa adenovirus, termasuk fragmen protein N dan S S1
dapat menginduksi antibodi penetral spesifik virus dan respons sel T spesifik nukleokapsid pada kera Berapa besaran dan kualitas
rhesus.78]. Imunisasi dengan virus vaccinia yang membawa SARS-CoV-S full-length menurunkan titer respons imun bawaan terhadap
SARS-CoV-2?
virus pada tikus BALB/c setelah tantangan SARS-CoV [79]. Untuk MERS-CoV, imunisasi dengan protein
MERS-CoV S full-length yang diberikan menggunakan virus vaccinia rekombinan menginduksi Berapa besaran dan kualitas
antibodi penetral tingkat tinggi dan CD8 penghasil IFNγ spesifik virus+ Respon sel T [80]. Protein RBD respons imun adaptif terhadap SARS-
MERS-CoV, khususnya fragmen S358-588, menginduksi imunogenisitas tinggi dan menimbulkan CoV-2?

respons antibodi penawar yang kuat pada tikus dan kelinci yang divaksinasi [81,82]. Sebuah tinjauan
Faktor inang mana yang memungkinkan
baru-baru ini merangkum studi vaksin saat ini untuk SARS-CoV dan MERS-CoV [83]. Upaya vaksin di kekebalan protektif yang tahan lama setelah
masa depan dapat difokuskan pada peningkatan kekebalan mukosa di saluran pernapasan infeksi SARS-CoV-2?

menggunakan rute pemberian, antigen, dan adjuvant yang dioptimalkan untuk mengevaluasi
Apakah ada peningkatan yang bergantung
bagaimana respons imun yang diinduksi vaksin di paru-paru berkorelasi dengan perlindungan. pada antibodi dari infeksi SARS-CoV-2?

Faktor virus dan pejamu mana yang berkontribusi

Model Hewan untuk Penemuan Antivirus dan Pengembangan Vaksin terhadap keparahan penyakit?

Sampai saat ini, model hewan yang paling umum digunakan untuk SARS adalah tikus BALB/c yang Apa profil respons imun pada pasien
lebih tua (yaitu, 12-14 bulan).84] dan tikus transgenik (K18-hACE2) yang mengekspresikan reseptor COVID-19 dan apakah profil ini
SARS-CoV manusia ACE2 di bawah kendali promotor khusus sel epitel pada latar belakang C57BL/6. berkorelasi dengan tingkat
keparahan penyakit?
Infeksi SARS pada tikus ini mematikan [85]. Beberapa jenis tikus lainnya, termasuk C57BL/6, 129S Sv/
Ev, dan STAT1–/– tikus telah dilaporkan rentan terhadap infeksi SARS-CoV [86]. Selain itu, penggunaan Apa mekanisme dan sumber badai
virus yang diadaptasi ke tikus (SARS-MA15, SARS-CoV yang ditransmisikan 15 pada tikus BALB/c) sitokin SARS-CoV-2?
menghasilkan penyakit klinis pada tikus BALB/c muda (berusia 6-8 minggu).87] yang mirip dengan
ARDS yang diamati pada manusia [88]. Untuk MERS, tikus transgenik yang mengkode DPP4 manusia Apa model tikus COVID-19 yang
menunjukkan replikasi virus dengan pneumonia interstisial [89]. Dengan demikian, tikus BALB/c yang paling imunokompeten dan relevan?
lebih tua, tikus transgenik hACE2, tikus yang kekurangan satu atau lebih komponen sistem IFN, dan
virus yang diadaptasi tikus kemungkinan akan menjadi alat penting untuk mengembangkan model
Dapatkah vaksin peptida untuk SARS-
tikus dari infeksi dan penyakit SARS-CoV-2. Faktanya, sebuah penelitian baru-baru ini telah CoV-2 dirancang berdasarkan
menunjukkan bahwa tikus transgenik hACE2 dengan infeksi SARS-CoV-2 mereproduksi gejala klinis identifikasi epitop imunodominan?
penyakit, mendukung replikasi virus di jaringan paru-paru [90].
Bagaimana perbedaan urutan asam amino,
seperti situs pembelahan furin, membuat
Penutup perbedaan antara SARS-CoV-2 dan virus
SARS-CoV-2 mewakili HCoV ketiga, setelah MERS-CoV dan SARS-CoV, yang muncul di abad ke-21. corona manusia lainnya?

Meskipun virus ini memiliki dampak yang nyata pada kesehatan masyarakat dan ekonomi, tidak ada
vaksin atau pengobatan yang efektif yang tersedia. Pelajaran virologi dan imunologi dari wabah CoV
sebelumnya dapat memandu kita dalam memahami, mengobati, dan akhirnya mencegah COVID-19.
Secara khusus, evaluasi struktur molekul protein S, respons antibodi penetralisir, dan epitop
imunodominan yang menghasilkan respons sel T yang kuat, semuanya akan sangat penting untuk
pengembangan strategi vaksin komprehensif untuk melawan CoV yang muncul (lihat
Pertanyaan Luar Biasa).

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Sharon Schendel untuk membaca kritis naskah dan banyak saran bermanfaat. Penelitian ini
didanai oleh hibah Bill and Melinda Gates Foundation #INV-006133.

Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8615

Tren Mikrobiologi
Informasi suplemen
Informasi tambahan yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan online di https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.05.012.
Referensi
1. Gorbalenya, AE dkk. (2020) Spesies coronavirus terkait
sindrom pernapasan akut yang parah: mengklasifikasikan
2019- nCoV dan menamakannya SARS-CoV-2. Nat. Mikrobiol.
5, 536–544
2. Chan, JF dkk. (2020) Sekelompok pneumonia familial yang terkait
dengan novel coronavirus 2019 yang menunjukkan penularan
dari orang ke orang: studi tentang klaster keluarga. Lanset 395,
514–523
3. Heffernan, JM dkk. (2005) Perspektif tentang rasio
reproduksi dasar. JR Soc. Antarmuka2, 281–293
4. Chen, J. (2020) Patogenisitas dan penularan 2019-nCoV-A
gambaran singkat dan perbandingan dengan virus baru
lainnya. Mikroba Menginfeksi. 22, 69–71
5. Bai, Y. dkk. (2020) Dugaan transmisi pembawa asimptomatik
COVID-19. JAMA https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565
Dipublikasikan secara online 21 Februari 2020.
6. Li, R dkk. (2020) Infeksi substansial yang tidak
terdokumentasi memfasilitasi penyebaran cepat virus
corona baru (SARS-CoV2). Sains 368, 489–493 Huang, C. dkk.
7. (2020) Gambaran klinis pasien yang terinfeksi novel
coronavirus 2019 di Wuhan, Cina. Lanset 395, 497–506
8. Guan, WJ dkk. (2020) Karakteristik klinis penyakit
coronavirus 2019 di Cina. N. Inggris. J. Med.382, 1708–1720
9. Zhang, JJ dkk. (2020) Karakteristik klinis 140 pasien terinfeksi
SARS-CoV-2 di Wuhan, China. Alergi Dipublikasikan online
19 Februari 2020. https://doi.org/10.1111/all.14238
10. Chen, N dkk. (2020) Karakteristik epidemiologis dan klinis
dari 99 kasus pneumonia coronavirus novel 2019 di Wuhan,
Cina: studi deskriptif. Lanset 395, 507–513
11. Rio, J. dkk. (2020) Rasio kematian kasus spesifik usia yang disesuaikan
selama epidemi COVID-19 di Hubei, Cina, Januari dan Februari
2020. medRxiv Dipublikasikan online 6 Maret 2020.
https://doi.org/10.1101/2020.03.04.20031104
12. Dong, Y dkk. (2020) Karakteristik epidemiologis dari 2.143 pasien
anak dengan penyakit coronavirus 2019 di Cina. Pediatri
Dipublikasikan secara online 16 Maret 2020. https://doi.org/
10.1542/peds.2020-0702
13. Lu, X. dkk. (2020) Infeksi SARS-CoV-2 pada anak-anak. N. Inggris.
J. Med. 382, 1663–1665
14. Brownlie, J. dan Whittaker, G. (2017) Coronaviridae. Di dalam
Virologi Hewan Fenner (MacLachlan, NJ dan Dubovi,
EJ, eds), hlm. 435–461, Elsevier
15. Drake, JW dan Holland, JJ (1999) Tingkat mutasi di antara virus
RNA. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat96, 13910–13913
16. Vignuzzi, M. dkk. (2006) Keanekaragaman spesies kuasi
menentukan patogenesis melalui interaksi kooperatif dalam
populasi virus. Alam 439, 344–348
17. Bolles, M. dkk. (2011) SARS-CoV dan coronavirus yang
muncul: penentu virus dari transmisi antarspesies.
Curr. pendapat. Viral.1, 624–634
18. Haagmans, BL dkk. (2014) Coronavirus sindrom pernapasan
Timur Tengah pada unta dromedaris: investigasi wabah.
Lancet menginfeksi. Dis.14, 140–145
19. Lu, R dkk. (2020) Karakterisasi genom dan epidemiologi
coronavirus novel 2019: implikasi untuk asal virus dan
pengikatan reseptor. Lanset 395, 565–574
20. Lam, TT dkk. (2020) Mengidentifikasi virus corona terkait SARS-CoV-2
pada Trenggiling Malaya. Alam Dipublikasikan secara online 26
Maret 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0
21. Zhang, T dkk. (2020) Kemungkinan asal trenggiling dari
SARS-CoV-2 terkait dengan wabah COVID-19. Curr. Biol.
30, 1578
22. Kim, D dkk. (2020) Arsitektur transkriptom SARS-CoV-2. Sel
181, 914–921
23. Castano-Rodriguez, C. dkk. (2018) Peran viroporins
coronavirus sindrom pernafasan akut parah E, 3a, dan 8a
dalam replikasi dan patogenesis. mBio 9, e02325-17
616 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8
24. DeDiego, ML dkk. (2014) Gen virulensi virus corona dengan
fokus utama pada gen amplop SARS-CoV. Res. Virus 194,
124–137
25. Ahmad, SF dkk. (2020) Identifikasi awal target vaksin
potensial untuk virus corona COVID-19 (SARS-CoV-2)
berdasarkan studi imunologi SARS-CoV. Virus 12, E254
26. Wu, A dkk. (2020) Komposisi genom dan divergensi dari
novel coronavirus (2019-nCoV) yang berasal dari Tiongkok.
Mikroba Host Sel 27, 325–328
27. Hofmann, H. dkk. (2005) Human coronavirus NL63 menggunakan
reseptor coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah untuk
entri seluler. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat102, 7988–7993
28. Li, W dkk. (2003) Enzim pengubah angiotensin 2 adalah reseptor
fungsional untuk virus corona SARS. Alam 426, 450–454
29. Hoffmann, M. dkk. (2020) Masuknya sel SARS-CoV-2 bergantung
pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir oleh protease inhibitor yang
terbukti secara klinis. Sel 181, 271–280
30. Fehr, AR dan Perlman, S. (2015) Coronavirus: gambaran
umum tentang replikasi dan patogenesisnya. Di dalam
Coronavirus: Metode dan Protokol (Maier, H. dkk., eds), hlm.
1-23, Springer
31. Park, J.-E. dkk. (2016) Pemrosesan proteolitik dari lonjakan coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah memperluas tropisme virus. Prok.
Natal akad. Sci. Amerika Serikat113, 12262-12267
32. Thiel, V. dkk. (2003) Mekanisme dan enzim yang terlibat
dalam ekspresi genom virus corona SARS. J. Gen. Virol. 84,
2305–2315
33. den Boon, JA dan Ahlquist, P. (2010) kompartementalisasi
membran organel seperti pabrik replikasi virus RNA untai
positif. annu. Pdt. Mikrobiol.64, 241–256
34. Goser, R. dkk. (2002) Replikasi RNA virus hepatitis tikus
terjadi di vesikel membran ganda. J. Viral. 76, 3697–3708
35. Knoops, K. dkk. (2008) Replikasi SARS-coronavirus didukung oleh
jaringan retikulovesikular dari retikulum endoplasma yang
dimodifikasi. PLoS Biol. 6, e226
36. de Haan, CA dan Rottier, PJ (2005) Interaksi molekuler dalam
perakitan virus corona. Adv. Res. Virus64, 165–230
37. Klumperman, J. dkk. (1994) Protein Coronavirus M
terakumulasi di kompleks Golgi di luar lokasi tunas virion.
J. Viral. 68, 6523–6534
38. Masters, PS (2006) Biologi molekuler virus corona.
Adv. Res. Virus66, 193–292
39. Xu, Y dkk. (2004) Struktur kristal inti fusi protein virus corona
sindrom pernafasan akut yang parah. J.Biol. Kimia
279, 49414–49419
40. Bungkus, D. dkk. (2020) Struktur Cryo-EM dari lonjakan 2019-
nCoV dalam konformasi prefusi. Sains 367, 1260–1263
41. Beluzard, S. dkk. (2009) Aktivasi protein lonjakan virus corona
SARS melalui pembelahan proteolitik berurutan di dua lokasi
berbeda. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat106, 5871–5876
42. Dinding, AC dkk. (2017) Perubahan konformasi tektonik dari
glikoprotein lonjakan coronavirus mempromosikan fusi membran.
Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat114, 11157–11162
43. Yao, YX dkk. (2004) Pembelahan dan reaktivitas serum dari protein
lonjakan coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah.
J. Menginfeksi. Dis.190, 91–98
44. Coutar, B. dkk. (2020) Spike glycoprotein dari coronavirus baru
2019-nCoV mengandung situs pembelahan seperti furin yang
tidak ada di CoV dari clade yang sama. Antivir. Res.176, 104742
45. Anderson, KG dkk. (2020) Asal proksimal SARS-CoV-
2. Nat. Med.26, 450–452
46. Li, F dkk. (2005) Biologi struktural: struktur domain pengikat reseptor
lonjakan SARS coronavirus yang dikomplekskan dengan reseptor.
Sains 309, 1864–1868
47. Zhou, P. dkk. (2020) Wabah pneumonia yang terkait dengan virus
corona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam 579,
270–273
Tren Mikrobiologi
48. Yan, R dkk. (2020) Dasar struktural untuk pengenalan SARS-
CoV-2 oleh ACE2 manusia full-length. Sains 367, 1444–1448
49. Dinding, AC dkk. (2020) Struktur, fungsi, dan antigenisitas
glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2. Sel 181, 281–292
50. Zhu, Z. dkk. (2007) Netralisasi reaktif silang yang kuat dari
isolat coronavirus SARS oleh antibodi monoklonal manusia.
Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat104, 12123-12128
51. Prabakaran, P. dkk. (2006) Struktur domain pengikatan reseptor
coronavirus sindrom pernafasan akut parah yang dikomplekskan
dengan antibodi penetral. J.Biol. Kimia281, 15829–15836
52. Yuan, M. dkk. (2020) Epitop samar yang sangat terlestarikan
dalam domain pengikatan reseptor SARS-CoV-2 dan SARS-CoV.
Sains 368, 630–633
53. Wang, C. dkk. (2020) Antibodi monoklonal manusia
memblokir infeksi SARS-CoV-2. Nat. komuni.11, 2251
54. Qin, C. dkk. (2020) Disregulasi respon imun pada pasien
COVID-19 di Wuhan, China. klinik Menulari. Dis.
Dipublikasikan secara online 12 Maret 2020. https://doi.org/10.1093/cid/
ciaa248
55. Shi, Y. dkk. (2020) Karakteristik imunopatologis kasus penyakit
coronavirus 2019 di Guangzhou, Cina.
medRxiv Dipublikasikan secara online 16 Maret 2020. https://doi.org/
10.1101/2020.03.12.20034736
56. Chen, J. dan Subbarao, K. (2007) Imunobiologi SARS*. annu.
Pdt. Imunol.25, 443–472
57. Perlman, S. dan Netland, J. (2009) Coronavirus pasca-SARS:
pembaruan pada replikasi dan patogenesis. Nat. Pdt. Mikrobiol.7,
439–450
58. Mubarak, A. dkk. (2019) Middle East respiratory syndrome
coronavirus (MERS-CoV): infeksi, respons imunologis, dan
pengembangan vaksin. J. Imun. Res.2019, 6491738
59. Channappanavar, R. dkk. (2016) Interferon tipe I yang tidak teratur dan
respons inflamasi monosit-makrofag menyebabkan pneumonia
mematikan pada tikus yang terinfeksi SARS-CoV. Mikroba Host Sel
19, 181–193
60. Channappanavar, R. dkk. (2019) Waktu respons IFN-I relatif
terhadap replikasi virus menentukan hasil infeksi virus corona
MERS. J.klin. Menginvestasikan.130, 3625–3639
61. Yang, Y dkk. (2013) Protein struktural dan aksesori M, ORF
4a, ORF 4b, dan ORF 5 dari coronavirus sindrom pernapasan
Timur Tengah (MERS-CoV) adalah antagonis interferon yang
kuat. Sel Protein 4, 951–961
62. Stockman, LJ dkk. (2006) SARS: tinjauan sistematis efek
pengobatan. PLoS Med. 3, e343
63. Zhou, J dkk. (2015) Infeksi coronavirus sindrom pernapasan
Timur Tengah: interaksi sel inang virus dan implikasinya
pada patogenesis. Viral. J.12, 218
64. Arab, YM dkk. (2019) Terapi ribavirin dan interferon untuk pasien
sakit kritis dengan sindrom pernapasan Timur Tengah: studi
observasional multisenter. klinik Menulari. Dis.70, 1837–1844
65. Menjilat dkk. (2008) Respons sel T terhadap seluruh coronavirus
SARS pada manusia. J. Imun. 181, 5490–5500
66. Shin, HS dkk. (2019) Respon imun terhadap coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah selama fase akut dan
pemulihan infeksi manusia. klinik Menulari. Dis.68, 984–992
67. Grifoni, A. dkk. (2020) Homologi sekuens dan pendekatan
bioinformatika dapat memprediksi target kandidat untuk respons
imun terhadap SARS-CoV-2. Mikroba Host Sel 27, 671–680
68. Chen, H dkk. (2005) Respons memori CD8+ Sel T untuk
coronavirus sindrom pernafasan akut parah (SARS) pada
pasien SARS yang pulih dan individu yang sehat. J. Imun.
175, 591–598
69. Channappanavar, R. dkk. (2014) Respon imun yang diperantarai
sel T terhadap coronavirus pernapasan. kekebalan. Res.59, 118–
128
70. Chu, H dkk. (2016) Coronavirus sindrom pernapasan Timur
Tengah secara efisien menginfeksi limfosit T primer manusia dan
mengaktifkan jalur apoptosis ekstrinsik dan intrinsik. J.
Menginfeksi. Dis.213, 904–914
71. Ying, T. dkk. (2016) Penemuan infeksi sel T dan apoptosis oleh
coronavirus sindrom pernafasan Timur Tengah. J. Menginfeksi. Dis.
213, 877–879
72. Buchholz, UJ dkk. (2004) Kontribusi protein struktural
coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah terhadap
kekebalan protektif. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
101, 9804–9809
73. Cheng, Y dkk. (2005) Penggunaan terapi plasma konvalesen pada
pasien SARS di Hong Kong. Eur. J.klin. Mikrobiol. Menulari. Dis.
24, 44–46
74. Duan, K. dkk. (2020) Efektivitas terapi plasma konvalesen
pada pasien COVID-19 berat. Prok. Natal akad. Sci.
Amerika Serikat 117, 9490–9496
75. Bloch, EM dkk. (2020) Penyebaran plasma konvalesen untuk
pencegahan dan pengobatan COVID-19. J.klin. Menginvestasikan.
Dipublikasikan secara online 7 April 2020. https://doi.org/10.1172/
JCI138745
76. Woo, PC dkk. (2004) Profil longitudinal antibodi imunoglobulin G
(IgG), IgM, dan IgA terhadap protein nukleokapsid coronavirus
sindrom pernafasan akut parah (SARS) pada pasien dengan
pneumonia karena coronavirus SARS. klinik Diagnosa
Laboratorium. kekebalan.11, 665–668
77. Bao, L. dkk. (2020) Infeksi ulang tidak dapat terjadi pada kera rhesus
yang terinfeksi SARS-CoV-2. bioRxiv https://doi.org/10.1101/
2020.03.13.990226 Dipublikasikan online 14 Maret 2020.
78. Gao, W. dkk. (2003) Efek vaksin virus corona terkait SARS
pada monyet. Lanset 362, 1895–1896
79. Bist, H. dkk. (2004) Protein lonjakan virus corona sindrom pernafasan akut
yang diekspresikan oleh virus vaccinia yang dilemahkan secara protektif
mengimunisasi tikus. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
101, 6641–6646
80. Volz, A. dkk. (2015) Kemanjuran protektif dari virus vaccinia modifikasi
rekombinan Ankaramenghadirkan glikoprotein lonjakan coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah. J. Viral. 89, 8651–8656
81. Mac. dkk. (2014) Mencari kandidat vaksin yang ideal di
antara fragmen pengikatan reseptor coronavirus MERS yang
berbeda – pentingnya imunofokus dalam desain vaksin
subunit. Vaksin 32, 6170–6176
82. Mou, H dkk. (2013) Domain pengikatan reseptor dari coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah yang baru dipetakan ke
wilayah residu 231 dalam protein lonjakan yang secara efisien
memunculkan antibodi penetralisir. J. Viral. 87, 9379–9383
83. Tse, LV dkk. (2020) Keadaan vaksin, antivirus, dan terapi gen saat
ini dan di masa depan terhadap virus corona yang muncul.
Depan. Mikrobiol.11, 658
84. Roberts, A. dkk. (2005) Tikus BALB/c tua sebagai model untuk
peningkatan keparahan sindrom pernapasan akut parah pada
manusia lanjut usia. J. Viral. 79, 5833–5838
85. McCray Jr., PB dkk. (2007) Infeksi mematikan pada tikus K18-
hACE2 yang terinfeksi coronavirus sindrom pernafasan akut
parah. J. Viral. 81, 813–821
86. Gretebeck, LM dan Subbarao, K. (2015) Model hewan untuk
coronavirus SARS dan MERS. Curr. pendapat. Viral.13, 123–129
87. Roberts, A. dkk. (2007) Virus SARS-coronavirus yang diadaptasi tikus
menyebabkan penyakit dan kematian pada tikus BALB/c. Pathog PLoS.
3, e5
88. Friman, M. dkk. (2012) Penentu molekuler patogenesis dan
virulensi coronavirus sindrom pernapasan akut parah pada
model tikus muda dan tua dari penyakit manusia.
J. Viral. 86, 884–897
89. Zhao, J dkk. (2014) Generasi cepat model tikus untuk
sindrom pernapasan Timur Tengah. Prok. Natal akad. Sci.
Amerika Serikat 111, 4970–4975
90. Bao, L. dkk. (2020) Patogenisitas SARS-CoV-2 pada tikus
transgenik hACE2. Alam. Diterbitkan online 7 Mei,
2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2312-y
91. Xu, XW dkk. (2020) Temuan klinis pada sekelompok pasien
yang terinfeksi novel coronavirus 2019 (SARS-Cov-2) di luar
Wuhan, Cina: seri kasus retrospektif. BMJ
368, m606
92. Han, Q. dkk. (2020) Wawasan terbaru tentang 2019-nCoV: ulasan singkat
namun komprehensif. J. Menginfeksi. 80, 373–377
93. Assiri, A. dkk. (2013) Karakteristik epidemiologis,
demografis, dan klinis dari 47 kasus penyakit coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah dari Arab Saudi: studi
deskriptif. Lancet menginfeksi. Dis.13, 752–761
94. Zumla, A. dkk. (2015) Sindrom pernapasan Timur Tengah.
Lanset 386, 995–1007
Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8617
Tren Mikrobiologi
95. Yang, J dkk. (2009) Mencari epitop imunodominan sebelum
epidemi: epitop protein lonjakan SARS-CoV kelas II yang dibatasi
HLA pada individu yang tidak terpapar. Int. kekebalan.21, 63–71
96. Perpustakaan, DH dkk. (2007) Respons limfosit T memori
CD4(+) manusia terhadap infeksi virus corona SARS.
Ilmu pengetahuan virus 368, 317–321
97. Peng, H dkk. (2006) Respon limfosit T memori berumur panjang terhadap
protein nukleokapsid coronavirus SARS pada pasien yang sembuh dari
SARS. Ilmu pengetahuan virus 351, 466–475
98. Zhou, M. dkk. (2006) Skrining dan identifikasi epitop CTL
spesifik coronavirus terkait sindrom pernafasan akut parah.
J. Imun. 177, 2138–2145
99. Tsao, YP dkk. (2006) Epitop sel T HLA-A*0201 pada
nukleokapsid virus corona sindrom pernafasan akut parah
(SARS) dan protein lonjakan. Biokimia. Biofis. Res. komuni.
344, 63–71
618 Tren Mikrobiologi, Agustus 2020, Vol. 28, No.8
100. Chen, YZ dkk. (2010) Identifikasi turunan protein lonjakan SARS-COV
dan epitop CTL manusia yang dibatasi HLA-A2 dengan
menggunakan ajuvan turunan muramil dipeptida baru. Int.
J. Imunopatol. farmasi.23, 165–177
101. Lv, Y dkk. (2009) Identifikasi epitop terbatas HLA-A*0201 baru
yang dilestarikan dari protein lonjakan SARS-CoV. Imunol
BMC. 10, 61
102. Wang, YD dkk. (2004) Epitop sel T pada protein lonjakan virus corona
sindrom pernafasan akut parah (SARS) menimbulkan respons
imun sel T spesifik pada pasien yang pulih dari SARS.
J. Viral. 78, 5612–5618
103. Wang, B dkk. (2004) Identifikasi epitop sel T CD8+ SSp-1 yang
dibatasi HLA-A*0201 SSp-1 dari protein lonjakan SARS-CoV. Darah
104, 200–206
104. Oh, HL dkk. (2011) Sel T rekayasa spesifik untuk epitop sel T
CD8 coronavirus sindrom pernapasan akut yang dominan. J.
Viral. 85, 10464-10471