Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Diterima: 26 Maret 2020 | Revisi: 7 September 2020 | Diterima: 24 September 2020 DOI:
10.1111/cea.13787

ARTIKEL ASLI
Asma dan Rinitis

Penilaian kepatuhan terhadap kortikosteroid pada asma dengan pemantauan

obat atau oksida nitrat yang dihembuskan fraksional: Tinjauan literatur

Fahad Allahmadi1,2 | Adam Peel3 | Brian Keevil1 | Rob Niven1 | Stephen J. Fowler1

1Divisi Infeksi, Imunitas & Pengobatan

Pernafasan, Fakultas Biologi, Kedokteran
dan Kesehatan, Sekolah Ilmu Biologi, Pusat
Ilmu Kesehatan Akademik Universitas
Manchester dan Manchester dan Unit
Penelitian Biomedis NIHR Manchester dan
Universitas Manchester NHS Foundation
Trust, Manchester, Inggris
Abstrak
Latar belakang: Meskipun kemanjuran pengobatan kortikosteroid dalam mengendalikan asma
diterima secara luas, efektivitasnya dirusak oleh kepatuhan yang buruk. Namun, metode
optimal untuk mengukur kepatuhan terhadap terapi asma masih belum jelas.Objektif: Untuk
melakukan tinjauan literatur yang melaporkan metode biologis dan objektif untuk menilai

2Departemen Terapi Pernafasan, Sekolah kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi atau oral pada asma; kami memasukkan studi yang
Tinggi Ilmu Rehabilitasi Medis, Universitas
melaporkan pengukuran langsung kortikosteroid eksogen dalam darah, atau efek kepatuhan
Taibah, Madinah, Arab Saudi
3Sekolah Kedokteran Norwich, Universitas East
pada oksida nitrat yang dihembuskan.
Anglia, Norwich, Inggris Desain: Kami mencari tiga database MEDLINE (menggunakan PubMed dan Ovid),

Korespondensi
Stephen J. Fowler, Pusat Pendidikan dan
Penelitian, Rumah Sakit Wythenshawe,
Yayasan Trust NHS Universitas Manchester,
Southmoor Road, Manchester M23 9LT, Inggris.
Email: stephen.fowler@manchester.ac.uk
Indeks Kumulatif Keperawatan dan Literatur Kesehatan Sekutu (CINAHL) dan Web of
Science untuk artikel yang diterbitkan antara Januari 1975 dan Juli 2020. Kualitas
studi dinilai menggunakan National Institute of Daftar periksa kesehatan.Hasil: Dari
2.850 artikel yang disaring, 26 memenuhi kriteria inklusi. Pengukuran prednisolon
darah dengan atau tanpa kortisol digunakan dalam delapan studi sebagai ukuran
kepatuhan kortikosteroid oral, dan fraksi oksida nitrat yang dihembuskan (FeNO)
dalam 17 studi untuk kepatuhan kortikosteroid inhalasi. Kortikosteroid inhalasi
diukur langsung dalam darah dalam satu penelitian. Dengan pengukuran langsung
kadar obat dalam darah, tingkat kepatuhan terhadap kortikosteroid oral berkisar
antara 47% sampai 92%, meskipun kinerja dan waktu tes sering tidak diketahui,
membuat interpretasi temuan dan konsentrasi serum prednisolon menjadi sulit.
FeNO umumnya lebih rendah pada pasien yang patuh daripada pasien yang tidak
patuh, tetapi tidak ada batasan absolut yang dapat diusulkan berdasarkan data yang
tersedia. Namun,
Kesimpulan dan Relevansi Klinis: Meskipun kadar prednisolon dan kortisol umumnya

digunakan sebagai penanda kepatuhan dalam praktik klinis, penelitian lebih lanjut diperlukan

untuk menilai pengaruh dosis dan waktu pada kadar darah. Temuan yang menjanjikan dari

pengujian penekanan FeNO harus dieksplorasi dalam studi prospektif lebih lanjut.

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun,
asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.
© 2020 Penulis. Alergi Klinis & Eksperimental diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd

Clin Exp Alergi. 2021;51:49–62. wileyonlinelibrary.com/journal/cea | 49

50 | ALAHMADI et AL.
KATA KUNCI
kepatuhan, asma, kortikosteroid, oksida nitrat yang dihembuskan fraksional
1 | PENGANTAR
Asma adalah penyakit inflamasi kronis saluran napas yang paling umum,
mempengaruhi lebih dari 300 juta orang di seluruh dunia.1 Kortikosteroid
inhalasi (ICS) adalah dasar dari pengobatan kontrol asma harian, dan
pada asma berat diperlukan dalam dosis tinggi, seringkali dalam
kombinasi dengan kortikosteroid oral harian (OCS).2 Prevalensi tinggi dari
kepatuhan yang buruk telah diidentifikasi di semua tingkat keparahan
asma, yang berdampak pada eksaserbasi dan tingkat rawat inap, kualitas
hidup dan fungsi paru. Dampak pada biaya perawatan kesehatan adalah
kompleks, dengan ketidakpatuhan mengakibatkan pengeluaran langsung
yang lebih rendah untuk inhaler, tetapi berpotensi biaya yang lebih tinggi
terkait dengan eksaserbasi, toksisitas steroid sistemik dan eskalasi terapi
biologis.1,3–6
Mengukur kepatuhan terhadap pengobatan asma direkomendasikan
dalam pedoman nasional dan internasional,2,7 tetapi merupakan tantangan
yang signifikan. Metode pemantauan kepatuhan harus akurat, mudah
digunakan dan hemat biaya. Mereka dapat diklasifikasikan ke dalam metode
objektif dan subjektif, tetapi semuanya memiliki kekurangan dan tidak ada yang
akan dianggap sebagai "standar emas." Metode kepatuhan subjektif yang
paling umum termasuk kuesioner laporan diri, buku harian pasien, dan
penilaian oleh penyedia layanan kesehatan. Ini diketahui tidak dapat
diandalkan, karena pasien cenderung melebih-lebihkan kepatuhan mereka.3
Penilaian obyektif, yang meliputi penghitungan pil, pengambilan resep dan
pemantauan perangkat elektronik (inhaler pintar), juga dapat melebih-lebihkan
kepatuhan di mana pasien mengambil atau menjalankan inhaler mereka tanpa
menghirup obat seperti yang ditentukan. Efek obat kortikosteroid
(farmakodinamik) pada biomarker darah seperti eosinofil darah8–10 atau kortisol
11 mungkin berguna dalam memastikan kemanjuran dan toksisitas, tetapi ini
mungkin tidak secara langsung mencerminkan kepatuhan. Uji oksida nitrat
dihembuskan fraksional (FeNO) adalah metode non-invasif biologis alternatif
yang digunakan sebagai penanda pengganti kepatuhan ICS,12–14
karena efek ICS pada sintase oksida nitrat.15
Pemantauan obat langsung dalam cairan biologis mungkin dianggap
sebagai metode yang paling dapat diandalkan dan akurat, karena
setidaknya memberikan bukti bahwa pasien telah meminum obat
tersebut di masa lalu, menurut uji spesifik dan farmakokinetik. Sejumlah
penelitian telah menggunakan tes darah untuk mengidentifikasi
ketidakpatuhan pada pasien asma mengenai OCS harian yang ditentukan
dengan mengukur kadar prednisolon dan kortisol,9,16,17 dan baru-baru ini,
pendekatan serupa telah dilaporkan untuk ICS.18
Kami telah melakukan tinjauan yang bertujuan untuk mengidentifikasi dan
meringkas literatur yang tersedia tentang dua metode biologis objektif yang
telah digunakan untuk menilai kepatuhan terhadap ICS atau OCS pada orang
dewasa dan anak-anak dengan asma: (1) deteksi kortikosteroid inhalasi atau
oral dalam cairan tubuh , dan (2) tingkat oksida nitrat yang dihembuskan.
Karena heterogenitas studi dalam setiap metode kepatuhan yang disertakan,
meta-analisis tidak dilakukan.
2| METODE
2.1 | Strategi pencarian
Tinjauan ini dilaporkan sesuai dengan pedoman PRISMA (Item Pelaporan
Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis).19 Meskipun ini
dilakukan sesuai dengan standar tinjauan sistematis dalam hal strategi
pencarian, penilaian kualitas dan ekstraksi data, kriteria pelaporan PICO
(Population, Intervention, Comparison and Outcome) tidak sesuai, karena
banyak intervensi yang menarik, dan kurangnya ketersediaan
pembanding "standar emas" yang kuat untuk kepatuhan di sebagian
besar literatur yang ditinjau. Pencarian selesai pada 6 Juli 2020. Basis data
yang dicari adalah MEDLINE (menggunakan PubMed dan Ovid), Indeks
Kumulatif Keperawatan dan Literatur Kesehatan Sekutu (CINAHL) dan
Web of Science. Istilah yang digunakan adalah (asma ATAU asma) AND
(kepatuhan ATAU kepatuhan ATAU konkordansi) AND (kortikosteroid oral
ATAU kortikosteroid inhalasi) AND (ekspirasi oksida nitrat ATAU FeNO).
Kami menyaring seluruh daftar referensi dari setiap studi yang memenuhi
syarat, dan Google Cendekia digunakan untuk menemukan artikel kutipan
yang relevan. Pemilihan penelitian dilakukan berdasarkan kriteria inklusi
dan eksklusi berikut.
2.2 | Kriteria inklusi
1. Diagnosis asma yang jelas berdasarkan diagnosis dokter atau
pedoman internasional.
2. Studi diterbitkan secara penuh, antara Januari 1975 dan Juli 2020
3. Penelitian primer yang melibatkan pemantauan kortikosteroid langsung atau
tingkat oksida nitrat yang dihembuskan sebagai penanda kepatuhan, atau
setidaknya diselidiki dengan penilaian tingkat kepatuhan.
2.3 | Kriteria pengecualian
1. Metode kepatuhan tidak langsung lainnya (misalnya eosinofil
darah atau tindakan supresi adrenal).
2. Studi non-manusia.
3. Seri kasus atau laporan kasus.
4. Tinjau artikel.
5. Penelitian dalam bentuk abstrak saja.
6. Publikasi non-bahasa Inggris.
2.4 | Identifikasi studi dan ekstraksi data
Penulis pertama menyaring semua judul dan abstrak untuk mengecualikan
artikel yang tidak relevan. Semua studi yang dipilih disaring dalam teks lengkap
untuk menilai kelayakan. Penulis terakhir (SF) mengkonfirmasi kelayakan dari
ALAHMADI et AL. | 51
studi dan diverifikasi ekstraksi data yang sesuai. Setiap ketidaksepakatan skrining Google Cendekia menambahkan lima studi, sehingga total 26 studi

antara penulis dalam pemilihan studi dan ekstraksi data diselesaikan disertakan (Gambar 1). Studi yang dikecualikan dirinci dalam Tabel S1.

dengan diskusi. Karakteristik dan temuan yang relevan dari artikel yang dipilih dilaporkan

dalam Tabel 1-5. Penelitian dilakukan di 10 negara: 15 di Inggris dan Irlandia,

tiga di Belanda, dua di AS, dan masing-masing satu di Jerman, Denmark,

2.5 | penilaian kualitas Spanyol, Finlandia, Yunani, dan Cina. Tidak ada studi relevan yang ditemukan

sebelum tahun 1998. Ukuran sampel dari studi yang disertakan berkisar antara

Kami menggunakan alat penilaian kualitas National Heart, Lung, and 17 hingga 529 peserta. Tiga belas penelitian hanya melibatkan anak-anak, 12

Blood Institute of the National Institutes of Health (NIH) untuk studi orang dewasa dan hanya satu dari keduanya.

observasional, kohort dan cross-sectional, dan studi intervensi

terkontrol.20 Peninjau pertama (FA) dan kedua (AP) mengevaluasi
studi yang disertakan secara individual. 3.1 | penilaian kualitas

Desain kohort dan cross-sectional adalah yang paling umum (n = 22);

2.6 | Sintesis hasil empat studi yang tersisa adalah uji coba terkontrol secara acak (RCT).
Umumnya, sebagian besar studi (n = 14) digolongkan sebagai
Karena metodologi yang berbeda antara studi yang disertakan, kualitas buruk (lihat Tabel S2 dan S3). Dari kohort observasional dan
meta-analisis tidak dilakukan. studi cross-sectional, tujuh dinilai adil,9,14,21–23,39,40 tiga bagus24,25,37
dan 12 berkualitas buruk.16–18,26–34 Di antara studi terkontrol secara
acak, satu dinilai baik,35 satu adil38 dan dua miskin.12,36
3 | HASIL

Kami mengidentifikasi 4603 studi melalui semua database. Setelah
menghapus duplikat, judul dan abstrak dari 2850 artikel disaring. Teks
lengkap dari 40 artikel potensial diambil untuk evaluasi lebih lanjut; 21
memenuhi kriteria inklusi. Pemeriksaan daftar referensi dan
Iden fica aktif
3.2 | Metode kepatuhan
Kepatuhan kortikosteroid oral dinilai dengan pengukuran langsung kadar
darah dalam delapan studi,9,16,17,26–28,30,37 dan level ICS dalam satu18

Rekaman diidentifikasi melalui Catatan tambahan diidentifikasi

pencarian basis data melalui sumber lain
(n = 4603) (n = 5)

Rekaman setelah duplikat dihapus

(n = 2850)
Penyaringan

Rekaman disaring Catatan dikecualikan

(n = 2850) (n = 2805)
kelayakan

Ar cles dikecualikan, dengan

Materi teks lengkap dinilai alasan (n = 19):

untuk kelayakan - Abstrak hanya tersedia
(n = 45) (n = 1)
- Tidak ada pemantauan obat
atau tes FeNO (n = 8)
- Hanya protokol studi
(n = 1)
- Laporan kasus (n = 1)
- Makalah teknis (n = 3)
Termasuk

Studi termasuk dalam

GAMBAR 1 Diagram alir PRISMA - Biomarker eosinofil
sintesis berkualitas
(3)
ringkasan proses seleksi studi (n = 26)
- Tidak ada perbandingan

dalam FeNO (n = 1)
 52
|

TABEL 1 Studi intervensi melaporkan kepatuhan terhadap kortikosteroid dengan pengukuran serum langsung

Pertama

Pengarang, PesertaA dan keparahan Intervensi, kontrol dan

tahun asma (dosis ICS) Deskripsi studi waktu (jika diberikan) Ukuran kepatuhan dan cut-off Hasil kepatuhan

Payne n = 27, anak-anak Budesonide Menilai kepatuhan terhadap prednisolon Prednisolon oral, 40 mg setiap hari; Prednisolon serum dan kortisol Dua pasien (2/27) tidak terdeteksi
dkk. 1000 mcg/hari pada pasien yang diobati dengan OCS tidak ada kendali tingkat dengan HPLC. prednisolon atau kadar kortisol yang
200116 atau setara 2 minggu dengan mengukur kadar Waktu antara dosis terakhir Ketaatan yang baik: tinggi. Kadar prednisolon dan kortisol tidak
prednisolon dan kortisol serum. dan pengukuran OCS adalah Dosis terakhir <24 jam: terdeteksi dilaporkan.
variabel. tingkat prednisolon + kortisol
<100 nM.
Dosis terakhir >24 jam: kadar kortisol
<100 nM (tidak ada LoD yang diberikan)

Payne n = 31, anak-anak Budesonide Menilai kepatuhan prednisolon dalam Prednisolon oral, 40 mg setiap hari; Prednisolon serum dan kortisol Ketidakpatuhan terhadap prednisolon adalah
dkk. 1600 mc/hari pasien yang diobati dengan OCS 2 tidak ada kendali tingkat dengan HPLC. diidentifikasi pada lima pasien. Kadar
200127 atau setara minggu dengan mengukur kadar Waktu antara dosis terakhir Ketaatan yang baik: prednisolon dan kortisol tidak
prednisolon dan kortisol serum. dan pengukuran OCS adalah Prednisolon + kortisol yang dapat dideteksi dilaporkan.
variabel. level <100 nM (tidak ada LoD yang diberikan)

Lex dkk. n = 12, anak-anak Menilai kepatuhan prednisolon dalam Prednisolon oral, 40 mg setiap hari; Prednisolon serum dan kortisol Tiga pasien dianggap sebagai
200730 dan remaja pasien yang diobati dengan OCS 2 tidak ada kendali tingkat dengan HPLC. tidak patuh.
Budesonida 1600 mcg/hari minggu dengan mengukur kadar Waktu antara yang terakhir Ketaatan yang baik: Kadar prednisolon dan kortisol tidak
atau setara prednisolon dan kortisol serum. dosis dan pengukuran adalah Prednisolon + kortisol yang dapat dideteksi dilaporkan.
variabel. level <100 nM (tidak ada LoD yang diberikan)

Bossley n = 65, anak-anak Budesonide Pasien asma dirujuk
dkk. 800 mcg/hari klinik asma yang sulit; respon (fungsi
200917 atau setara μcg paru, inflamasi, gejala) terhadap
kortikosteroid (oral atau IV) diukur
setelah 2 minggu. Kepatuhan
terhadap OCS dinilai dengan deteksi
prednisolon dan kortisol dalam
darah serum.
Prednisolon oral, 40 mg setiap hari;
tidak ada kendali
Waktu antara yang terakhir
dosis dan pengukuran adalah
variabel.
Prednisolon serum dan kortisol
tingkat; analisis metode analitik tidak
diberikan
Ketaatan yang baik:
Dosis terakhir <24 jam: terdeteksi
tingkat prednisolon + kortisol
<100 nM.
Dosis terakhir >24 jam: kadar kortisol
<100 nM (tidak ada LoD yang diberikan)
12 pasien (12/65) adalah
tidak patuh.
Kadar prednisolon dan kortisol tidak
dilaporkan.
Kepatuhan dikonfirmasi dalam semua
anak-anak yang memiliki
respon kortikosteroid klinis.

Singkatan: HPLC, kromatografi cair kinerja tinggi; ICS, kortikosteroid inhalasi; LoD, tingkat deteksi; OCS, kortikosteroid oral.AKami hanya
mempertimbangkan mereka yang telah berpartisipasi dalam pengukuran kepatuhan (tidak semua peserta penelitian).
ALAHMADI et AL.
MEJA 2 Studi melaporkan kepatuhan terhadap kortikosteroid dengan pengukuran obat serum langsung pada pasien pada pengobatan jangka panjang

Pertama

Pengarang, PesertaA dan keparahan Rute kortikosteroid, dosis, durasi dan Ukuran kepatuhan dan
tahun asma (dosis ICS) Deskripsi studi waktu (jika diberikan) memotong Hasil kepatuhan
ALAHMADI et AL.

mengaduk, n = 17, dewasa. menilai tingkat Tingkat diukur 2 jam setelah prednisolon Serum prednisolon oleh Kadar prednisolon pada tiga pasien (15/3)
199826 BDP 2000 mcg/hari atau kepatuhan terhadap OCS dengan dosis (dosis tidak dilaporkan). HPLC. tidak terdeteksi.
setara tingkat serum prednisolon. Kepatuhan yang baik: dapat dideteksi Tingkat rata-rata (SD) 344 (285) nmol/L.
prednisolon (tidak ada LoD yang diberikan).

Robinson, n = 18 “Dikonfirmasi Sebuah studi observasional di Rata-rata (kisaran) dosis prednisolon dalam Prednisolon serum dan Asma yang dikonfirmasi: sembilan pasien "buruk"
200328 asma" pasien yang tidak terkontrol "asma dikonfirmasi" 15 (12,5-125) mg / kortisol oleh HPLC. patuh” (enam dengan OCS tidak terdeteksi dan
n = 10 "belum dikonfirmasi" dengan prednisolon yang hari. Kepatuhan yang baik: dapat dideteksi kortisol normal; tiga dengan OCS terdeteksi
asma" datang ke klinik "asma sulit". Rata-rata (kisaran) dosis harian prednisolon prednisolon DAN kortisol "normal" dan kortisol “normal”); mean (SD) konsentrasi
BDP 1000 mcg/hari atau dalam "asma yang belum dikonfirmasi" 30 (2-60) pada pasien dengan dosis minimal prednisolon (≥15 mg/hari) 616 (143) mcg/L,
setara. mg. Tingkat diukur 2 jam setelah prednisolon 15 mg/hari (Rentang referensi dan dan (<15 mg/hari) 465
dosis (tanpa pengawasan). LoD tidak diberikan). (90) mcg/L.
Asma yang belum dikonfirmasi: tidak ada yang diklasifikasikan

sebagai tidak patuh; rata-rata (SD)

konsentrasi prednisolon (≥15 mcg/hari) 624
(125) mcg/L, dan (<15 mg/hari) 397
(136) mcg/L.

Berjudi, n = 51, dewasa Mengukur prevalensi Rata-rata (SD) dosis prednisolon 15.6 Prednisolon serum dan Kepatuhan OCS yang buruk pada 45% (23/51).
20099 Rata-rata (SD) BDP ketidakpatuhan terhadap (11,1) mg/hari. kortisol (metode analisis tidak Rata-rata (SD) tingkat prednisolon dari
setara 1388 OCS di antara asma berat Level diukur 2–4 jam setelah diberikan). kelompok patuh adalah 194 (160) ng/ml dengan
(550) mcg/hari. dan hubungannya dengan dosis prednisolon (tanpa pengawasan). Kepatuhan OCS yang baik: kortisol tidak terdeteksi.
hasil asma prednisolon terdeteksi dan kortisol Kepatuhan ICS yang buruk pada 35% (8/23)
tidak terdeteksi (LoD tidak diberikan; Delapan pasien (26/8) yang patuh
tidak ada referensi yang diberikan untuk OCS mengisi <50% atau lebih sedikit
untuk tingkat kortisol). Kepatuhan resep ICS.
ICS yang baik: Catatan: Skor QoL dan kecemasan rumah sakit berarti
isi ulang resep 50% skor lebih tinggi pada pasien yang mengisi 50%
dalam 12 bulan sebelumnya

George, n = 19, dewasa. Menentukan kelayakan Dosis flutikason propionat yang dihirup Isi ulang resep untuk ICS di 18 subjek (18/19) memiliki serum yang terdeteksi
201718 BDP 1000 mcg/hari atau kromatografi cair-spektrometri massa kisaran: 1000–1600 mcg; Kisaran dosis 6 bulan terakhir. Tingkat ICS ICS 8 jam setelah pemberian dosis.

setara. dalam mendeteksi ICS selama 8 jam budesonide: 400–800 mcg diukur dengan LC-MS/MS. Tingkat ICS tidak dilaporkan.

setelah pemberian dosis. Teknik amati langsung dan inhaler Kepatuhan ICS yang baik: Tingkat kepatuhan ICS "dasar tidak terdeteksi"
dicatat isi ulang resep obat” di 52% (19/10).
> 80%; ICS yang dapat dideteksi

(LoD = 10 ng/ml)

(Lanjutan)
| 53
 54 | ALAHMADI et AL.

(Tabel 1 dan 2). Tujuh belas studi12,14,21–25,29,31–39 menggunakan uji FeNO untuk

nmol/L dan 259 (622) nmol/L, masing-masing.

menilai kepatuhan secara tidak langsung (Tabel 3-5).

Pada kelompok yang tidak patuh adalah 211

5 subjek memiliki prednisolon terdeteksi dengan

prednisolon kelompok patuh adalah 27 (48)

prednisolon tidak terdeteksi dilaporkan
teridentifikasi prednisolon yang tidak terdeteksi

Singkatan: BDP, beclomethasone dipropionate; HPLC, kromatografi cair kinerja tinggi; ICS, kortikosteroid inhalasi; LC-MS/MS, kromatografi cair-spektrometri massa tandem; LoD, Tingkat deteksi; OCS,
yang terdeteksi (adherent), sedangkan sisanya
34 orang tersebut memiliki kadar prednisolon
Kortisol ditekan pada 40 subjek, dari

6. Kadar kortisol yang tidak tertekan dengan

3.3 | Kepatuhan kortikosteroid: penilaian dengan
pemantauan langsung kadar obat

Median (IQR) kortisol dan

kortisol yang tidak tertekan.
pada 22 (tidak patuh).
3.3.1 | Metode yang digunakan untuk deteksi
Hasil kepatuhan

kortikosteroid

(130) nmol/L.
Prednisolon oral adalah satu-satunya OCS yang digunakan di antara studi
yang disertakan, yang biasanya melaporkan tingkat prednisolon darah
selain kortisol,9,16,17,27,28,30,37 menerapkan berbagai cut-off untuk masing-
masing seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2. Satu studi
melaporkan tingkat ICS lebih dari 8 jam setelah inhalasi disaksikan.18
dideteksi (LoD = 20 nmol/L).
Ukuran kepatuhan dan

Tingkat OCS diukur dengan

sebesar <100 nmol/L dan

Kepatuhan OCS yang baik:
Menekan tingkat kortisol

prednisolon yang dapat

Analisis konsentrasi prednisolon dan kortisol dilakukan dengan

kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau spektrometri massa
kromatografi cair (LC-MS), meskipun parameter analitik penting seperti
LC-MS/MS.

batas deteksi (LoD) atau kuantifikasi (LoQ) adalah tidak disebutkan

memotong

semuanya kecuali satu,37 seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2.

George et al.18 melaporkan kadar ICS serum yang diukur menggunakan
kromatografi cair-tandem spektrometri massa (LC-MS/MS) dengan LoQ 25
ng/L.
Rute kortikosteroid, dosis, durasi dan

Median (IQR) dosis prednisolon 10

Tingkat diukur 5-8 jam pasca-dosis

3.3.2 | Tingkat kepatuhan dengan

hanya mempertimbangkan mereka yang berpartisipasi dalam pengukuran kepatuhan (tidak semua peserta penelitian).

deteksi kortikosteroid langsung

waktu (jika diberikan)

(tidak diawasi)

Empat studi menyelidiki dosis harian 40 mg prednisolon yang diberikan sebagai

(15) mg/hari.

obat "intervensi" (Tabel 1). Tingkat kepatuhan yang buruk secara keseluruhan

adalah antara 8% dan 25%.16,17,27,30 Empat penelitian lebih lanjut melaporkan

"kepatuhan dunia nyata" pada pasien yang diberi resep prednisolon harian

secara teratur saat pendaftaran.9,26,28,37 Stirling dkk.26 melaporkan tiga dari 15

(20%) peserta memiliki prednisolon yang tidak terdeteksi dalam darah 2 jam
Mengevaluasi kegunaan cairan

setelah pemberian dosis, meskipun dosis yang ditentukan setiap hari tidak
spektrometri dalam mendeteksi

dilaporkan. Rata-rata (SD) tingkat prednisolon adalah 344 (285) nmol/L (kira-kira
kromatografi-massa

kepatuhan terhadap OCS.

setara dengan 124 mcg/L). Robinson dkk. menilai kepatuhan pada pasien yang
Deskripsi studi

dirujuk dengan asma "sulit" dan membandingkan tingkat kepatuhan antara

kortikosteroid oral; QoL, kualitas hidup; SD, simpangan baku.

mereka dengan dan tanpa diagnosis yang dikonfirmasi. Mereka menemukan

bahwa setengah dari peserta (9/18) dengan asma yang dikonfirmasi tidak

patuh, sementara tidak satu pun dari 10 pasien dalam kelompok non-asma

dianggap memiliki kepatuhan yang buruk.28 Rerata (SD) konsentrasi

PesertaA dan keparahan

prednisolon pada pasien patuh yang diresepkan setidaknya 15 mg/hari adalah

616 (143) mcg/L, dan 465 (90) mcg/L pada mereka yang diresepkan <15 mg/
BDP 1600/hari atau

hari. Dalam studi cross-sectional di Irlandia Utara, prevalensi kepatuhan yang

asma (dosis ICS)

buruk terhadap OCS adalah 23/49 (47%). Dari mereka dengan prednisolon tidak
n = 67, dewasa.

terdeteksi, 35% memiliki tingkat kepatuhan yang baik berdasarkan resep ICS isi
(Lanjutan)

setara.

ulang >80% dalam 6 bulan terakhir.9 Dalam penelitian ini, rata-rata (SD) kadar

prednisolon kelompok patuh (rata-rata dosis harian 15,6 mg) adalah 194 (160)

mcg/L. Mansur dkk. mengukur prednisolon dan kortisol serum, diperkirakan 5-8

jam setelah pemberian prednisolon (tanpa disaksikan) pada penderita asma

202037
Mansur,
Pengarang,
MEJA 2

Pertama

berat. Ketaatan yang baik

tahun

AKami
TA BLE 3 Perubahan FeNO (cross-sectional) dalam studi observasional yang memantau kepatuhan dengan metode lain

PesertaA dan keparahan asma (dosis Ukuran kepatuhan dan

Penulis pertama, tahun ICS) Deskripsi studi singkat memotong Hasil kepatuhan
ALAHMADI et AL.

Kano, 201031 n = 67, anak-anak. Mengidentifikasi utama Dilaporkan sendiri oleh pasien Tingkat kepatuhan yang baik: 83%.
Budesonide 200- 800 mcg/hari atau penentu jalan napas atau orang tua. Turunkan FeNO dengan ICS versus tanpa ICS [median (IQR) 27,5
setara. peradangan. Ketaatan yang baik: jika lebih (15,0–51,5) versus 41,8 (19,9–62,5) ppb].
75% dari dosis yang FENO secara independen memprediksi kepatuhan terhadap ICS.
ditentukan diambil.

Scott, 201032 n = 65, dewasa. Menilai efek atopi pada Dilaporkan sendiri. Tingkat kepatuhan yang baik: 50% (30/59).
Dosis ICS tidak dilaporkan. FeNO. Ketaatan yang baik: jika Tidak ada perbedaan antara asma atopik dan non-atopik
peserta melaporkan kepatuhan versus kepatuhan yang baik.
melupakan ICS seminggu

sekali atau kurang.

Koster, 201122 n = 527, anak-anak. Menyelidiki faktor-faktor yang mempengaruhi kuesioner MARS Tingkat kepatuhan yang baik: 57%.
Dosis ICS tidak dilaporkan. ketaatan. diselesaikan oleh orang tua. Faktor yang terkait dengan kepatuhan yang baik: FeNO rendah dan usia muda
Ketaatan yang baik: cut-off usia.
21.
Vijverber, 201223 n = 529 anak. Menilai FeNO sebagai penanda kuesioner MARS Tidak ada tingkat kepatuhan keseluruhan yang dilaporkan.

Dosis ICS tidak dilaporkan. asma yang tidak terkontrol dan diselesaikan oleh orang tua. Anak dengan FeNO >25 ppb memiliki kepatuhan yang lebih rendah.

kepatuhan. Ketaatan yang baik: cut-off Pengukuran FeNO tidak dilaporkan untuk kedua kelompok (patuh
21. dan tidak patuh).

Klo, 201634 n = 60, anak-anak. Tingkat FeNO dinilai sebagai penanda Smartinhaler-direkam Kepatuhan median keseluruhan (IQR): 82 (56-90) %.
Flutikason propionat rendah-sedang. untuk kepatuhan ICS. dosis FeNO rendah terkait dengan kepatuhan yang baik.
Ketaatan yang baik: Jika lebih FeNO tinggi (>25 ppb) memprediksi kepatuhan yang buruk dengan a
80% dari dosis yang sensitivitas 41% dan spesifisitas 94% ketika kepatuhan ICS
ditentukan diambil. <80%.

Yuan, 201939 n = 222, dewasa menilai asosiasi Catatan resep Tingkat kepatuhan yang baik: 53%
ICS (dosis tidak dilaporkan) antara eksaserbasi asma dalam Ketaatan yang baik: jika Pasien tanpa eksaserbasi memiliki tingkat kepatuhan yang lebih baik
12 bulan masa tindak lanjut dan > 80% dari yang ditentukan (P = .004).
awal FeNO. dosis yang diambil. Tidak ada perbedaan mean (IQR) kadar FeNO antara
kelompok kepatuhan baik versus buruk: 25 (10–47) versus 29
(12–63) ppb.

Vhätalo, 202040 n = 181, dewasa Menilai variabilitas jangka panjang Catatan resep Tingkat kepatuhan rata-rata selama 12 tahun adalah 69%.
Budesonide setara 400-1000 mcg/hari. kepatuhan jangka dalam 12 tahun masa (memeriksa keduanya Hanya 9% pasien yang memiliki tingkat kepatuhan tahunan yang baik selama
tindak lanjut. ditentukan dan 12 tahun.
dibagikan) 37% pasien memiliki setidaknya satu periode ketidakpatuhan selama
Titik potong 80% adalah 12 tahun.
digunakan untuk menentukan Tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam FeNO antara yang baik dan yang buruk

kepatuhan yang baik untuk keduanya kelompok kepatuhan.

kepatuhan 12 tahun dan
kepatuhan tahunan.

Singkatan: FeNO, oksida nitrat fraksional yang dihembuskan; ICS, kortikosteroid inhalasi; IQR, rentang interkuartil; MARS, skala respons kepatuhan pengobatan.AKami
hanya mempertimbangkan mereka yang telah berpartisipasi dalam pengukuran kepatuhan (bukan seluruh peserta penelitian).
| 55
56 | ALAHMADI et AL.

TA BLE 4 Pengukuran FeNO berulang dalam studi yang memantau kepatuhan dengan metode lain

PesertaA dan keparahan Langkah-langkah kepatuhan

Penulis pertama, tahun asma (dosis ICS) Deskripsi studi singkat dan pemutusan Hasil kepatuhan

Beck-Ripp, n = 15, anak-anak. Mengukur FeNO menjadi Penghitungan dosis, Rata-rata (SD) FeNO sebelum ICS 14.0 (1.2) ppb; Pos-
200212 Budesonida menentukan apakah dihitung sebagai dosis ICS 7.7 (2.5) hal.
200–400 mcg/hari itu bisa digunakan sebagai diambil/dosis Korelasi positif antara kepatuhan ICS
penanda potensial dari ditentukan × 100 dan % reduksi FeNO (R2 = 0,59;P = .
peradangan (%). 0003).
Ketaatan yang baik: Jika Tingkat kepatuhan setelah 8 minggu ICS tidak
lebih dari >65% dari dilaporkan.
dosis yang ditentukan
diambil.

Claudia, 200429 n = 30, Anak-anak Untuk menentukan utilitas Buku harian (jumlah Pasien yang kurang patuh memiliki FeNO . yang tinggi

Kisaran perkiraan dosis ICS
(84–2000) mcg BDP
setara
FeNO dalam menilai dosis per hari dan dibandingkan dengan pasien yang patuh (130 vs
kontrol asma dan jumlah hari 34 ppb, P = .001)
kepatuhan ICS. digunakan seperti yang ditentukan) Korelasi negatif antara FeNO dan
kemudian dicatat kepatuhan (R = .76, P = .001).
sebagai persentase.
Ketaatan yang baik:
jika dilaporkan sendiri

kepatuhan adalah
> 75% dari mereka

rezim yang ditentukan.

Katsara, 200621 n = 20, anak-anak Menilai Pencatat data adalah Tidak ada korelasi antara kepatuhan dan mean
ICS (dosis tidak dilaporkan) hubungan antara melekat pada FeNO (R = .05, P = .67).
kadar FeNO dan inhaler (direkam Tidak ada tingkat kepatuhan keseluruhan yang dilaporkan.

Kepatuhan ICS dalam waktu dan tanggal Tidak ada pengukuran FeNO berulang yang dilaporkan
anak-anak penderita asma. semua aktuasi)
Kepatuhan yang baik:
kepatuhan hari
> 60%.

Szefler, 200835 n = 276, remaja dan Menentukan apakah Penghitung dosis. Rata-rata (SD) tingkat kepatuhan dalam penelitian ini adalah

dewasa. FeNO bisa meningkat Ketaatan yang baik: 89 (28)%.

Kisaran dosis flutikason: keefektifan dari jika 50% dari FENO lebih rendah pada kelompok penganut (geometris
100–500 mcg/hari pengobatan asma dosis yang ditentukan rata-rata 23,9 vs 30,8).
diambil.

Strandbygaard, n = 26, dewasa. Dampak harian Penghitung dosis. Pada kelompok intervensi, tingkat kepatuhan tidak
201036 Flutikason pesan teks SMS Ketaatan yang baik: tidak berubah; pada kelompok kontrol, kepatuhan
ICS (dosis tidak dilaporkan) pengingat asma Hitung dosis menurun dari 84% menjadi 70%.
GINA 2 (n = 8) pengobatan dan perubahan Diskus Seretide FeNO turun pada kedua kelompok. Tanpa antara-
GINA 3 (n = 16) FeNO selama periode 12 dalam minggu ke-4 sampai perbedaan kelompok

GINA 4 (n = 2) minggu minggu ke-12. Data pada catatan apotek tidak diberikan.
Catatan apotek
(tidak terputus)

dilaporkan)

Harga, 201333 n = 226, dewasa dan Mengevaluasi FeNO dalam Pengobatan Kepatuhan awal yang rendah terhadap ICS terkait
anak-anak. memprediksi steroid milik dengan FeNO tinggi (dewasa > 50 ppb,
BDP 100–400 mcg/hari daya tanggap. rasio (Ditentukan anak-anak > 35 ppb)
atau setara sebagai sejumlah Pada tahun berikutnya, peserta dengan tinggi
persediaan hari FeNo telah meningkatkan kepatuhan.
terapi/nomor
hari di
total resep
Titik × 100%)
Ketaatan yang baik:
Tidak dikenal

(Lanjutan)
ALAHMADI et AL. | 57
TA BLE 4 (Lanjutan)

PesertaA dan keparahan Langkah-langkah kepatuhan

Penulis pertama, tahun asma (dosis ICS) Deskripsi studi singkat dan pemutusan Hasil kepatuhan

Jochmann, n = 93, anak-anak ICS elektronik Inhaler pintar 39/93 (42%) peserta patuh. Kunjungan
201724 dan remaja perangkat pemantauan dilampirkan ke ICS awal: tidak ada perbedaan antara
Kisaran dosis ICS: dalam mengidentifikasi Ketaatan yang baik: kelompok patuh dan tidak patuh dalam FeNO.
100–3200 mcg BDP/hari ketidakpatuhan. jika 80% dari Peningkatan FeNO di semua peserta
atau setara dosis yang ditentukan pada akhir pemantauan (34 vs. 21 ppb;
diambil. P = .001).
MARS-5 Pasien dengan kepatuhan yang baik dan asma
(dilaporkan orang tua). uji kontrol >20 menunjukkan penurunan
Ketaatan yang baik signifikan FeNO pada kunjungan tindak lanjut
(MARS): Tidak diketahui (median: 18 vs. 11 ppb).
Tidak ada korelasi yang diidentifikasi antara MARS
kuesioner dan kepatuhan.
Koumpagioti, n = 39, anak-anak Untuk menyelidiki Inhaler pintar Median (IQR) tingkat kepatuhan 80 (73–85)% untuk
202038 dan remaja. dampak asma melekat pada ICS. kelompok intervensi, dengan 51% dari mereka
ICS (dosis tidak dilaporkan) pendidikan peduli Kepatuhan adalah dilaporkan sebagai penganut yang baik.
program aktif dikategorikan baik Peningkatan signifikan secara keseluruhan dalam

ketaatan. (≥80%), sedang Kadar FeNO setelah pemberian ICS

(60%–79%), buruk pada kelompok intervensi dan non-
(<60%). intervensi.

Singkatan: BDP, beclomethasone dipropionate; FeNO, oksida nitrat fraksional yang dihembuskan; ICS, kortikosteroid inhalasi; MARS, skala respons kepatuhan
pengobatan; SD, simpangan baku.
AKami hanya mempertimbangkan mereka yang telah berpartisipasi dalam pengukuran kepatuhan (bukan seluruh peserta penelitian).

TA BLE 5 FeNO sebagai penanda kepatuhan (studi cross-sectional dan supresi)

Pertama

Pengarang, PesertaA dan keparahan Studi singkat Ukuran kepatuhan dan

tahun asma (dosis ICS) keterangan memotong Hasil kepatuhan

McNicholl, n = 146, dewasa. Menilai setiap hari
201214 BDP 800–2000 mcg/hari tingkat penekanan
setara. FeNO tinggi setelah
menggunakan ICS dosis tinggi
selama 7 hari sebagai penanda
dalam mengidentifikasi
ketidakpatuhan.
Kepatuhan ICS yang baik:
isi ulang resep 80% ICS.
Kepatuhan OCS yang baik:
terdeteksi
prednisolon dan
kortisol tidak terdeteksi
(LoD tidak diberikan; tidak ada
referensi yang diberikan untuk
kadar kortisol).
Pada baseline: tidak ada korelasi antara baseline
tingkat FeNO dan kepatuhan; tingkat kepatuhan yang
buruk: 76%.
Lima hari pengamatan ICS: 13/40 dari
peserta tidak patuh.
42% penurunan FENO selama 5 hari pengobatan
dengan ICS dosis tinggi menunjukkan
ketidakpatuhan sebelumnya.
Tujuh hari ICS yang diamati: non-
kelompok pengikut (n = 13) mengalami penurunan
FeNO dibandingkan dengan kelompok penganut (
P = .003).

Heaney, n = 290, dewasa Kegunaan dari Diskus inhaler FeNO setelah 7 hari:
201825 BDP 800–2000 mcg/hari penekanan FeNO terhubung dengan INCA Penekanan FeNO positif diidentifikasi pada 130
setara. pengujian secara klinis perangkat. pasien [median FeNO = 88 ppb (64-127) vs
OCS (n = 129) perawatan menggunakan remote Ketaatan yang baik: 32 ppb (21-46)]
pemantauan didefinisikan sebagai 70% 45 (63%) pasien dari FeNO . negatif
teknologi. Tingkat FeNO: reduksi kelompok penindas (n = 70) pada
sebesar 42% dari tingkat prednisolon harian.
dasar FeNO hari FeNO setelah 4 minggu:
7 (FeNO positif positif Gugus supresi FeNO positif (n = 85); tingkat
uji penekanan). kepatuhan yang baik: 63%
Gugus supresi FeNo negatif (n = 40); tingkat
kepatuhan yang baik: 67%
Tingkat FeNO pada 7 hari terkait dengan FeNO
setelah 4 minggu dalam kelompok kepatuhan yang baik

Singkatan: BDP, beclomethasone dipropionate; FeNO, oksida nitrat fraksional yang dihembuskan; ICS, kortikosteroid inhalasi; INCA, Penilaian Kepatuhan
Inhaler; IQR, rentang interkuartil; OCS, kortikosteroid oral.
AKami hanya mempertimbangkan mereka yang telah berpartisipasi dalam pengukuran kepatuhan (bukan seluruh peserta penelitian).
58 | ALAHMADI et AL.
(didefinisikan sebagai kortisol pagi yang ditekan) diidentifikasi pada 40
dari 67 subjek; median (IQR) serum kortisol adalah 27 (48) nmol/L dan 259
(622) nmol/L untuk serum prednisolon.
Dalam sebuah studi ICS,18 semua peserta disaksikan menggunakan
inhaler mereka dan memiliki teknik inhaler dinilai. Satu pasien yang
diamati memiliki teknik inhaler yang buruk tidak memiliki tingkat ICS yang
terdeteksi. Delapan belas dari 19 (95%) peserta memiliki ICS terdeteksi
(budesonide atau flutikason propionat) dalam serum 8 jam setelah
menyaksikan inhalasi.
3.4 | Kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi dan oksida nitrat
yang dihembuskan
Ada heterogenitas yang nyata dalam 17 studi yang mengukur kadar FeNO. Tiga
desain berbeda digunakan: (1) studi yang menyelidiki hubungan antara
pengukuran FeNO tunggal dan kepatuhan ICS (n = 7); (2) studi yang meneliti
hubungan antara pengukuran FeNO berulang dan kepatuhan ICS (n = 8); dan
(3) penelitian yang menggunakan "tes supresi FeNO" sebagai penanda
pengganti kepatuhan pada pasien yang menggunakan ICS (n = 2). Semua
penelitian menggunakan uji FeNO disertai dengan metode kepatuhan objektif
yang berbeda, misalnya pengisian ulang resep, jumlah pil untuk periode
tertentu atau kuesioner yang dilaporkan sendiri.
3.4.1 | Tes dan kepatuhan FeNO tunggal
Tujuh studi mengukur kadar FeNO pada satu titik waktu dan melaporkan
FeNO pada pasien yang patuh dan tidak patuh.22,23,31,32,34,39,40 Metode
seperti kuesioner yang dilaporkan sendiri, perangkat elektronik dan buku
harian pasien digunakan dalam menilai tingkat kepatuhan. Dosis dan rute
ICS tidak dikontrol (yaitu peserta menggunakan obat yang biasa mereka
gunakan). Cano dkk.31
dianggap kepatuhan memuaskan jika orang tua melaporkan bahwa setidaknya
75% dari dosis yang ditentukan diambil, dan menemukan bahwa kepatuhan
adalah satu-satunya prediktor independen FeNO pada pasien yang diobati
dengan ICS setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, BMI dan dosis ICS.
Scott dkk.32 didefinisikan kepatuhan yang buruk di mana pasien melewatkan
setidaknya dua dosis ICS per minggu; mereka tidak menemukan perbedaan
FeNO menurut tingkat kepatuhan. Sebuah skala laporan diri kepatuhan
pengobatan yang divalidasi (MARS), yang dilaporkan oleh orang tua peserta,
digunakan untuk mengidentifikasi kepatuhan yang buruk terhadap ICS dalam
dua penelitian.22,23 Kedua penelitian melaporkan hubungan antara kepatuhan
dan FeNO. Koster dkk.22 mencatat bahwa FeNO lebih rendah pada pasien yang
patuh dibandingkan dengan pasien yang tidak patuh. Vijverberg dkk.23
menyelidiki beberapa faktor perancu untuk FeNO, dan menemukan bahwa
kepatuhan merupakan faktor independen pada pasien dengan FeNO tinggi
(>25 ppb). Satu studi mengevaluasi kepatuhan selama 6-12 bulan dengan
inhaler pintar dan melaporkan korelasi terbalik antara kepatuhan dan FeNO (R
= .41; P = .001).34 Dua penelitian terbaru menggunakan catatan resep dengan
80% cut-off point untuk kepatuhan yang baik pada pasien dewasa dengan
asma,39,40 keduanya tidak menemukan perbedaan kadar FeNO antara kelompok
dengan kepatuhan baik dan buruk.
3.4.2 | FeNO berulang
pengukuran dan kepatuhan
Pengukuran dan kepatuhan FeNO longitudinal dilaporkan dalam delapan
penelitian yang dilakukan selama 6 minggu hingga 12 bulan.
12,21,24,29,33,35,36,38 Beck-Ripp dkk.12 mengukur FeNO tiga kali selama 16
minggu dan dibandingkan dengan perkiraan kepatuhan dengan
penghitungan dosis. Setiap pasien dengan riwayat kepatuhan suboptimal
atau teknik inhaler yang buruk dikeluarkan. Dalam 4 minggu pertama,
anak-anak diberi resep budesonide inhalasi dosis tinggi, yang kemudian
ditahan antara minggu kelima dan kedelapan (periode washout). Dalam 8
minggu terakhir, pasien diacak untuk 200 mcg budesonide inhalasi setiap
hari versus tidak ada ICS dan korelasi diidentifikasi (R2 = 0,59, P = .0003)
antara jumlah dosis ICS dan persentase pengurangan FeNO. Studi lain
mengukur FeNO pada 30 anak dan mengevaluasi kepatuhan dengan
memeriksa buku harian peserta (jumlah dosis harian yang terlewat) di
setiap kunjungan selama 6 bulan.29 Kadar FeNO secara signifikan lebih
rendah pada mereka yang secara teratur menggunakan ICS dibandingkan
kelompok yang kurang patuh (34 vs. 130 ppb, P = .001).
Demikian pula pada tahun 2006, anak-anak menggunakan data logger yang terpasang
pada pMDI mereka selama 1 bulan dan menghadiri empat kunjungan untuk menguji kadar
FeNO di setiap kunjungan,21 tetapi tidak ada tautan yang ditunjukkan. Strandbygaard dkk.36
melaporkan data dari catatan farmasi bersama FeNO selama 12 minggu dan
pasien secara acak ke layanan pesan singkat (SMS) pengingat intervensi harian,
atau kontrol (tanpa intervensi). Namun, meskipun kelompok non-SMS memiliki
kepatuhan yang lebih buruk selama 12 minggu, kedua kelompok pasien (SMS
dan non-SMS) mengalami peningkatan FeNO yang signifikan. Sebuah studi
kohort besar pada orang dewasa dan anak-anak menemukan bahwa mereka
dengan FeNO tinggi memiliki kepatuhan yang buruk dengan mengukur rasio
kepemilikan obat (MPR) pada awal, tetapi ini membaik pada 12 bulan.33 Satu
RCT berkualitas baik membandingkan tingkat FeNO dengan kepatuhan.
Kepatuhan dievaluasi pada setiap kunjungan dengan menghitung dosis yang
terlewat dalam perangkat Diskus, dan kepatuhan dianggap buruk jika <50%
diambil selama percobaan pengobatan.35 Sebuah studi observasional
longitudinal baru-baru ini menilai tingkat kepatuhan pada anak-anak dengan
memasang perangkat pemantauan elektronik (Smartinhaler) ke inhaler peserta
dan dengan kuesioner MARS.24 Ada peningkatan FeNO pada akhir percobaan di
semua peserta, tetapi tidak ada perbedaan antara kelompok yang patuh dan
tidak patuh. Demikian pula Koumpagioti dkk.38 telah menggunakan inhaler
cerdas dan menemukan peningkatan umum kadar FeNO pada kelompok
intervensi dan non-intervensi setelah 6 minggu ICS; perbandingan kadar FeNO
antara pasien dengan kepatuhan yang baik versus kepatuhan yang buruk tidak
dilaporkan.
3.5 | Uji supresi FeNO sebagai
penanda kepatuhan
Dua penelitian melaporkan aplikasi untuk pengujian FeNO dalam menilai
kepatuhan terhadap ICS pada pasien dengan asma berat atau tidak terkontrol.
14,25 Metode ini mengukur kadar FeNO harian bersama dengan pengamatan
langsung atau pemantauan peserta yang menggunakan ICS dosis tinggi setiap
hari selama 5-7 hari, atau 1 bulan. McNicholl dkk.14 pertama
ALAHMADI et AL.
melaporkan kelayakan penggunaan uji supresi FeNO untuk memprediksi
ketidakpatuhan pada pasien dengan "asma sulit" dan kadar FeNO tinggi (
≥45 ppb). Mereka menentukan tes penekanan FeNO positif di mana
tingkat FeNO turun melampaui ambang batas (log10FeNO 0,24), dihitung
dengan perubahan dari rata-rata log10 FeNO (hari 0-1) berarti log10 FeNO
(hari 6-7). Ambang batas ini menunjukkan sensitivitas 78% dan spesifisitas
92% untuk ketidakpatuhan, ditentukan oleh tarif isi ulang resep ICS
selama 6 bulan sebelumnya (patuh jika >80%). Mereka mencatat
penurunan kadar FeNO yang tinggi di antara kelompok yang kurang
patuh (<70% dari isi ulang resep), dan tingkat rata-rata FeNO ditekan dari
79 menjadi 47 ppb (P = .003) setelah 7 hari pengamatan ICS. Demikian
juga, Heaney et al.25 menggunakan uji penekanan FeNO dan ambang
batas yang sama untuk pengujian penekanan FeNO selama 7 hari dan 4
minggu dan memantau kepatuhan dengan perangkat inhaler pintar yang
terpasang pada inhaler Diskus, yang merekam suara pembukaan inhaler
di samping tanggal, waktu dan teknik. FeNO di 65% (130/201) dari peserta
ditekan (> 42% pengurangan dari awal) setelah 1 minggu ICS. Namun,
data dari hampir 40% peserta dikeluarkan, karena mereka lupa mengukur
FeNO harian atau melewatkan dosis ICS harian.
4 | DI PEMBAHASAN ION
Kami telah meninjau studi menggunakan metode biologis objektif untuk pemantauan
kepatuhan pada asma, khususnya melalui tes konsentrasi obat dalam darah atau
pengukuran oksida nitrat yang dihembuskan. Temuan kunci kami adalah sebagai
berikut: (1) pengukuran kadar prednisolon darah, dengan atau tanpa kortisol serum,
umumnya digunakan sebagai ukuran kepatuhan dalam penelitian, dan jika akurat, hal
itu menunjukkan kepatuhan terhadap prednisolon oral seringkali buruk, bahkan
dalam uji klinis. ; (2) sementara oksida nitrat yang dihembuskan biasanya turun
dengan penggunaan kortikosteroid inhalasi dan umumnya ditemukan lebih rendah
pada pasien yang patuh dibandingkan yang tidak patuh, tampaknya tidak ada batasan
yang dapat diandalkan yang dapat digunakan untuk mengklasifikasikan kepatuhan;
(3) mungkin penurunan FeNO setelah penggunaan ICS yang dipantau dapat
mengidentifikasi ketidakpatuhan sebelumnya, meskipun ini perlu divalidasi secara
prospektif.
Meskipun deteksi prednisolon umumnya digunakan sebagai penanda
kepatuhan, kadang-kadang dengan pengukuran kortisol secara simultan,
tidak ada makalah yang disertakan mengutip data yang mendukung
asumsi ini mengenai kisaran dosis prednisolon yang digunakan, dan
waktu sampel pasca-dosis. Memang, banyak penelitian tidak melaporkan
dosis atau waktu. Meskipun prednisolon kemungkinan dapat dideteksi
dengan andal setidaknya selama 8 jam setelah dosis 40 mg,41 ini tidak
dapat dianggap berlaku untuk dosis yang lebih rendah yang biasanya
digunakan untuk pemeliharaan pada asma berat.42 Jika ukuran ini akan
digunakan dalam praktik klinis, studi farmakokinetik rentang dosis lebih
lanjut diperlukan pada kelompok pasien ini. Satu studi melaporkan tingkat
ICS dalam jendela 8 jam dalam serum sebagai penanda kepatuhan18
menemukan bahwa mereka dapat dideteksi pada semua kecuali satu dari 19
pasien. Meskipun menjanjikan, penelitian ini dilakukan pada pasien yang hanya
menggunakan budesonide atau flutikason, dan penelitian serupa diperlukan
untuk ICS lain yang umum digunakan. Kortikosteroid dalam sampel biologis
| 59
biasanya terdeteksi oleh LC-MS atau HPLC. Detektor analitik massa di LC-
MS memberikan sensitivitas yang jauh lebih tinggi (~ sekitar 1000 kali
lipat) dengan LoD dalam kisaran ng/ml rendah,43,44 meskipun biayanya
relatif tinggi dan membutuhkan operator yang terampil. Dalam banyak
studi yang disertakan, kami menemukan bahwa detail metodologis utama
dan parameter kinerja, seperti LoD atau LoQ, tidak diberikan, sehingga
membuat penerapan dan generalisasi temuan menjadi sulit.
Kortikosteroid eksogen memiliki efek supresi adrenal,16,45 dan tingkat
kortisol dilaporkan dalam beberapa penelitian sebagai pengganti kepatuhan
terhadap kortikosteroid oral,9,16,17,27,28,30 meskipun menggunakan cut-off yang
bervariasi dan tidak tervalidasi. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi kadar
kortisol, seperti ritme sirkadian, penggunaan ICS dan variabilitas nilai kortisol
antar individu,46,47 dan sebagainya (seperti untuk tingkat prednisolon di atas)
studi diperlukan untuk memvalidasi waktu dan cutoff untuk mendukung
penggunaan klinis mereka pada pasien dengan asma berat.
Sebagian besar penelitian yang melaporkan pemantauan serum langsung
memiliki kualitas yang buruk atau sedang, dengan ukuran sampel yang kecil
dan desain cross-sectional. Pemberian prednisolon hampir selalu tanpa
pengawasan, sehingga tidak diketahui apakah kurangnya deteksi menunjukkan
ketidakpatuhan atau kegagalan tes. Seperti yang diharapkan, tingkat
kepatuhan yang rendah lebih umum dalam desain studi dunia nyata (20%
-50%), bila dibandingkan dengan studi intervensi (8% -25%). Sementara
sebagian besar pedoman mengakui bahwa kepatuhan harus dinilai, mereka
tidak menyarankan batas untuk kepatuhan "baik". Sebuah cut-off dari 80% telah
disarankan misalnya oleh McNichol et al.14 dan diadopsi secara luas (setidaknya
di Inggris) sebagai standar yang diperlukan sebelum eskalasi ke biologi, dengan
sedikit bukti pendukung. Mungkin beberapa pasien "menitrasi sendiri"
pengobatan mereka untuk mempertahankan kontrol yang baik, dan
"kepatuhan yang rendah" mungkin tidak terlalu penting dalam kasus tersebut.
Namun ketika pasien dengan asma datang dengan eksaserbasi atau kontrol
yang buruk, penyelidikan harus mencakup penilaian apakah rencana
perawatan saat ini berhasil, dan untuk itu tentu saja, kita perlu tahu apakah itu
diikuti.
Sebagian besar penelitian melaporkan pengukuran tunggal FeNO,22,23,31,34
atau tindakan berulang,12,29,33,35 menemukan tingkat yang lebih tinggi pada
subjek yang kurang patuh. Tidak ada cukup data yang tersedia untuk dapat
mengusulkan cut-off tunggal, atau perubahan yang bermakna secara klinis
(jatuh) dari waktu ke waktu, untuk penggunaan klinis. Ini mungkin sebagian
karena faktor perancu penting seperti usia, tinggi badan, jenis kelamin dan
atopi tidak dipertimbangkan.48 Selain itu, kepatuhan "standar emas" dalam
studi ini sering memiliki keterbatasan yang signifikan. Sejumlah penelitian
mengukur tingkat kepatuhan dengan buku harian atau kuesioner laporan diri.
22,23,29,31,32 Keakuratan dan keandalan metode tersebut rendah,49 dengan pasien
biasanya melebih-lebihkan kepatuhan mereka.5,50,51
Tes penekanan FeNO mungkin dapat mengidentifikasi pasien dengan
kepatuhan yang buruk sebelumnya,14 dan mungkin berguna dalam pengaturan
klinis setidaknya pada pasien dengan peningkatan kadar FeNO (> 45 ppb),14,25 di
mana sumber daya yang memadai tersedia. Selanjutnya, non-penekan dapat
diidentifikasi dengan ketidakpekaan relatif kortikosteroid yang mungkin
memerlukan strategi terapi alternatif.
Mengingat biaya dan waktu yang terkait dengan pemantauan kepatuhan pada asma,
mungkin perlu mempertimbangkan untuk menerapkan metode ini hanya dalam
60 | ALAHMADI et AL.
pasien yang dipilih di mana nilai keuangan dan klinis akan paling mungkin. Area
yang paling jelas adalah pada mereka dengan penyakit parah yang sedang
dipertimbangkan untuk biologik, di mana kepatuhan ICS yang lebih baik dapat
meningkatkan pengendalian penyakit tanpa perlu terapi berbiaya tinggi seperti
itu. Pada pasien tersebut, penilaian yang relatif komprehensif termasuk
pemeriksaan pengambilan, pemantauan langsung (tingkat ICS / OCS darah),
inhaler cerdas (bila tersedia) dan penekanan FeNO (jika relevan) dapat
dibenarkan. Sebaliknya, mungkin juga terbukti berguna pada awal terapi asma,
di mana pedoman menyarankan percobaan terapi ICS sebagai bagian dari
pemeriksaan diagnostik.2; menafsirkan respons tanpa pengetahuan tentang
kepatuhan tidak mungkin dan dapat menyebabkan diagnosis yang kurang atau
peningkatan terapi yang tidak tepat (di mana tampaknya tidak ada respons,
tetapi pada kenyataannya, ICS yang cukup belum diambil). Di sinilah
kemungkinan yang ditimbulkan oleh munculnya inhaler pintar menawarkan
janji baik dalam membantu dokter menilai pola kepatuhan dan berpotensi
dalam membantu pasien untuk membangun perilaku patuh.
Beberapa keterbatasan tinjauan ini perlu dipertimbangkan. Studi
yang disertakan dipilih berdasarkan metode kepatuhan baik dari
pengukuran obat langsung atau pengukuran kadar FeNO, dan metode ini
tidak dapat dibandingkan satu sama lain. Sebagian besar penelitian
berkualitas rendah dengan heterogenitas tinggi di seluruh penelitian,
termasuk karakteristik pasien (khususnya, tingkat keparahan asma dan
usia) dan nilai batas dari kedua metode kepatuhan. Metode yang tidak
termasuk dalam tinjauan, tetapi penggunaan potensial, termasuk deteksi
metabolit kortikosteroid dalam urin, seperti yang dilaporkan dalam Ref.52
Dalam penelitian ini, asam flutikason propionat-17beta-karboksilat
ditemukan dalam urin dari semua 30 subjek yang disertakan 16 -24 jam
setelah menyaksikan inhalasi flutikason propionat.53 Perbaikan lebih
lanjut pada metode yang menilai aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal
(HPA) juga terbukti bermanfaat; Smy dkk.54 menemukan bahwa kortisol
rambut selama pengobatan ICS berkurang, dan mengusulkan bahwa ini
sebagai penanda pengganti yang berguna dari kepatuhan. Akhirnya,
kekokohan tinjauan ini akan ditingkatkan dengan pencarian independen,
pemilihan studi dan ekstraksi data yang melibatkan setidaknya dua
peneliti; di sini, satu penulis melakukan tugas ini, dan hasil masing-
masing kemudian diverifikasi oleh penulis kedua.
Sebagai kesimpulan, kami telah meninjau penggunaan kortikosteroid eksogen
serum dan deteksi kortisol, dan FeNO, sebagai ukuran kepatuhan biologis pada asma.
Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan secara memadai pengaruh
faktor-faktor yang bergantung pada dosis dan waktu obat pada tingkat prednisolon
dan kortisol, untuk mendukung penggunaannya dalam praktik klinis dan penelitian.
Meskipun FeNO biasanya lebih rendah pada pasien yang patuh, tidak ada data yang
tersedia untuk memungkinkan satu cut-off diusulkan. Pengujian supresi FeNO
membutuhkan penyelidikan lebih lanjut sebagai penanda kepatuhan dan
ketidakpekaan steroid.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada tim perpustakaan medis di
Manchester University NHS Foundation Trust, Inggris, atas dukungan
mereka dengan strategi pencarian literatur. Fahad Alahmadi didukung
oleh Universitas Taibah, Madinah, Arab Saudi. Stephen Fowler didukung
oleh NIHR Manchester Biomedical Research Centre.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
PENULIS KONTR I TAPI ION
FA, SJF, BK dan RN menyusun dan merancang analisis, dan
menyusun naskah; FA dan AP melakukan pencarian dan penilaian
kualitas data; semua penulis merevisi draft naskah dan menyetujui
versi final yang diterima.
PERNYATAAN DATA AVA IL AB ILITY
Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini karena tidak ada data baru yang dibuat
atau dianalisis dalam penelitian ini.
ID ORC
Stephen J. Fowler https://orcid.org/0000-0002-4524-1663
REFERENSI
1. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Program GIfA. Beban global
asma: ringkasan eksekutif laporan Komite Diseminasi GINA.Alergi.
2004;59:469-478.
2. British Thoracic Society/Jaringan Pedoman Antar Perguruan Tinggi
Skotlandia. Pedoman Inggris tentang Manajemen Asma 2019, Juli.
https://www.brit-thoracic.org.uk/quality-improvement/guide lines/
asthma/. Diakses pada 26 Maret 2020.
3. Cerveri I, Locatelli F, Zoia M, Corsico A, Accordini S, De Marco R. Variasi
internasional dalam kepatuhan pengobatan asma: hasil Survei
Kesehatan Pernafasan Masyarakat Eropa (ECRHS).Eur Respir J.
1999;14:288-294.
4. Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, Mauskopf J, Ben-Joseph RH.
Kortikosteroid inhalasi untuk terapi asma: kepatuhan pasien,
perangkat, dan teknik inhalasi.Dada. 2000;117:542-550.
5. Krishnan JA, Riekert KA, McCoy JV, dkk. Penggunaan kortikosteroid setelah keluar
dari rumah sakit di antara orang dewasa berisiko tinggi dengan asma.Am J
Respir Crit Care Med. 2004;170:1281-1285.
6. Williams LK, Pladevall M, Xi H, dkk. Hubungan antara kepatuhan terhadap
kortikosteroid inhalasi dan hasil yang buruk di antara orang dewasa
dengan asma.J Alergi Klinik Imuno. 2004;114:1288-1293.
7. Inisiatif Global untuk Asma. Strategi Global untuk Manajemen dan
Pencegahan Asma. 2019. https://ginasthma.org/wpcontent/uploads/
2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019- wms.pdf. Diakses pada
26 Maret 2020.
8. Baigelman W, Chodosh S, Pizzuto D, Cupples LA. Sputum dan eosinofil
darah selama pengobatan kortikosteroid eksaserbasi akut asma.Am
J Med. 1983;75:929-936.
9. Gamble J, Stevenson M, McClean E, Heaney LG. Prevalensi
ketidakpatuhan pada asma sulit.Am J Respir Crit Care Med.
2009;180:817-822.
10. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, dkk. Eosinofil darah untuk
pengobatan kortikosteroid langsung eksaserbasi penyakit paru
obstruktif kronik: uji coba terkontrol plasebo secara acak.Am J Respir
Crit Care Med. 2012;186:48-55.
11. Ahmet A, Kim H, Spier S. Penekanan adrenal: panduan praktis untuk
skrining dan pengelolaan komplikasi yang kurang diakui dari terapi
kortikosteroid inhalasi ini. Alergi Asma Klinik Imun. 2011;7:13.
12. Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S, Koring C, Pasqualoni B, Bufler P.
Perubahan oksida nitrat dihembuskan selama pengobatan steroid
asma anak. Eur Respir J. 2002;19:1015-1019.
13. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, dkk. Pedoman praktik klinis ATS
resmi: interpretasi kadar oksida nitrat yang dihembuskan (FENO)
untuk aplikasi klinis.Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:602-615.
ALAHMADI et AL.
14. McNicholl DM, Stevenson M, McGarvey LP, Heaney LG. Utilitas
fraksional dihembuskan oksida nitrat dalam identifikasi
ketidakpatuhan pada asma yang sulit.Am J Respir Crit Care Med.
2012;186:1102-1108.
15. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Glukokortikoid inhalasi
menurunkan oksida nitrat di udara ekspirasi pasien asma.Am J
Respir Crit Care Med. 1996;153:454-457.
16. Payne DN, Wilson NM, James A, Hablas H, Agrafioti C, Bush A. Bukti
untuk berbagai subkelompok asma sulit pada anak-anak.dada.
2001;56:345-350.
17. Bossley CJ, Saglani S, Kavanagh C, dkk. Respons kortikosteroid dan
karakteristik klinis pada asma sulit anak.Eur Respir J.
2009;34:1052-1059.
18. George KE, Ryan DM, Keevil B, Niven R, Fowler SJ. Sebuah studi percontohan
untuk menyelidiki penggunaan konsentrasi kortikosteroid inhalasi serum
sebagai penanda potensial kepatuhan pengobatan pada asma berat.J
Alergi Klinik Imuno. 2017;139:1037-1039.e1.
19. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Grup PRISMA. Item
pelaporan pilihan untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis:
pernyataan PRISMA.Ann Intern Med. 2009;151(4):264-269.
20. Kesehatan NIo. Alat Penilaian Kualitas untuk Kohort Observasi dan
Studi Cross-Sectional 2014. https://www.nhlbi.nih.gov/healthtopics/
study-quality-assessment-tools. Diakses pada 20 Februari 2020.
21. Katsara M, Donnelly D, Iqbal S, Elliott T, Everard ML. Hubungan antara
kadar oksida nitrat dihembuskan dan kepatuhan dengan
kortikosteroid inhalasi pada anak asma.Respir Med.
2006;100:1512-1517.
22. Koster ES, Raaijmakers JA, Vijverberg SJ, Maitland-van der Zee AH.
Kepatuhan kortikosteroid inhalasi pada pasien anak: studi kohort
PACMAN.Farmakoepidemiol Obat Safi. 2011;20:1064-1072.
23. Vijverberg SJ, Koster ES, Koenderman L, dkk. NO yang dihembuskan adalah
penanda kontrol asma yang buruk pada anak-anak dengan penggunaan obat
asma yang dilaporkan: sebuah studi berbasis farmasi.Imuno alergi alergi anak.
2012;23:529-536.
24. Jochmann A, Artusio L, Jamalzadeh A, dkk. Pemantauan elektronik kepatuhan
terhadap kortikosteroid inhalasi: alat penting dalam mengidentifikasi asma
berat pada anak-anak.Eur Respir J. 2017;50:1700910.
25. Heaney LG, Busby J, Bradding P, dkk. Terapi yang dipantau dari jarak jauh
dan supresi oksida nitrat mengidentifikasi ketidakpatuhan pada asma
berat.Am J Resp Crit Care Med. 2019;199:454-464.
26. Stirling RG, Kharitonov SA, Campbell D, dkk. Peningkatan kadar oksida nitrat
yang dihembuskan pada pasien dengan asma berat dan korelasi dengan
gejala dan keparahan penyakit meskipun pengobatan dengan
kortikosteroid oral dan inhalasi.dada. 1998;53:1030-1034.
27. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, Oates T, Scallan M, Bush
A. Hubungan antara oksida nitrat yang dihembuskan dan
peradangan eosinofilik mukosa pada anak dengan asma berat,
setelah pengobatan dengan prednisolon oral. Am J Respir Crit Care
Med. 2001;164:1376-1381.
28. Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF.
Penilaian sistematis asma yang sulit diobati.Eur Respir J.
2003;22:478-483.
29. Delgado-Corcoran C, Kissoon N, Murphy SP, Duckworth LJ. Nitric oxide yang
dihembuskan mencerminkan keparahan asma dan kontrol asma.Med
Perawatan Crit Pediatr. 2004;5:48-52.
30. Lex C, Jenkins G, Wilson NM, dkk. Apakah eosinofilia sputum
memprediksi respon kortikosteroid sistemik pada anak dengan
asma berat?Pediatr Pulmonol. 2007;42:298-303.
31. Cano-Garcinuno A, Carvajal-Uruena I, Diaz-Vazquez CA, dkk. Korelasi
klinis dan penentu peradangan saluran napas pada asma anak.J
Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20:303-310.
32. Scott M, Raza A, Karmaus W, dkk. Pengaruh atopi dan asma pada oksida nitrat
yang dihembuskan dalam studi kohort kelahiran yang tidak dipilih.dada.
2010;65:258-262.
| 61
33. Harga D, Ryan D, Beban A, dkk. Menggunakan oksida nitrat yang dihembuskan fraksional
(FeNO) untuk mendiagnosis penyakit yang responsif terhadap steroid dan memandu
manajemen asma dalam perawatan rutin.Clin Transl Alergi. 2013;3:37.
34. Klok T, Merk PLP. Dapatkah fraksi oksida nitrat yang dihembuskan memprediksi
kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi pada anak-anak atopik dan
nonatopik dengan asma?J Alergi Klinik Imunol Praktek. 2017;5:521-522.
35. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, dkk. Manajemen asma berdasarkan
oksida nitrat yang dihembuskan selain pengobatan berbasis
pedoman untuk remaja dalam kota dan dewasa muda: uji coba
terkontrol secara acak.Lanset. 2008;372:1065-1072.
36. Strandbygaard U, Thomsen SF, Backer V. Pengingat SMS harian
meningkatkan kepatuhan terhadap pengobatan asma: studi tindak lanjut
tiga bulan. Respir Med. 2010;104:166-171.
37. Mansur AH, Hassan M, Duffy J, Webster C. Pengembangan dan
aplikasi klinis uji prednisolon/kortisol untuk menentukan kepatuhan
terhadap prednisolon oral pemeliharaan pada asma berat. Dada.
2020;158(3):901-912. https://doi.org/10.1016/j. dada.2020.03.056
38. Koumpagioti D, Boutopoulou B, Priftis KN, Douros K. Efektivitas
program pendidikan untuk anak-anak dan keluarga mereka pada
kepatuhan pengobatan kontrol asma. J asma. 2020;57(5):567-573.
39. Yuan Y, Li B, Huang M, dkk. Oksida nitrat fraksional yang dihembuskan
tidak terkait dengan risiko eksaserbasi di masa depan pada penderita
asma Cina: studi dunia nyata 1 tahun non-intervensi.J Dis Thoracic.
2019;11:2438-2447.
40. Vähätalo I, Ilmarinen P, Tuomisto LE, dkk. Kepatuhan 12 tahun
terhadap kortikosteroid inhalasi pada asma onset dewasa.Eur Respir
J Open Res. 2020;6:00324–2019. https://doi.org/10.1183/23120
541.00324-2019
41. Rose JQ, Nickelsen JA, Middleton E, Yurchak AM, Park BH, Jusko WJ. Disposisi
prednisolon pada penderita asma yang bergantung pada steroid.J Alergi
Klinik Imuno. 1980;66:366-373.
42. Rohatagi S, Barth J, Möllmann H, dkk. Farmakokinetik
metilprednisolon dan prednisolon setelah pemberian oral tunggal
dan ganda.J Clin Pharmacol. 1997;37:916-925.
43. Rauh M. Pengukuran steroid dengan LC-MS/MS. Contoh aplikasi
dalam pediatri.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:520-527.
44. Tolonen A, Turpeinen M, Pelkonen O. Kromatografi cair-spektrometri
massa dalam skrining metabolit obat in vitro. Penemuan Narkoba
Hari Ini. 2009;14:120-133.
45. Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno XH, Briner VAJTL.
Penekanan dan pemulihan respons adrenal setelah pengobatan
glukokortikoid dosis tinggi jangka pendek.Lanset. 2000;355:542-545.
46. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JOL, Dekkers OM. Insufisiensi adrenal
dalam penggunaan kortikosteroid: tinjauan sistematis dan meta-analisis.J
Clin Endokrinol Metabo. 2015;100:2171-2180.
47. Aburuz S, Heaney L, Millership J, Gamble J, McElnay J. Sebuah studi
cross-sectional mengevaluasi hubungan antara penekanan kortisol
dan kontrol asma pada pasien dengan asma yang sulit. Br J Clin
Pharmacol. 2007;63:110-115.
48. Toren K, Murgia N, Schiiler L, Panggang B, Olin AC. Nilai referensi ekskresi
fraksional oksida nitrat yang dihembuskan di antara bukan perokok dan
perokok saat ini.BMC Pulm Med. 2017;17:118.
49. Riekert KA, Butz AM, Eggleston PA, Huss K, Winkelstein M, Rand CS.
Kesesuaian pengobatan perawat-dokter dan pengobatan asma yang
kurang baik di antara anak-anak dalam kota.Pediatri.
2003;111:e214-20.
50. Rand CS, RA Bijaksana. Mengukur kepatuhan terhadap rejimen pengobatan
asma.Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:69-76.
51. Milgrom H, Bender B, Ackerson L, Bowrya P, Smith B, Rand C.
Ketidakpatuhan dan kegagalan pengobatan pada anak-anak dengan
asma. J Alergi Klinik Imuno. 1996;98:1051-1057.
52. Hagan JB, Netzel BC, Matthews MR, Korpi-Steiner NL, Singh RJ. Asam
flutikason propionat-17beta-karboksilat urin untuk menilai
kepatuhan terapi asma.Alergi Asma Proc. 2012;33:e35-e39.
62 | ALAHMADI et AL.

53. Hagan JB, Taylor RL, Singh RJ. Penilaian glukokortikoid sintetis dalam
dahak asma.alergi badak. 2011;2:33-35. Cara mengutip artikel ini: Alahmadi F, Peel A, Keevil B, Niven R,
54. Smy L, Shaw K, Smith A, dkk. Kortisol rambut sebagai biomarker baru
Fowler SJ. Penilaian kepatuhan terhadap kortikosteroid pada asma
penekanan HPA oleh kortikosteroid inhalasi pada anak-anak.Res Pediatr.
dengan pemantauan obat atau oksida nitrat fraksional yang
2015;78:44-47.
dihembuskan: Sebuah tinjauan literatur.Clin Exp Alergi. 2021;51:49–62.

https://doi. org/10.1111/cea.13787

INFORMASI PENDUKUNG
Informasi pendukung tambahan dapat ditemukan secara online di
bagian Informasi Pendukung.