Potensi Sintetis Etil Sinamat Dari Sinamaldehid

Sebagai Antidiabetes Simultan Gen Peroxixime Proliferator-Activited

Receptor Gamma (PPAR-γ): Studi In Silico

Synthetic Potential of Ethyl Cinnamate From Cinamaldehyde

As Antidiabetic Simultaneous Peroxixime Proliferator-Activited
Receptor Gamma (PPAR-γ) Gene: In Silico Study

Yeni Maelani1,2*, Lulu Zulfa Aulia2, Siti Ayu Wandira2.

1
STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya

luluzulfa218@gmail.com

Received 14-12-2021 Accepted Available online

ABSTRAK

Antidiabetes adalah obat-obatan yang digunakan pada diabetes mengobati diabetes

mellitus dengan mengubah kadar glukosa dalam darah. Dengan pengecualian insulin,
sebagian besar agonis reseptor GLP, dan pramlintide, semuanya diberikan secara oral
dan dengan demikian juga disebut agen hipoglikemik oral atau agen antihiperglikemik
oral. Sinamaldehid merupakan senyawa yang mempunyai gugus fungsi aldehid dan
alkena terkonjugasi cincin benzene. Senyawa turunan sinamaldehid, yaitu asam sinamat
disintetis menjadi etil sinamat yang berpotensi sebagai antidiabetes. Tujuan penelitian
ini adalah untuk mengetahui efektivitas senyawa sintetis etil sinamat yang memiliki
potensi untuk antidiabetes terhadap target protein 1KNU yaitu Peroxixme proliferator-
activated receptor gamma (PPAR-γ). Senyawa etil sinamat yang digunakan sebagai ligan
utama dari sinamaldehid kemudian dibandingkan dengan receptor 1KNU yang telah
diketahui menggunakan metode in silico dengan molecular docking. Molecular docking
secara in silico dilakukan dengan beberapa tahapan seperti validasi metode, optimasi
struktur senyawa Etil sinamat 3D, dan docking antara senyawa Etil sinamat teroptimasi
dengan protein target yang mengacu pada parameter energi ikatan dimana semakin
rendah nilai energi ikatan maka semakin kuat dan stabil ikatan yang terjadi antara
senyawa Etil sinamat dengan protein 1KNU. Diperoleh hasil docking berupa energi
ikatan senyawa Etil sinamat dengan protein 1KNU yaitu -6,53 kkal/mol, sedangkan
energi ikatan native ligand dengan protein 1KNU adalah -10,21 kkal/mol. Energi ikatan
tersebut menunjukkan bahwa senyawa Etil sinamat meskipun nilai ikatan energi dari etil
sinamat lebih besar dari nilai energi ikatan 1KNU, ternyata senyawa etil sinamat dapat
berinteraksi dengan reseptor.

Kata kunci: Antidiabetes, Etil Sinamat, Ligan, Protein.

1
 ABSTRACT

Antidiabetics are drugs used in diabetes to treat diabetes mellitus by changing the level
of glucose in the blood. With the exception of insulin, most GLP receptor agonists, and
pramlintide, all are administered orally and are thus also called oral hypoglycemic agents
or oral antihyperglycemic agents. Cinnamaldehyde is a compound that has an aldehyde
functional group and an alkene conjugated to a benzene ring. Cinnamaldehyde
derivative compounds, namely cinnamic acid are synthesized into ethyl cinnamate which
has the potential as antidiabetic. The purpose of this study was to determine the
effectiveness of the synthetic compound ethyl cinnamate which has the potential for
antidiabetic against the 1KNU protein target, namely Peroxixme proliferator-activated
receptor gamma (PPAR-γ). The ethyl cinnamate compound used as the main ligand of
cinnamaldehyde was then compared with the known 1KNU receptor using the in silico
method with molecular docking. Molecular docking in silico is carried out in several
stages such as method validation, optimization of the structure of the 3D Ethyl
cinnamate compound, and docking between the optimized Ethyl cinnamate compound
and the target protein which refers to the bond energy parameter where the lower the
bond energy value, the stronger and more stable the bond that occurs. Between Ethyl
cinnamate compounds and 1KNU protein. The docking results obtained in the form of
binding energy of the Ethyl cinnamate compound with 1KNU protein, which is -6.53
kcal/mol, while the native ligand binding energy with 1KNU protein is -10.21 kcal/mol.
The bond energy indicates that the ethyl cinnamate compound, although the bond
energy value of ethyl cinnamate is greater than the 1KNU bond energy value, in fact the
ethyl cinnamate compound can interact with the receptor.

Key words: Antidiabetic, Ethyl Cinnamate, Ligand, Protein.

2
Pendahuluan
Diabetes melitus adalah
sekelompok penyakit metabolik dengan
karakteristik kadar gula darah yang
tinggi (hiperglikemik). Diabetes melitus
ialah penyakit kronis yang ditimbulkan
karena ketidakmampuan tubuh untuk
menghasilkan hormon insulin atau
karena penggunaan yang tidak efektif
berasal produksi insulin. Hal ini ditandai
menggunakan tingginya kadar glukosa
darah (Joddy et al., 2017).
Di tahun 2045, prevalensi orang
dengan diabetes melitus diprediksi
semakin tinggi menjadi 9,9% sebesar
700 juta pada global. Pada 10 tahun
terakhir, prevalensi orang dengan
diabetes melitus meningkat secara
drastis terutama di negara berkembang
dibandingkan negara maju. Pada tahun
2009, diabetes melitus ialah penyakit
yang menduduki peringkat kematian
nomor 6 di Indonesia, akan tetapi di
tahun 2019, peringkat tersebut semakin
tinggi menjadi nomor 3 tertinggi
penyebab kematian di Indonesia
(Sagita, 2021).
Meningkatnya prevalensi
diabetes melitus di beberapa negara
berkembang terjadi akibat peningkatan
pendapatan perkapita dan perubahan
gaya hidup serta obesitas, terutama di
kota-kota besar yang menyebabkan
meningkatnya angka kejadian penyakit
degeneratif, salah satunya adalah
diabetes melitus. Diabetes melitus
merupakan salah satu masalah
kesehatan yang berdampak pada
produktivitas dan dapat menurunkan
sumber daya manusia (Declori, 2019).
Studi in silico dengan teknik
molekular doking merupakan suatu
metode yang dapat digunakan untuk
memprediksi bioaktivitas dari suatu
senyawa sebelum dilakukan nya analisa
percobaan di laboratorium. Metode ini
3
memiliki keunggulan, diantara nya
dapat mengurangi penggunaan alat dan
bahan yang berlebihan serta dapat
menghemat dalam pembiayaan
percobaan. Metode in silico dapat juga
digunakan untuk memprediksi aktivitas
senyawa kalkon dengan salah satunya
dengan melihat jumlah energi bebas
ikatan yang terbentuk dalam
interaksinya dengan situs aktif protein
yang terlibat (Dona et al., 2019).
Sinamaldehid merupakan
senyawa yang memiliki gugus fungsi
aldehid dan alkena terkonjugasi cincin
benzene. Senyawa turunan
sinamaldehid, yaitu asam sinamat
berpotensi sebagai antidiabetes (sangal,
2011). Etil Sinamat pada konsentrasi
ppm mampu menghambat enzim alfa-
glukosidase sebesar 51,206%, dengan
nilai IC50 sebesar 215.509 ppm. Nilai IC50
merupakan bilangan yang menunjukkan
konsentrasE sampel (ppm) yang mampu
meng1ambat 50% aktivitas enzim alfa-
glukosidase (Amalia, Ngadiwiyana and
Fachriyah, 2013).
Peroxixme proliferator-activated
receptor gamma (PPAR-γ) merupakan
salah satu anggota subtipe PPAR yang
memiliki pola ekspresi yang berbeda
dan berperan dalam regulasi
homeostasis gula berdasarkan
kebutuhan kebutuhan jaringan. PPAR-γ
adalah bahan penting untuk diferensiasi
adipose dan hipertrofi, serta memediasi
aktivitas dari insulin (Tyagi et al., 2011).
Penyembuhan DMT2 dimulai dengan
mengkaji senyawa berbahan alam selain
mudah didapatkan diharapkan bahan
tersebut memiliki toksisitas yang
rendah (Kesuma et al., 2018).
Metode Penelitian
Alat-alat yang digunakan dalam
penelitian ini antara lain perangkat
keras dan lunak, perangkat keras
berupa komputer dengan informating
system Windows 10 Pro System type
64-bit (10.0, build 19042) Device name
DESKTOP-BLFKVS3H, Processor AMD
3020e with Radeon Graphics 1.20 GHz
Installed RAM 8,00 GB (5,88 GB usable).
Perangkat lunak yang digunakan berupa
Software Autodock tool, Molegro
molecular viewer, Discovery studio
2020 client, CADD-1.5.6, Marvinsketch.
Web ADMET, lipinski's rule of five.
Bahan yang digunakan dalam penelitian
ini adalah senyawa utama hasil sintetis
sinamaldehid yaitu Etil sinamat.
Preparasi Senyawa Ligan
Ligan Etil sinamat Digambar
dengan Program MarvinSketch, lalu
Struktur Etil sinamat dibuat protonasi
pada pH 7,4 disesuaikan dengan pH
tubuh. Kemudian Etil sinamat dilakukan
Conformational search agar
mendapatkan hasil dari struktur
myricetin yang stabil digunakan sebagai
ligan untuk di ujikan. (Ruswanto, 2015).
Preparasi Reseptor
Reseptor yang digunakan pada
penelitian ini di unduh dari situs Protein
Data Bank (PDB) pada alamat
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.
do. (ID: 1KNU) yaitu Peroxixme
proliferator-activated receptor gamma
(PPAR-γ), Reseptor yang digunakan
merupakan reseptor mekanisme kerja
dari sebagai target antidiabetes yang
sudah ada. Protein dan ligan di
preparasi dengan menggunkan software
MMV dengan memisahkan kandungan
air selanjutnya memisahkan ligan dan
protein. Lalu protein dan ligan
ditambahkan Hidrogen dan muatan
dengan menggunakan software
Discovery Studio 2020 Client (Ruswanto
et al., 2018c).
4
Moleculer Docking
Docking dilakukan dengan
bantuan perangkat lunak moleculer
docking Autodock 4.2 Protein
Peroxixme proliferator-activated
receptor gamma (PPAR-γ) dan ligan Etil
sinamat dimasukan kedalam perangkat
lunak Autodock 4.2 dan dijalankan
perangkatnya. Hasilnya disimpan dalam
bentuk file pdb. Hasil docking ligan dan
protein dianalisis dan divisualisasikan
dengan bantuan perangkat lunak
Discovery Studio 4.1. Analisis yang dikaji
adalah residu asam amino, ikatan
hidrogen serta energi ikatan yang
terbentuk antara ligan dan protein.
Validasi Docking
Validasi Docking reseptor Validasi
dengan program autodock digunakan
sebagai docking untuk memvalidasi
reseptor dengan CC1_150 sebagai ligan
alaminya. Protein dan ligan dimasukan
ke Autodocktool untuk dibuat grid box,
setelah di buat grid box reseptor
setelah itu protein dan ligan di
dockingkan dengan menjalankan search
genetic algorithm 100 run dengan
menggunakan Command prompt (CMD)
untuk melihat proses docking validasi
dilihat dengan menggunakan Notepad
++ (Ruswanto, 2015). Prediksi senyawa
ligan dengan aturan Lipinski's Rule of
Five ligan yang terkandung dalam daun
kelor yaitu myricetin di prediksi dengan
menggunakan aturan website:
http://www.scfbioiitd.res.in/software/d
rugd esign/lipinski. Digunakan sebagai
aturan menurut Lipinski's Rule of Five.
Prediksi aspek ADMET Aspek
Farmakokinetik dan Toksisitas dilakukan
melalui program pkCSM dengan
memasukkan senyawa ligan ke website
http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/pr
ediction.
Pembahasan target yaitu reseptor dengan darah
tubuh manusia. Pada prosesnya dibuat
Senyawa Etil Sinamat dipilih untuk
terlebih dahulu struktur 2D senyawa uji
studi in silico terhadap reseptor
dalam software MarvinSketch. Setelah
Peroxixme proliferator-activated
itu dilakukan optimasi geometri pada
receptor gamma (PPAR-γ). Reseptor
pH 7,4. Setelah itu, dilakukan
Peroxixme proliferator-activated
konformasi suatu molekul
receptor gamma (PPAR-γ) (PDB ID:
(Conformational search) untuk
1KNU) dipilih pada penelitian ini
mendapatkan konformasi molekul yang
berdasarkan yang sudah ada dalam
stabil sehingga didapatkan energi
organisme Homo sapiens dan metode
potensial yang rendah (Ruswanto et al.,
yang digunakan adalah metode difraksi
2019).
sinar-x. Struktur yang dibuat dengan
Hasil yang didapatkan setelah di
metode ini memiliki resolusi 2,50 A
dockingkan yaitu Interaksi antar ligand-
yang merupakan nilai yang baik. Nilai R
protein ditemukan terdapat 3 ikatan
bebas yang dimiliki sebesar 0,264, dan
hidrogen yaitu pada residu asam amino
nilai R kerja sebesar 0,224. Nilai ini
HIS323, HIS449 dan SER289 (Gambar 1
sendiri dapat digunakan sebagai faktor
dan Tabel 1). Selain itu ditemukan 11
dalam mengevaluasi kualitas kristal
residu asam amino yaitu LEU330,
molekul, nilai R kerja juga dapat
MET364, TYR327, GLN286, PHE282,
digunakan untuk mengukur deviasi
LUE453, LEU465, LEU469, LYS367,
antara intensitas pola difraksi yang
ILE326, dan GLN286 (Gambar 1).
diamati dan intensitas prediksi model
Terdapat ikatan hydropobik yang
yang dihitung (Rendi et al., 2021).
terbentuk pada residu asam amino
Penelitian docking ini dilakukan
(Gambar 2, Tabel 2). Energi yang
menggunakan perangkat lunak
terbentuk ikatan antara ethyl sinamat
Autodock versi 4.2 Penelitian ini
dengan Peroxixme proliferator-
dimulai dengan tahap preparasi ligan
activated receptor gamma (PPAR-γ)
bertujuan untuk menyesuaikan ligan
sebesar – 6.53 kcal/mol.
dengan kondisi yang akan dijadikan

5
 Gambar 1. Interaksi antara Etil Sinamat dan Peroxixme proliferator-activated receptor
gamma (PPAR-γ). a. interaksi ligan dan protein, b. interaksi struktur 3D
Dasar yang digunakan untuk
memberikan penilaian adalah nilai
RMSD. Nilai RMSD dikatakan baik jika
kurang dari 2. Berdasarkan hasil docking
metode docking sehingga dapat
dilakukan metode docking dengan
senyawa uji. 1KNU memiliki nilai RMSD
yang cukup baik yaitu 1,83 hal ini
memenuhi syarat karena nilai RMSD
yang baik yaitu dibawah 2. Semakin
kecil nilai RMSD maka posisi ligan copy
akan semakin mendekati ligan aslinya
sehingga akan menjadi lebih baik pada
metode yang digunakan (Ruswanto et
al., 2018b).
Berdasarkan hasil docking antara
senyawa dengan reseptor diperoleh
konformasi senyawa dengan energi
6
yang dilakukan didapatkan hasil yang
baik, karena parameter docking yang
digunakan memenuhi syarat validitas
terkecil. Binding afinity merupakan
ukuran kemampuan obat untuk
berikatan pada reseptor. Ikatan kovalen
menghasilkan afinitas kuat, interaksi
stabil dan ireversibel. Ikatan
elektrostatik bisa menghasilkan afinitas
kuat atau lemah, biasanya bersifat
reversibel. Semakin kecil nilai binding
afinity maka afinitas antara reseptor
dengan senyawa semakin tinggi begitu
pula sebaliknya semakin besar nilai
binding afinity maka afinitas antara
reseptor dengan senyawa semakin
rendah (Ruswanto, 2015).
 Tabel. 1 Hasil Docking Ligan Uji Pada Reseptor

No Senyawa Run Binding Afinity Hydrogen Bond

(kkal/mol)
1 1KNU 6 -10,21 LEU435, LEU432, ASP441,
LYS434, THR440, ALA 433
2 Etil Sinamat 2 -6,53 LYS367

Berdasarkan data hasil docking ligan
dengan reseptor diperoleh konformasi
ligan energi terkecil dapat dilihat pada
(Tabel 1). Pada reseptor 1KNU nilai ∆G
pada senyawa etil sinamat adalah -6,53
kkal/mol dan nilai ∆G senyawa
penbanding alami adalah -10,21
kkal/mol. Meskipun nilai ikatan energi
dari etil sinamat lebih besar dari nilai
energi ikatan 1KNU, ternyata senyawa
etil sinamat dapat berinteraksi dengan
reseptor dapat dilihat pada (gambar
1b). semakin banyak ikatan ligan
dengan asam amino reseptor maka
semakin dekat jarak antara ikatan,
maka ikatan yang dihasilkan akan
semakin stabil (kuat) dan baik. Adanya
ikatan hidrogen dapat mempengaruhi
sifat fisika kimia obat sehingga berperan
penting terhadap aktivitas biologis obat
(Ruswanto et al., 2019).

Tabel. 2 Data Lipinski’s rule of five ligan

No Nama Senyawa Drug Scan
Berat Donor Akseptor Log P Refractory
Molekul Proton Proton Molar
<500 <5 <10 <5 40-130
g/mol
1 Etil sinamat 176.215 0 2 2.2629 77.145782

Kemudian dilakukan pengujian senyawa akan mudah diabsorpsi. Log P

terhadap ligan Lipinski’s rule of five yang <5 berhubungan dengan lipofilitas atau
bertujuan sebagai perancangan suatu hidrofobisitas molekul obat yaitu
molekul obat untuk menemukan kemampuan suatu senyawa kimia untuk
senyawa obat baru yang dapat larut dalam lemak, minyak, lipid, atau
berinteraksi secara efektif terhadap pelarut non polar. Donor ikatan
reseptor target agar dapat hidrogen <5 dan aseptor ikatan
menimbulkan aktivitas biologi. Aturan hidrogen <10 berhubungan dengan
ini menjelaskan sifat molekul penting aktivitas biologis dari molekul obat.
bagi farmakokinetik obat dalam tubuh Refractory molar antara 40-130 dimana
manusia, termasuk penyerapan nilai ini merupakan ukuran nilai total
distribusi, metabolisme dan ekskresi polarisabilitas dari molekul obat
(Lipinski, 2009). (Ruswanto et al., 2019). Dari hasil
Analisis pengamatan obat skrining Lipinski's rule of five Ligan etil
dilakukan dengan memperhatikan the sinamat sebagai senyawa uji tersebut
rule of good medicine (Lipinski’s rule of pada Tabel 2 menunjukkan bahwa
five) dan bioavaibilitas oral dari ligan senyawa etil sinamat memenuhi lima
berat molekul <500 g/mol sehingga kriteria Rule of Five, sehingga

7
kemungkinan aktif secara klinik bila
diberikan secara oral karena
absorbsinya yang baik.
Untuk menganalisis senyawa etil
sinamat sebagai obat antidiabetes, kami
telah mengevaluasi toksisitas dengan
alat pkCSM. Hasil dari pkCSM
menunjukkan bahwa kelarutan dalam
air suatu senyawa didapatkan hasil -
2,236. Kemudian untuk Permeabilitas
Caco2 temasuk tinggi karena
Tabel. 3 Hasil Prediksi Toksisitas dari senyawa Uji
Nama Senyawa Ames Test
Oral Rat Acute
Toxicity (LD50)
Etil Sinamat Non Mutagen
Uji toksisitas dilakukan dengan
menggunakan program berbasis web
sama dengan program yang digunakan
pada uji ADME yaitu PreADMET yang
bertujuan untuk mengetahui ada atau
tidaknya efek toksisitas dari senyawa
uji. Parameter yang digunakan untuk uji
toksisitas ini yaitu Ames Test.
Berdasarkan hasil dapat diketahui
bahwa toksisitas dari senyawa
acetogenins non mutagen, terdapat
karsinogenik terhadap tikus.
Kesimpulan
Senyawa etil sinamat yang didapat
dari hasil sintetis sinamaldehid sebagai
antidiabetes dengan protein target
1KNU (Proliferator-Activated Receptor
Gamma) didapatkan hasil validasi ∆G -
10,21 kkal/mol dan docking dengan
senyawa etil sinamat dengan nilai
afinitas ∆G sebesar -6,53 kkal/mol, hasi
tersebut menunjukkan bahwa senyawa
etil sinamat berinteraksi lebih rendah
dengan senyawa pembandingnya.
Namun, meskipun nilai ∆G senyawa etil
sinamat lebih besar tapi etil sinamat
memiliki aktivitas pada reseptor target.
8
mempunyai nilai lebih dari > 0,90 yaitu
sebesar 1,777. Pada penyerapan usus
(manusia) menunjukkan senyawa
diserap karena didapat hasil lebih dari
30% yaitu 96,383%. Pada permeabilitas
kulit didapat hasil -1,614 menunjukkan
permeabilitas rendah karena memiliki
nilai > -2,5. Peremabilitas BBB didapat
nilai 0,256 termasuk baik didistribusikan
ke otak karena > -1.
Carcino test
Oral Rat Chronic Toxicity
(LOAEL)
1.789 2.218
Daftar Pustaka
Lipinski CA (December 2004). Drug
Discovery Today 1(4): 337-341.
doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007
Ruswanto, R., Garna, I. M., Tuslinah, L.,
Mardianingrum, R., Lestari, T., &
Nofianti, T. (2018). Kuersetin,
Penghambat Uridin 5-Monofosfat
Sintase Sebagai Kandidat Anti-
kanker. ALCHEMY Jurnal Penelitian
Kimia, 14(2), 236.
Amalia, D., Ngadiwiyana, N. and
Fachriyah, E. (2013) ‘Sintesis Etil
Sinamat Dari Sinamaldehid Pada
Minyak Kayu Manis (Cinnamomum
Cassia) Dan Uji Aktivitas Sebagai
Antidiabetes’, Jurnal Sains Dan
Matematika, pp. 108–113.
Declori, E. (2019) Diabetes Melitus Tipe
2.
Dona, R. et al. (2019) ‘Studi In Silico,
Sintesis, dan Uji Sitotoksik
Senyawa P-Metoksi Kalkon
terhadap Sel Kanker Payudara
MCF-7’, Jurnal Sains Farmasi &
Klinis, 6(3), p. 243. doi:
10.25077/jsfk.6.3.243-249.2019.
Joddy, R. et al. (2017) ‘Kejadian Efek
Samping Potensial Terapi Obat
 Anti Diabetes Pasien Diabetes Tyagi, S., Shar,a, S., Guspa, P ., Saini , A.,
Melitus Berdasarkan Algoritma Kaushal, C., 2011. The
Naranjo Potential Side Effects of peroxosome proliferator-
Anti-Diabetic Drug Therapy In activayed receptor: A fa,o;y of
Diabetes Mellitus Patients Based nuclier receptor role in various
On Naranjo Algorithm’, 2(2), pp. diseases. J. Adv. Pharm. Technol.
45–50. Res. 2,
Rendi, I. P. et al. (2021) ‘Molecular 236,https;//doi.org?10.4103/223
Docking of Compounds in 1-4040.90879
Moringa oleifera Lam with Kesuma, D., Siswandono, S., Purwanto,
Dipeptidyl Peptidase-4 Receptors B.T ., Hardjono, S., 2018. Uji in
as Antidiabetic Candidates’, silicoAktivitas Sitotoksik dan
Jurnal Farmasi dan Ilmu Toksisitas Senyawa Turunan N-
Kefarmasian Indonesia, 8 (3):242- (Benzoil)-N-feniltiourea Sebagai
249, 8(3), pp. 242–249. Calon Obat Antikanker. JPSCTJ.
Ruswanto et al. (2019) ‘Uji In Vitro dan Pharm. SCI. Clin. Res. 3, 1
Studi In Silico Senyawa Turunan N https://doi.org/10.20961/jpscr.v3
’ -Benzoylisonicotinohydrazide iI. 16266
sebagai Kandidat Antituberkulosis
( In Vitro and In Silico Study of N ’
-Benzoylisonicotinohydrazide as
Antituberculosis Candidate )’,
Jurnal ILmu Kefarmasian
Indonesia, 17(2), pp. 218–226.
Ruswanto, R. (2015) ‘MOLECULAR
DOCKING EMPAT TURUNAN
ISONICOTINOHYDRAZIDE PADA
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
ENOYL-ACYL CARRIER PROTEIN
REDUCTASE (InhA)’, Jurnal
Kesehatan Bakti Tunas Husada:
Jurnal Ilmu-ilmu Keperawatan,
Analis Kesehatan dan Farmasi,
13(1), pp. 135–141. doi:
10.36465/jkbth.v13i1.25.
Sagita, P. (2021) ‘PENGARUH
PEMBERIAN DAUN SIRSAK
(Annona muricata) TERHADAP
PENYAKIT DIABETES MELITUS’,
03(01).
Sangal, A., 2011, Role of Cinnamon as
Beneficial Antidiabetic food
adjunct: a review, Departement
Chemistry, Amity Institute of
Applied Sciences, Amity
University , Noida, Uttar Pradesh,
India, Vol.2 (4), pp, 440-450