IStatin

Statin adalah penghambat kompetitif HMG-CoA reduktase, suatu enzim yang mengkontrol
biosintesis kolesterol.5,6 Senyawatersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA (3-hydroxy-
3-methylglutaryl-coenzyme A). Ada beberapa penghambat HMG-CoA reduktase yang dikenal, yaitu:
lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, dan rosuvastatin. Obat-obat ini sangat
efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol plasma.5

Cara Kerja Statin

Penghambat HMG-CoA reduktase berfungsi menghambat sintesis kolesterol di hati dan

mengakibatkan penurunkan kadar LDL plasma. Penghambat reduktase menginduksi suatu
peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan
katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi prekursor LDL oleh hati (VLDL sisa), sehingga
amengurangi simpanan LDL plasma. Penurunan yang sedikit dalam trigliserida plasma dan sedikit
peningkatan dalam kadar kolesterol HDL terjadi pula selama pengobatan. Obat ini mengakibatkan
penurunan kolesterol dengan cara meningkatkan jumlah reseptor LDL, sehingga akanterjadi
penurunan kadar kolesterol (LDL).5,7

Penggunaan & Dosis Terapeutik

penghambat reduktase Sebaiknya diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal
satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya (kecuali pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya
bersama dengan makanan.

Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg.

Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari.

Cerivastatin diberikan dengan dosis sebesar 0,3-0,8 mg sehari. Sementara atorvastatin diberikan
dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari.5

Toksisitas Peningkatan aktifitas aminotransferase serum (sampai tiga kali kadar normal) terjadi pada
beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase HMG-CoA. Peningkatan tersebut seringkali
tidak teratur dan biasanya tidak dihubungkan dengan kejadian lain mengenai toksisitas hati. Terapi
dapat dilanjutkan pada pasien tersebut apabila tidak menimbulkan gejala dan sebaiknya kadar
aminotransferase harus sering diukur. Pada sekitar 2% pasien, beberapa diantaranya dengan
penyakit hati ataupun riwayat penyalahgunaan alkohol, maka kadar aminotransferase dapat
melebihi tiga kali batas normal. Pengobatan sebaiknya langsung dihentikan pada pasien-pasien
dengan hepatotoksisitas yang mengalami penurunan LDL yang mendadak, malaise, dan anoreksia
serta pada pasien tanpa gejala akan tetapi aktifitas aminotransferase-nya tetap meningkat sampai
lebih dari 3 kali di atas batas normal. Dosis penghambat reduktase juga harus diturunkan pada
pasien-pasien dengan penyakit hati parenkimal. Secara umum aktifitas aminotransferase sebaiknya
diukur dalam jangka waktu 1-2 bulan dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi. 8 Katabolisme
lovastatin,simvastatin, dan atorvastatin berlangsung melalui sitokrom P450 3A4, sedangkan
fluvastatin dan cerivastatin diperantarai masing-masing oleh CYP2C9 dan suatu kombinasi 3A4 dan
2C9. Penghambat reduktase yang bergantung pada 3A4 cenderung berakumulasi di dalam plasma
dengan adanya obat-obat yang menghambat atau bersaing untuk mendapatkan sitokrom 3A4.
Beberapa penghambat tersebut termasuk antibiotika golongan macrolide, ketoconazole, verapamil,
cyclosporine.Sebaliknya, obat-obat seperti phenytoin, griseofulvin, barbiturate adalah meningkatkan
ekspresi CYP3A4 dan dapat menurunkan konsentrasi plasma penghambat reduktase yang
bergantung kepada 3A4. 5,8
Terapi kombinasi obat statin dapat menginduksi efek samping miopati. Sebagian kecil pasien yang
menggunakan statin dapat mengalami peningkatan aktifitas kinase yang signifikan, sehingga kadar
kreatinin kinase sebaiknya diukur sebelum pengobatan dan kemudian dua kali setahun sampai satu
kali setahun selama terapi. Apabila terjadi nyeri otot yang bermakna, atau muncul rasa lemah, atau
tidak berdaya, maka aktifitas kreatin kinase sebaiknya segera diukur dan obat dihentikan apabila
aktifitas enzim tersebut meningkat melebihi batasan normal.5,9Berikut adalah tabel nama-nama
obat statin Potensi dari masing-masing obat untuk menurunkan LDL sangat bervariasi. Cerivastatin
adalah yang paling ampuh, diikuti oleh (dalam rangka penurunan potensi), rosuvastatin,
atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, dan fluvastatin (Tabel 2).9

Asam Nikotinat

Asam nikotinat Niasin) merupakan salah satu vitamin B-kompleks yang hingga kini digunakan secara
luas di Amerika Serikat untuk pengobatan dislipidemia.10

Farmakodinamik

Niasin bekerja menghambat diaclyglycerol acyltransferase-2 yang merupakan enzim kunci untuk
sintesa trigliserida. Sebagai hasilnya, degradasi apo B hatiditingkatkan dan sekresi VLDL dan LDL oleh
hati berkurang. Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam dosis
yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Niasin menghambat
hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase pada jaringan lemak, sehingga mengurangi
transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis trigilserida hati. Penurunan sintesis
trigliserida menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Niasin juga
meningkatkan aktivitas LPL yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar
HDL meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo Al. Obat ini tidak
mempengaruhi katabolismeVLDL, sintesis kolesterol total atau ekskresi asam empedu.7,10Asam
nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif dalam meningkatkan HDL (30-40%). Obat ini
menurunkan trigliserida sebaik fibrat (35-45%) dan menurunkan LDL (20-30%). Kadar Lp(a) menurun
hingga 40%. Niasin merupakan obat penurun lipid pertama dalam penurunan mortalitas pada pasien
dengan penyakit arteri coroner.7,10,11

Efek Samping

Efek samping niasin pada pengobatan hiperlipidemia adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di
daerah wajah dan tengkuk, yang timbul dalam beberapa menit hingga beberapa jam setelah makan
obat.10,11Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati yang disebabkan karena
penghambatan sintesis NAD yang ditandai dengan kenaikan kadar alkali fosfatase dan transaminase
terutama pada pemberian dosis tinggi (diatas 3gr). Efek samping lain yang dapat timbul adalah
gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus lambung karena sekresi asam lambung meningkat),
Hiperurisemia, hiperglikemia,lacanthosis nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian jangka
lama. Gangguan faal hati, hiperurisemia dan hiperglikemia bersifat reversible dan menghilang jika
obat dihentikan. Efek samping lain yang jarang terjadi adalah amblyopia toksik dan makulopati toksik
yang bersifat reversible. Niasin menimbulkan defek janin pada hewan coba dan tidak dianjurkan
pemberiannya pada wanita hamil. Karena banyaknya efek samping asam nikotinat ini, maka banyak
pasien menghentikan pengobatan dan mengganti dengan obat lain.10
Indikasi dan Dosis

Niasin merupakan obat pilihan pertama untuk pengobatan semua jenis hipertrigliseridemia dan
hiperkolesterolemia, kecuali tipe I. Niasin terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia
tipe IV yang tidak berhasil diobati dengan resin. Dosis penggunaan niasin diberikan secara per oral 2-
6 gr sehari terbagi dalam 3 dosis bersama makanan, mula-mula dalam dosis rendah (3 kali 100-200
mg/hari ) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu.8,10

1. DAMAR PENGIKAT ASAM

EMPEDU

1a. Kolestiramin:Questran

Secara kimiawi damar penukar ion ini (1961) adalah polistiren dengan gugusan -NH4 kwaterner,
yang tidak diresorpsi oleh usus. Berkhasiat menurunkan LDL dan kolesterol total, berdasarkan
pengikatan asam empedu dalam usus halus menjadi kompleks yang dikeluarkan melalui tinja. Tanpa
asam empedu, kolesterol tidak diserap lagi. Kadar asam empedu dalam plasma menurun dan hati
distimulasi untuk meningkatkan sintesis asam ini dari kolesterol. Efeknya adalah turunnya LDL rata-
rata dengan 25%.Penggunaannya pada hiperkolesterolemia tertentu sedangkan pada tipe lain
biasanya dikombinasi dengan klofibrat atau nikotinat karena tidak efektif terhadap VLDL. Bila dalam
waktu 2-3 bulan hasilnya kurang baik, terapi hendaknya dihentikan. Penggunaan lainnya adalah pada
penyakit kuning tertentu (hepatitis) dengan gatal-gatal hebat akibat terhambatnya ekskresi asam
empedu oleh hati. Juga pada diare yang disebabkan terdapatnya terlalu banyak garam empedu di
usus besar.

Efek sampingnya

berupa gangguan lambung-usus, terutama obstipasi. Rasanya tidak enak. Resorpsi dari vitamin A, D,
E dan K dapat berkurang, begitu pula obat-obat lain yang diminum bersamaan waktu, maka
sebaiknya obat-obat demikian diminum 1 jam sebelum kolestiramin. Pada penggunaan lama,
dianjurkan suplesi vitamin-vitamin tersebut.

Dosis: permulaan 4 g ½ jam a.c. dicampur dengan ±150 ml air (jangan diminum sebagai zat padat),
berangsur-angsur dinaikkan sampai 1-2 dd 8 g. Pada gatal-gatal: permulaan 12-16 g, lalu 4-8 g sehari,
pada diare: 4 dd 4 g.

1b. Kolestipol: Colestid

Penukar ion ini dengan rumus kopolimer triamin (1969) memiliki khasiat dan efek samping yang
sama dengan kolestiramin; perbedaannya adalah tidak berbau dan tanpa rasa. Digunakan pada
hiperkolesterolemia dan pada intoksikasi digitoksin. Kombinasinya dengan nikotinat dapat
menurunkan kolesterol sampai 45%.

Dosis: permulaan 1-2 dd 5 g d.c. dicampur dengan air atau jus, untuk pemeliharaan 5-30 g sehari.

Catatan: Pada penggunaan terus-menerus, kadar kolesterol bisa meningkat.

2. DERIVAT NIKOTINAT

2a. Asam nikotinat: niacin

Asam piridin-3-karbonat ini (1913) berkhasiat menurunkan LDL dan VLDL, sedangkan HDL dinaikkan.
Mekanisme kerjanya diperkirakan adalah dihambatnya sintesis LDL dan VLDL. Pembebasan asam
lemak (lipolysis) dari TG jaringan dihambat pula, sehingga dalam hati tidak tersedia cukup asam
lemak bebas untuk sintesis lipida dan lipoprotein. Dalam tubuh zat ini diubah

menjadi nikotinamida.

Efek sampingnya

muka memerah (‘flushing’) dan rasa panas disebabkan oleh efek vaso-dilatasi, nyeri kepala, gatal-
gatal dan iritasi kulit, juga penglihatan berkurang.

Dosis: 3 dd 100 mg d.c., bila perlu berangsurangsur dinaikkan sampai 2-9 g sehari dalam 3-4 doses.
Pada kejang pembuluh: 100-800 mg sehari d.c.

2b. Acipimox: Olbetam, Nedios

Derivat pirazinkarbonat ini adalah analogon dari nikotinat (1990) dengan khasiat dan efek samping
sama. Selain itu, berkhasiat menghambat pembebasan asam lemak dari trigliserida, juga
menstimulasi lipoproteinlipasedi jaringan lemak, yang berakibat percepatan perombakan VLDL dan
TG. Acipimox terutama digunakan pada hiperlipidemia jenisjenis tertentu. Dianjurkan pengawasan
teratur dari fungsi hati, ginjal dan kadar urat.

Dosis: permulaan 2 dd 250 mg p.c., bila perlu dinaikkan sampai 3 dd 250 mg

3. FIBRAT

3a. Klofibrat: Arterol, *Liposol

Ester butirat ini (1963) berkhasiat menurunkan kadar VLDL dan TG berdasarkan stimulasi aktivitas
lipoproteinlipase, sehingga perombakan dan ekskresi TG dan kolesterol lewat tinja dipercepat. Oleh
karena itu zat ini sangat efektif untuk menurunkan kadar TG, tetapi kerjanya terhadap kolesterol
(LDL) lebih ringan, karena umumnya penurunan VLDL disertai kenaikan LDL. Digunakan pada TG yang
meningkat (tipe III, adakalanya tipe IIB dan IV). Bila setelah 3 bulan efeknya tidak memuaskan,
pengobatan hendaknya dihentikan.

Resorpsi dari usus lambat tetapi lengkap; di dalam hati segera dihidrolisir menjadi metabolit aktif
dengan PP ±95% dan t½ ratarata 15 jam. Ekskresi melalui urin sebagai glukuronida.

Efek samping yang paling sering berupa

gangguan (sementara) saluran cerna, kadangkala nyeri kepala, perasaan kantuk, eksantema,
stimulasi nafsu makan, rambut rontok dan impotensi. Risiko batu empedu dan radang kandung
empedu meningkat. Semua senyawa fibrat dapat menyebabkan suatu sindroma myositis (radang
otot) yang insidensinya lebih meningkat bila pada saat bersamaan digunakan zat penghambat
reduktase.

Interaksi. Efek derivat kumarin diperkuat, begitu pula efek furosemida dan antidiabetika oral
berdasarkan pendesakan dari ikatan proteinnya.Dosis: permulaan 500 mg sehari, berangsurangsur
dinaikkan sampai 3-4 dd 500 mg d.c./p.c.
* Simfibrat (Cholesolvin) merupakan senyawa dari 2 molekul klofibrat dengan khasiat, sifat dan
penggunaan yang sama. Dosis: 3 dd 250-500 mg d.c.

* Fenofibrat (Lipanthyl) adalah derivat dengan sifat dan penggunaan sama, tetapi khasiatnya lebih
kuat. Dosis: 3 dd 100 mg d.c.

* Bezafibrat (Bezalip/retard) (1978) adalah derivat dengan sifat dan penggunaan sama pula. Dosis: 2-
3 dd 200 mg.

3b. Gemfibrozil: Lopid, Lipozil

Derivat asam pentan ini (1982) terutama berkhasiat menurunkan kadar TG (VLDL) dan kolesterol
(LDL), sedangkan HDL dinaikkan. Mekanisme kerjanya diperkirakan berdasarkan penghambatan
produksi VLDL dan stimulasi lipase untuk merombak TG. Digunakan pada terutama
hipertrigliseridemia, juga pada hiperlipidemia tipe tertentu, adakalanya bersamaan obat lain.

Resorpsi dari usus pesat dan lengkap, PPnya tinggi (95%), t½ ±1,5 jam. Dalam hati obat ini sebagian
dirombak dalam 4 metabolit dan mengalami siklus enterohepatik. Ekskresi berlangsung lewat urin
(70%) dan feses (6%).

Efek samping dan interaksinya serupa dengan klofibrat.

Dosis: 2 dd 600 mg 1/2 jam a.c., pemeliharaan 900-1500 mg sehari

4. STATIN (PENGHAMBAT REDUKTASE)

Senyawa penghambat-Co-enzim-A reduktaseberkhasiat menurunkan kolesterol total, LDL, VLDL dan

trigliserida, sedangkan HDL sedikit meningkat. Efeknya adalah peningkatan kuosien HDL : kolesterol
total danLDL diturunkan dengan 30-50%, padamana khasiat atorvastatin dan rosuvastatin dengan
masa paruh panjang (t½ ±14-19 jam) lebih kuat daripada simvastatin, pravastatin dan fluvastatin (t½
2-3 jam). Di samping blokade sintesis kolesterol, statin juga meningkatkan jumlah reseptor-LDL.

Mekanisme kerjanya berdasarkan penghambatan enzim HMG-CoA-reduktase yang dalam hati

berperan esensial untuk pengubahan HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzim A)menjadi asam
mevalonat. Melalui langkah lain akhirnya terbentuk kolesterol. Mevalonatselainnya merupakan
precursor kolesterol adalah juga precursor dari coenzym Q10 pemeran penting pada produksi enersi
dalam sel. Oleh karena itu penghambatan pembentukannya oleh statin menyebabkan masalah bagi
produksi enersi tubuh. Hal ini mungkin ada hubungannya dengan kerusakan otot tertentu
(rhabdomyolysis) yang pada tahun 2001 mengakibatkan penarikan cerivastatin (Lipobay) dari
peredaran.

Efek sampingnya berupa gangguan ringan

saluran cerna (nausea, obstipasi, flatulensi), adakalanya nyeri kepala dan otot, reaksi kulit dan rasa
letih. Nyeri otot serta kejang-kejang (myopathy) dapat terjadi, begitupula gangguan mata dan fungsi
hati (meningkatnya enzim transaminase). Lebih serius adalah efek melemahkan otot lurik akibat
degradasi secara spontan dari jaringan ini, yang disebut rhabdomyolysis Walaupun jarang terjadi,
namun sangat berbahaya karena bisa fatal, terutama bila digunakan terkombinasi dengan fibrat atau
nikotinat.

Kontra-indikasi. Risiko akan myopati diperbesar bila digunakan bersamaan dengan obat yang
menghambat enzim cytochrom P450 (CYP 3A4) dengan efek meningkatkan kadar plasma, terutama
pada dosis agak tinggi (di atas 20 mg simvastatin atau atorvastatin). Misalnya eritromisin dan
klaritromisin, ketokonazol dan itrakonazol, diltiazem dan verapamil, serta penghambat protease,
juga (sari) grapefruit. Pengecualian adalah pravastatin yang perombakannya tidak melalui enzim
CYP3A4. Wanita hamil tidak dianjurkan menggunakannya karena senyawa statin dapat
mengakibatkan cacat pada bayi (bersifat teratogen).

4a. Simvastatin:

Ester naftil dari asam butirat ini (1988) dibentuk dari produk fermentasi jamur tertentu dan dapat
menurunkan kadar LDL dan kolesterol total dalam 2-4 minggu. Kadar VLDL dan TG juga dapat
diturunkan, sedangkan HDL dinaikkan sedikit. Digunakan tersendiri atau dikombinasi dengan damar.

Resorpsi dari usus baik, tetapi mengalami FPE besar, PP tinggi. Di dalam hati simvastatin inaktif
segera diubah menjadi suatu metabolit aktif. Ekskresinya berlangsung 69% melalui empedu dan
feses serta 13% lewat urin.

Efek samping. Selain efek umum juga rambut rontok (reversibel), gangguan psikis (depresi,
ketakutan, kecenderungan bunuh diri) dan kerusakan hati (hepatitis).

beberapa jenis obat juga tidak boleh digunakan bersamaan yakni itraconazole,
ketoconazole,posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors,
nefazodone, gemfibrozil, cyclosporine, danazol.

Lagipula pada dosis simvastatin melebihi 10 mg jangan menggunakan obat-obat amiodarone,

verapamil dan diltiazem. Amlodipin dan ranolazin jangan digunakan pada dosis simvasttin yang
melebihi 20 mg.

Dosis: permulaan 10 mg malam hari, bila perlu dinaikkan dengan interval 4 minggu sampai maks.
40mg.

Pravastatin (Pravachol, Selektin, Mevalotin)

adalah derivat naftalen (1990), juga hasil fermentasi jamur dengan khasiat, efek samping dan
penggunaan yang sama. Khasiatnya separuh lebih lemah dari pada simvastatin.Menurut laporan
fungsi hati tidak terlalu diganggu. Resorpsi pesat ±34%, mengalami FPE tinggi sehingga BA-nya hanya
17%. PPnya ±50%, t½ 1,5-2 jam. Metabolitnya aktif lemah; ekskresi melalui empedu dan feses (70%)
serta urin (20%).

Dosis: permulaan oral 10 mg malam hari, bila perlu setelah 4 minggu dinaikkan sampai maks. 1 dd 40
mg.

4b. Atorvastatin: Lipitor

Derivat pyrrol sintetik ini (1997) memiliki khasiat lebih kuat dari ketiga statin lainnya. Dengan dosis
rata-rata 20 mg/hari, LDL dan TG diturunkan masing-masing 42%-44% dan 32% Pada HLD
„campuran“ dapat dikombinasi dengan damar. Resorpsi dari usus cepat, BA hanya 11% akibat FPE
besar, PP di atas 98%. Di dalam hati atorvastatin dirombak menjadi metabolit aktif. Masa paruhnya
14 jam. Dosis: permulaan 1 dd 10 mg (garam-Ca), bila perlu dinaikkan sampai 1 dd 80 mg.

Catatan: Atorvastatin juga memiliki sifat antiradang dan dapat mengurangi keluhan batuk pada
pasien dengan bronchiektasis (pelebaran bronkus setempat).

5. OBAT LAINNYA

5a.Sterol nabati22,23: stigmastanol, sitostanol, sitosterol

Senyawa-senyawa ini Berkhasiat antilipemik karena menyerap asam empedu, yang dikeluarkan
lewat feses. Tanpa asam ini resorpsi kolesterol (dan lipida lainnya) sangat berkurang, sehingga
kadarnya dalam plasma menurun.