ANTIPARKINSON

Patofisiologi penyakit parkinson :

Gangguan koordinasi gerak yang fisiologis yang berada di bawah pengaruh saraf kolinergik - asetilkolin -
yang berfungsi eksitasi dan saraf dopaminergik - dopamin - yang seharusnya berada dalam keseimbangan

Penyakit parkinson (paralisis agitans) yang merupakan sindrome dengan gejala utama :
 Tremor
 Rigiditas
 Akinesia / hipokinesia, akibatnya gerakan otot yang memerlukan koordinasi secara baik untuk gerakan
halus jadi terganggu
 Gejala tambahan : sialorea, seborea, superhidrosis dan muka kaku

Pilahan antiparkinson
1. Antikolinergik yang bekerja sentral
♣ turunan antikolinergik
♣ turunan antihistamin
♣ turunan fenotiazin, etopropazin
2. Obat yg mempengaruhi saraf dopaminergik
♣ mempengaruhi penglepasan dopamin - amantadin
♣ meningkatkan dopamin di otak

161
 ♣ kombinasi levodopa-karbidopa
♣ agonis dopamin – bromokriptin
3. MAO-B (monoamin oksidase B) - selegilin

Mekanisme kerja : substitusi dopamin di korpus striatum

 Isomer l-dopa didekarboksilasi di otak menjadi dopamin (yang tidak dapat melewati BBB) yang
mengaktifkan reseptor dopamin (D2) di post-jucntional di ganglia basal
 Terjadi perbaikan pada gejala utama sindrom parkinson
 Bradikinesia, rigiditas dan tremor ikut diperbaiki\
 Beratnya defisiensi dopamin seiring dengan beratnya gejala parkinson

Sifat-sifat farmakologikologi
 Absorpsinya cepat, dipengaruhi oleh adanya makanan, jumlah dan pH asam lambung
 Diperlukan dosis tinggi (kecuali diberikan bersama suatu penghambat dekarboksilase perifer –
misalnya karbidopa), karena 95% levodopa akan dimetabolisme menjadi dopamin di perifer

Indikasi – efek terapi

 Terlihat perbaikan klinis pada kemampuan fungsional dan kualitas hidup , pada 75% pasien
 Termor lebih resisten terhadap terapi, sedikit perbaikan pada dementia
 Efek terapi menurun setelah penggunaan
2 - 5 tahun, mungkin disebabkan regenerasi neuron tidak mampu lagi memproses dopa eksogen untuk
mengkompensasi kadar dopa endogen yang menurun.

Efek samping berdasarkan efek farmakodinamik dopamin terhadap :

 Saluran cerna – mual dan muntah
 SSP : ♦ kinesia paradoks berupa koreatetosis
♦ psikosis pada 10 – 15%
♦ dementia dan disorientasi
 KV : ♦ takiaritmia
♦ aritmia
♦ efek inotropik (+)  hati-hati pada penderita PJK
♦ hipotensi ortostatik

Efek samping dan kontraindikasi

 Diskinesia
♠ faktor utama dalam keterbatasan terapi
♠ timbul pada 80% pasien, ditandai oleh adanya gerakan-gerakan tidak terkontrol yang berulang
♠ dapat berkurang / hilang bila dosis levodopa diturunkan
 Akinesia
♠ ditandai dengan menurunnya gerakan-gerakan yang tidak terkontrol, yang berlangsung
beberapa menit sampai dengan beberapa jam

1. End-of-dose akinesia – turunkan dosis dan frekuensi pemberian ditingkatkan akan mengurangi gejala
2. On-off akinesia – hilangnya mobilitas mungkin merupakan menurunnya efek levodopa
3. Akinesia paradoks, terhentinya gerakan, biasanya terjadi setelah diskinesia dan sering dipicu oleh
adanya stres

Efek terhadap perilaku, termasuk ansietas, insomnia, dan psikosis dini yang merupakan ekaserbasi problem
psikosis
 Mual – muntah, timbul pada 80% pasien,
menurun bila diberikan komb. levodopa p karbidopa
 Merupakan efek langsung dopamin terhadap git, juga terhadap CTZ di SSP
 Dapat timbul toleransi terhadap mual - muntah
 Kardiovaskular, hipotensi ortostatik, kadang-kadang hipertensi, jarang takikardia, aritmia dan fibrilasi
atrium hal ini terjadi akibat meningkatnya katekolamin di sirkulasi, toleransi juga dapat timbul
 Kontraindikasi : ♣ pasien psikosis
♣ galukoma sudut sempit
♣ tukak lambung

162
Interaksi
 Efek terapi menurun bila diberi bersama antipsikotik atau antiemetik yang memblok reseptor dopamin
 Absorpsi git menurun bila diberi bersama antidepresan trisiklik dan obat-obat lain dengan aktivitas
antikolinergik
 Jangan diberi bersama MAO-I (tranylcypromine) yang menghambat MAO-A dab MAO-B, komb. ini
akan mengakibatkan krisis hipertensi & hipertemia
 Kadar piridoksin meningkatkan aktivitas dopa-dekarboksilase dan konversi levodopa menjadi
dopamin di perifer
 Asam amino aromatik triptofan, histidin, fenilalanin, tirosin  menurunkan absorpsi levodopa.

Karbidopa (alfa-metildopahidrazin)
 Karbidopa merupakan pengahambat dekarboksilase L-asam amino yang tidak dapat melewati BBB
 Bila ada karbidopa – levodopa yang dimetabolisme di perifer sedikit, sehingga dosis levodopa dapat
diturunkan sp 80%, mual – muntah dan E.S terhadap KV juga menurun

Keuntungan kombinasi levodopa-karbidopa

1. Levodopa yang mencapai SSP > banyak
2. Derajat perbaikan meningkat
3. Jumlah penderita yang sembuh meningkat
4. Efek samping berkurang
5. Antagonisme piridoksin menurun
6. Efek hipotensi ortostatik berkurang

Indikasi
 Obat terpilih untuk penyakit parkinson
 Efek terlihat setelah beberapa minggu (6 minggu)
 Efek sudah dapat dipastikan setelah penggunaan 6 bulan
 Dosis penunjang bila perlu dapat diturunkan sesuai dengan respons klinis

BROMOKRIPTIN, merupakan agonis dopamin yang bekerja mempengaruhi reseptor dopamin

 Obat ini > baik dari antikolinergik sentral maupun amantadin
 Indikasi :
1. Obat untuk menaikkan respons levodopa atau kombinasi levodopa-karbidopa
2. Obat alternatif sindrom parkinson bila tidak responsif terhadap levodopa
3. Menekan hiperprolaktinemia (laktasi, infertilitas

Efek samping
 Mual dan muntah
 Hati  meningkatkan enzim transaminase
 Gangguan SSP
 Etritromelalgia
 Hipotensi, terutama di awal terapi, semua gejala diatas berkaitan dengan dosis

Amantadin, obat antivirus yang menghambat re-uptake dopamin yang telah dilepaskan ( sehingga dopamin
terdapat dalam jumlah banyak di sinaps
 Efektivitas < dibanding dengan dopamin
 Memberikan respons yang > singkat (2-5 hr
 Respons tidak bertahan lama (3 – 6 bulan)
 Obat ini dapat diberikan sendiri / kombinasi

Indikasi :
obat tambahan untuk pengguna levodopa yang tidak dapat menerima dosis penuh ataupun yang menimbulkan
respons yang berfluktuasi

 Efek samping :
♣ toleransi umumnya baik

163
 ♣ timbul efek kolinergik perifer / sentral pada hewan coba, dosis besar, bersifat embriotoksik

 Efek samping sentral :

☻ confusion dan eksitasi
☻ gangguan mental (agitasi, disorientasi, delirium)
☻ gangguan memori
☻ halusinasi dan reaksi paranoid
Hati-hati bila diberikan pada penderita glaukoma dan hipertrofi prostat (BPH)

Indikasi
 Penderita parkinson baru dan ringan
 Penderita usia muda lebih dianjurkan

Selegilin, penghambat MAO tipe B (MAO-B)

 Obat yang relatif baru untuk parkinson, memperlambat timbulnya disabilitas parkinson (progresivitas
parkinson ditekan)
 Mekanisme kerjanya melalui efek penghambatan pengrusakan saraf dopamin di substansia nigra

 MAO-B
MPTP ------------------ > MPP + 1 metil4fenil 1,2,3,4,6 tetrahidropin
 MPP inilah yang secara aktif diambil sistem saraf dopaminergik, serta mengakibatkan kerusakan saraf
dopaminergik
 Efek selegilin ini telah dibuktikan pada hewan coba yang mengalami parkinson akibat MPTP

Selegilin diberikan untuk :

1. Stadium dini sebagai obat tunggal
2. Stadium disabilitas awal, selegilin diberikan bersama levodopa, umumnya dosis levodopa dapat
diturunkan 10 – 30%
Dosis yang dianjurkan saat ini 10 mg selegilin per hari
Efek samping dopaminergik tidak dijumpai bila digunakan sebagai obat tunggal

Pergolide mesylate
 Merupakan ergolin sintetik dengan aktivitas dopaminergik langsung
 Mempunyai aktivitas thd reseptor D1 – D2
 Lebih poten dibanding bromokriptin dan T½ lebih lama
 Digunakan bersama levodopa-karbidopa pada parkinson lanjut
 Aktivitasnya terlihat menurun setelah 6 bln

Efek samping bromokroptin yang sering :

♦ Diskinesia ♦ halusinasi
♦ Mual ♦ ggn git
♦ Kepala terasa ringan

Farmakokinetik :
 Tidak banyak informasi mengenai ini’
 90% terikat protein plasma

164
  Dimetabolisme secara ekstensif

Obat-obat yang digunakan pada pengelolaan Parkinson

 Stadium dini penyakit : selegilin dan antikolinergik
 Memperlambat terapi dengan levodopa
 Lebih ditujukan untuk pencegahan daripada terapi
 Antikolinergik lebih baik untuk penderita usia muda dimana tremor merupakan gejala utama
 Bila bradikinesia yang merupakan gejala
utama  berikan amantadin

Bila terdapat disability :

♦ selegilin ♦ levodopa / karbidopa
♦ levodopa ♦ bromokriptin / pergolid
 Bila terdapat disability  levodopa paling efektif
 Dosis  individualisasi
 Amantadin,dopamin agonis, selegilin dan / atau antikolinergik dapat diberi secara bersamaan
 Selegilin diberi bersama levodopa akan meningkatkan lama efek levodopa

Penyakit lanjut
- Levodopa / karbidopa
- Levodopa
- Bromokriptin dan pergolid
- Amantadin
- Selegilin
• Fluktuasi motorik lebih kompleks dan ini sehubungan dengan penggunaan levodopa
• Amantadin / selegilin dapat ditambahkan, tetapi tidak terlalu menguntungkan pada penyakit lanjut

Penyakit Alzheimer
- suatu bentuk demensia dengan ciri-ciri :
- otak mengecil, membesarnya ventrikel dan perubahan histologik jaringan otak
- hampir semua demensia disebabkan Alzheimer
- terdapat penurunan intelektual dan gangguan cognitive
- manifestasi dini  hilangnya kemampuan mengingat

- gejala dini  pelupa  bingung  pikun

- gejala lanjut : - hyperexcitabiliy
- aphasia
- agnosia
- otak  kadar NT dan neuromodulator ↓ sesuai dengan progrespenyakit
- penurunan Ach dan AchE terjadi pada permulaan penyakit

Antikolinesterase
- rivastigmin
- galantamin
- memantine
- donepezil
Mek. kerja
- menghambat enzim yang merusak Ach mempertahankan agar Ach tidak ↓
- donepezil selektif untuk Ach di otak, efek di perifer <

Efek samping
- donepezil – rivastigmin : mual, mntah, diare, enzim hati ↑ , pusing, anoreksia, mialgia, dan dispepsia
- kadang-kadang berat
- KI : - pasien dengan gangguan hati
- ulkus peptik yang tidak diobati
- hipersensitif

165
 - kehamilan
- hati-hati pada : pasien asma, kejang, bradikardia dan ggn jantung

Penyakit Huntington (chorea atau sindrom)

- suatu penyakit genetik
- biasanya timbul pada usia 40-60 tahun

ANTIKOAGULAN, ANTIPLATELET DAN TROMBOLITIK (DARAH)

 Antikoagulan  menghambat koagulasi

 Antiplatelet  obat yang mencegah agregasi trombosit
 Obat trombolitik  menghancurkan bekuan yang telah terbentuk

♥ Tromboksan dan bbrp prostaglandin berperan sebagai mediator agregasi trombosit

♥ antitrombotik menghambat sintesis Pg dan Tx
♥ Pg yang menghambat aggregasi trombosit digunakan untuk mencegah trombosis
♥ bila trombus telah terbentuk  obat yang dapat digunakan hanya trombolitik

166
ANTIKOAGULAN
HEPARIN
m.o.a :
♪ mengikat antitrombin III
♪ kompleks ini terikat dan menghambat aktivasi faktor pembekuan (faktor Xa)
♪ jumlah lebih banyak meng-inaktivasi trombin dan faktor pembekuan untuk
mencegah konversi fibrinogen  fibrin

Indikasi :
♪ mencegah trombosis vena dalam pasca bedah
♪ menunjang sirkulasi intracorporeal selama bedah jantung dan hemodialisis ginjal
♪ untuk mendapatkan efek antikoagulasi yang segera

Efek samping
♥ perdarahan, trombositopenia, hematoma,, nekrosis pada tempat suntikan

F’kinetik
♣ PO, SK,IV  biasanya digunakan parenteral
♣ metabolisme di hati  inaktif

Interaksi
♣ risiko perdarahan bila diberi bersama aspirin, ibuprofen, antikoagunan/trombolitik, dektran, fenilbutazon,
indometasin, dipiridamol, bbrp penisilin dan sefalosporin, asam valproat, metimazol, PTU, probenesid,
kloroquin

167
♣ efek antikoagulan bila diberi bersama digitalis, tetrasiklin, antihistamin dan nikotin

Note :
♣ ok. risiko perdarahan  check hematokrit dan adanya darah di tinja
♣ hati-hati bila diberikan pada wanita haid, pasien dengan endokarditis bakterial subakut, hipotensi
berat, penyakit hati, dan diskrasia darah
♣ protamin sulfat meng-inaktifkan heparin dan digunakan sebagai antagonis pada perdarahan hebat

WARFARIN
m.o.a : antagonis vit K, mengganggu sintesis
vit K-dependent clotting factors (II, VII, IX, X)

indikasi : perdarahan, hemorrhage, necrosis, iritasi saluran cerna

f’kinetik : PO, absorpsi baik/cepat, 99% terikat plasma t ½ 37 jam, dimetabolisme di hati

Interaksi
♪ urokinase dan streptokinase risiko perdarahan
♪ efek antikoagulan bila diberi bersama :aspirin, fenilbutazon, oksifenbutazon, disulfiram, simetidin, dll
♪ efek antikoagulan oleh obat-obat yang menginduksi enzim P450, rifampisin, kolestiramin, vit C dan K
dosis tinggi

Notes :
♪ monitor protrombin tim
♪ tetapi, ekimosis, hematuria, perdarahan saluran cerna dan uterus masih dapat terjadi walaupun
protrombine time dalam nilai kisaran normal

ANTIKOAGULAN LAIN
♥ low molecular weight heparin (LMW- heparin) deltaparin, ardeparin dan heparinoid – enoxiparin
 digunakan untuk profilaksis / treatment trombosis vena dalam
♥ aldeparin dan enoxaparin juga mengurangi risiko iskemia pada angina tidak stabil atau non-Q-wave
myocardial infarction
♥ tidak mengganggu PT dan PTT
♥ meningkatkan risiko spinal/epidural hematoma setelah lumbar puncture
♥ lepirudin, bivalirudin dan argatroban merupakan penghambat trombin langsung

ANTIPLATELET AGENTS
ASPIRIN
m.o.a : menghambat siklooksigenase  menghambat pembentukan TxA2 dan Pg
indikasi : ♥ risiko recurrent transient ischemic attack atau stroke
♥ risiko MI pada pasien dengan unstable angina atau sebelum infark
E.S : ulkus saluran cerna, perdarahan
F’kinetik
♥ absorpsi tu melalui intestin, distribusi sampai ke SSP, metabolisme di hati dan t ½ = 15 menit
Interaksi
♪ risiko perdarahan bila diberi bersama antikoagulan
♪ risiko ulkus saluran cerna bila diberi bersama alkohol, kortikosteroid, fenilbutazon dan oksifenbutazon
♪ efek urikosurea probenesid, sulfinpirazon dan spironolakton

CLOPIDOGREL – TIKLOPIDIN
m.o.a : menghambat agregasi trombosit dengan menghambat reseptor ADP
indikasi : kejadian aterosklerosis
E.S : = aspirin, neutropenia
tiklopidin  trombotik trombositopenia purpura
f’kinetik : p.o, dimetabolisme  tidak aktif
interaksi: risiko perdarahan bila diberi antitrombotik lain

notes : harus di-stop sebelum operasi/cabut gigi

168
Cilostazol
m.o.a : menghambat fosfodiesterase III
dilatasi pemb. darah tungkai bawah
indikasi : klaudikasio intermiten
E.S : sakit kepala, palpitasi
f’kinetik : p.o, absorpsi bila makan makanan berlemak
Interaksi: kadarnya bila diberi bersama omeprazole, makrolid, diltiazem
K.I : pasien dgn gagal jantung kongestif

DIPIRIDAMOL
m.o.a : menghambat PDE, menghambat agregasi trombosit, kadar adenosin
(suatu vasodilator arteri koroner), efek klinis ??
indikasi : bersama warfarin  mencegah emboli pada katup buatan
bersama aspirin  memperpanjang umur trombosit pada pasien dengan penyakit trombosis
E.S : memperburuk angina, pusing, sakit kepala, sinkope, ggn saluran cerna, rash

ABCIXIMAB, EBTIFIBATIDE, TIROFIBAN

m.oa : menghambat glycoprotein IIa/IIIb yang perlu untuk aggregasi trombosit
indikasi : sindrom koroner akut
E.S : perdarahan
f’kinetik : IV
Interaksi: bersama antikoagulan  risiko perdarahan
K.I : kasus perdarahan yg baru terjadi

Obat-obat trombolitik
STRAPTOKINASE, UROKINASE, ANISTREPLASE
m.o.a : mengaktifkan plasminogen plasmin
plasmin  menghancurkan fibrin dan fibrinogen  produk
juga bekerja sebagai antikoagulan dgn menghambat pembtkan fibrin
Indikasi
♪ menghancurkan fibrin pada iskemik, tetapi tidak nekrotik arteri koroner pasca infark
♪ emboli paru, trombosis vena dalam, oklusi kanula A-V pada pasien dialisis dan trombosis arteri perifer
E.S : perdarahan, anafilaktik dan imune respons (jarang)
F’kinetik : urokinase, anistreplase  IV
Interaksi : risiko perdarahan o.k aspisin, heparin dan antikoagulan lain

streptokinase – strept beta-hemolitikus, anistreplase  kultur sel ginjal manusia

Tissue plasminogen activator – TPA

m.o.a : mengikat fibrin aktivasi
plasminogen  plasmin
indikasi : reperfusi arteri koroner yang oklusi
E.S : hematoma ditempat kateterisasi
f’kinetik : infus IV, t ½ 8 menit, metab. hati

ALTEPLASE, RETEPLASE
m.o.a : bentuk rekombinan TPA
indikasi : infark miokard akut(keduanya), stroke iskemik, emboli paru (alteplase)
E.S : perdarahan
f’kinetik : IV
K.I : kasus perdarahan yang baru terjadi

DIRECT THROMBIN INHIBITOR

lepirudin, bivalirudin, argatroban
m.o.a : menghambat bekuan trombin dan sirkulasi
indikasi : lepirudin dan argatroban  alternatif heparin u/ heparin-induced thrombocytopenia

169
 bivalrudin  alternatif heparin pada pasien yang akan menjalani
angioplasti koroner
E.S : perdarahan
f’kinetik : IV
interaksi: meningkatkan perdarahan bila diberi bersama antitrombotik lain

notes : lepirudin dan bivalirudin berasal dari saliva Hirudo medicinalis

argatroban  derivat L-arginin

Obat yang digunakan pada gangguan pembekuan dan perdarah terdiri dari 2 kelompok :
1. Obat yang digunakan pada pasien dengan risiko penyumbatan pembuluh darah untuk menurunkan
pemberkuan atau menghancurkan bekuan yang telah ada
2. Obat yang digunakan untuk meningkatkan pembekuan pada pasien dengan defisiensi faktor-faktor
pembekuan

Anticoagulants
menurunkan bekuan fibrin

3 jenis antikoagulan utama:

♦ heparin dan derivatnya  parenteral
♦ penghambat trombin langsung  parenteral
♦ derivat kumarin yang aktif pada pemberian oral
obat-obat ini merupakan senyawa kimia yang berbeda, juga f’kinetik dan f’dinamiknya
perbandingan sifat-sifat heparin dan kumarin dapat dilihat dari tabel di bawah ini :

Heparin
- merupakan molekul besar polimer polisakarida bersulfat yang didapat dari hewan
-berat molekul rata-rata 15.000-20.000
-berupa asam kuat dan dapat dinetralisasi dengan molekul asam - protamin
-diberikan IV /IM, tetapi IM tidak dianjurkan karena risoko timbulnya hematoma

Fondaparinux, merupakan obat sintetik dengan BM kecil dengan ini pentasakarida dan terdapat
pentasaccharide present in unfractionated and LMW heparins  SC
Danaparoid, a heparan, is chemically distinct from heparin  IV / SC

Mechanism and effects

- heparin binds to ATIII  conformational change that allows ATIII to rapidly combine and inhibit trhombin
 prevent thrombin from converted to fibrin
- the LMW do not inhibit ATIII as potently as heparin

Heparin
♠parenterally, and acts rapidly
♣can be given to pregnant woman, it does not cross the placenta
♥clinically can b monitored by following the activated partial thromboplastin time (aPTT), a measure for the
intrinsic clotting cascade
♦excessive bleeding caused by heparin adm. can be treated with protamin sulfate, which inactivate heparin
complex

Heparin
- can cause heparin-induced thrombocytopenia (HIT) or paradoxical heparin-associated
thrombpcytopenia thrombosis (HAT)
Side effects
- hemorrhage
- prolonged use of regular heparin is associated with osteoporosis

Indication and usage

170
♪ prophylaxix for DVT, especially after hip replacement
♪ pulmonary embolism
♪ myocardial infarction
♪ prevention of postoperative stasis venous trhombosis
♪ prevention of acute thrombosis due to acute atrial fibrilation

- enoxaparin and dalteparin (low molecular weight, 2000-6000) LMW heparin have greater bioavailability
and longer duration of action  can be given less frequent (once or twice a day)

Indication
☻ prophylaxis for DVT, especially after hip replacement
☻ treatment of acute DVT
☻ pulmonary embolism

Warfarin,
mech. of act :
● clotting factor II, VII, IX and X , protein C and S are dependent on vitamin K for their synthesis in the liver
● during the synthesis of these clotting factors, vitamin K is reduced to vit. K epoxide
●regeneration of vit.K from vit.K epoxid requires enzyme – vit.K epoxide reductase
●warfarin inhibits vit.K epoxide reductase preventing clotting factor II, VII, IX and X formation
▪ can be monitored clinically by following the prothrombine time (PT) and the international normalized
ratio (INR), a measure of the extrinsic clotting cascade
▪ excessive bleeding cause by warfarin  can be treated by vit K, takes more than 24 hour to work
▪ acute bleeding can be treated with fresh frozen plasma
▪ teratogenic and contraindicated in pregnant woman
▪ interact with cimetidine, disulfiram and chloramphenicol  ↑ the degree of anticoagulation produced by
warfarin
▪ barbiturate, grisepfulvin, rifampin and alcohol  ↓ the degree of anticoagulation produced by warfarin

Side effects : bleeding, headache, shortness of breath

Warfarin has a narrow therapeutic index  monitor

Direct thrombin inhibitors

♣derive from proteins, made by Hirudo medicinalis  hirudin
♣lepirudin  is the recombinant form of hirudin, accumulate in patients with renal failure
♣bivalrudin  is modified from hirudin
♣ argatroban  small molecule, can accumulate in patients with hepatic disease
 all 3 drugs are given parenterally

Mechanism of action
♪ lepirudin and bivalrudin  bind simultaneously to the active side of thrombin and to thrombin substrates
♪ argatroban  binds solely to thrombin
♪ inhibits soluble thrombin and the thrombin unmeshed within developing clots

171
♪ bivalrudin also inhibits platelet activation

Clinical use
- lepirudin and bivalrudin are used as alternatives to heparin-induced thrombocytopenia
- bivalrudin with aspirin  during percutaneous transluminal coronary angioplasty
- monitored withthe aPTT laboratory test

Toxicity
- bleeding
- prolong infusion with lepirudin  induced formation of antibodies dan prolong its action

Antiplatelet drugs
-platelet aggregation plays a central role in the clotting process
-especially important in clots that form in the arterial circulation
- in coronary and cerebral artery occlusion
- platelet aggregation is facilitated by thromboxane, ADP, fibrin, serotonin and other substances
-agents that ↑ cAMP, e.g prostacyclin) inhibit platelet aggregation

Antiplatelet drugs include :

- aspirin and other NSAIDs
- phosphodiesterase 3 inhibitor, dipyridamol and cilostazol
- antagonists of ADP receptors, ticlopidine and clopidogrel
- glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors, abciximab, tirofiban, eptifibatide

Antiplatelet drugs ↑ bleeding time  a test used to monitor their effects

Aspirin/ibuprofen
m.o.a  inhibit cyclooxygenase  prevent formation of thromboxane 2 and Pg (which induced platelet
aggregation)

indication: - reduced risk of recurrent ischemic attacks or stroke,

- myocardial infarction in patients with unstable angina or prior to infarction

S.E : g.i ulceration, bleeding, hemorrhage

Ph’kinetics :  well absorbed in upper intestine, distribute to CNS, metab. In the liver and t ½ 15 min

Interaction : ↑ risk of bleeding with anticoagulant

↑risk of g.i ulceration with alcohol,corticosteroid, phenylbutazon, oxyphenbutazon
↓uricosurea effects of probenecid, sulfinpyrazon and spironolactone
↓absorption of tetracycline,
↑plasma level of methotrexate

Clopidogrel/ticlopidine
m.o.a  block platelet aggregation by inhibiting ADP reseptor

indication : reduction of atherosclerotic events

S.E  similar to aspirin, neutropenia and rare thrombotic thrombocytopenic purpura with ticlopidine
p’kinetics  p.o, metabolized to active drugs

interaction  ↑ bleeding risk with other anthrombotic agents

stop  prior to surgical or dental procedures

Cilostazol
m.o.a  inhibits PDE 3, dilates lower extremity vessels
indications  intermittent claudication
S.E  headache, heart palpitations

172
p’kinetics  p.o , absorption ↑ by fatty meals
interaction  levels ↑ by omeprazole, macrolides and diltiazem
note  contraindicated in patients with congestive heart value

Dipyridamol
m.o.a  inhibits PDE3, increasing cAMP levels to potentiate PGI2 (platelet aggr. inhibitor)
levels of adenosine (a coronary artery vasodilatos). Has few clinical effects alone
indication  - with warfarin, prevents emboli from artificial valves
- with aspirin, enhances lifespan of platelets in patients with thrombotic disease
S.E  may worsen angina, dizziness, angina, syncope, g.i.disturbances, rash
p’kinetics  not established

Abciximab, eptifibatide, tirofiban

m.o.a  inhibit glycoprotein IIb/IIIa  necessary molecule for platelet aggregation
indication  acute coronary syndrome
S.E  bleeding
administration  IV
interaction  ↑ bleeding risk with anticoagulant
c.i.  cases of recent bleeding

Thrombolytic agents
streptokinase, urokinase, anistreplase
m.o.a  activates plasminogen to plasmin
Plasmin digest fibrin and fibrinogen forming degradation products.
These products also acts as anticoagulants by inhibiting the formation of fibrin
indication  - to lyse thrombin in ischemic, but not necrotic, coronary arteries after infarction.
- pulmonary embolism, deep venous thrombosis, occluded A-V cannula in dialysis patients and
peripheral artery thrombosis

S.E  bleeding, bruises, rarely immune and anaphylactic responses

P’kinetics  in patients with antibodies against streptokinase (resulting from streptococcal infection)
t ½ 15 min, in others t ½ 83 min
urokinase  IV or infusion, very expensive
anistreplase  IV
S.E  risk of bleeding cause by aspirin, heparin or other anticoagulants

Tissue plasminogen activator = TPA

m.o.a  binds to fibrin  activates fibri bound plasminogen to plasmin
indication  to reperfuse coronary arteries that occluded
S.E  hematoma at catheterization site
p’kinetics  IV infusion, t ½ 8 min, metabolized by liver

Alteplase, reteplase
recombinant form of TPA
indications : AMI, ischemic stroke, pulmonary embolism (alteplase)

173