Rancangan Formulasi Bentuk

Sediaan Farmasi
apt. Ilham Arief, M.Farm.
 Pendahuluan
Pertimbangan rancangan formulasi bentuk
sediaan farmasi :
• Karakteristik fisika, kimia, biologis bahan aktif
obat & bahan tambahan (eksipien)
• Bahan aktif obat & bahan farmasetik harus
tercampur
• Berkualitas
 Bahan Tambahan (Eksipien)
• Bahan yg diperlukan utk membuat suatu zat
obat menjadi suatu bentuk sediaan akhir
• Jenis bahan farmasetik tergantung bentuk
sediaan yang dibuat
• Tabel 5.1
 Pertimbangan umum dalam formulasi
produk obat
• Preformulasi
– Pengkajian untuk mengumpulkan keterangan dasar
tentang karakteristik fisika & kimia zat obat yg dibuat
menjadi bentuk sediaan farmasi
• Aspek preformulasi
– Uraian fisik - disolusi
– Pengujian makroskopik - permeabilitas membran
– Koefisien partisi - kestabilan
– Polimorfisme
– Kelarutan
 Uraian fisik
Bentuk padat
• Kristal atau amorf
– Memiliki tingkat kelarutan yg berbeda
• Memiliki stabilitas lebih baik dibandingkan
bentuk cair
– Obat baru diformulasi dlm bentuk tablet/ kapsul
Gas
• Jarang digunakan
• Oksida nitrit, siklopropan (anastetik), Oksigen
 Uraian fisik (2)
Bentuk cair
• mudah menguap
– kemasan tertutup, pembuatan hindari suhu tinggi
– contoh:propil heksidrin (obat hisap melalui hidung)
• Tidak cocok diformulasi dlm bentuk tablet
– problem stabilitas
• Modifikasi obat bentuk cair → oral/padat
– Kapsul gelatin lunak (parametadion)
– Dibuat bentuk ester padat atau garam (skopolamin
hidrobromida)
• Mudah pemakaian jk diberikan scr topikal (minyak
mineral)
 Pengujian makroskopik
• Indikasi ukuran partikel partikel, struktur
kristal
• Perubahan karakteristik partikel atau kristal
dapat menjadi indikator masalah yg timbul
dalam formulasi
 Ukuran partikel
• Sifat fisika & kimia bahan obat dipengaruhi
oleh ukuran partikel
• Misal: laju disolusi obat, bioavailabilitas,
keseragaman isi, rasa, tekstur, warna &
stabilitas, sifat alir (fluiditas), laju sedimentasi
• Ukuran partikel → absorpsi
– Griseofulvin, nitrofurantoin, spironolakton,
prokain penisilin, phenacetin
Effect of particle size of phenacetin on dissolution
rate of the drug from granules

0.11 - 0.15 mm
Amount Dissolved (mg in 500 ml)

0.15 - 0.21 mm

0.21 - 0.30 mm
0.30 - 0.50 mm

0.50 - 0.71 mm

Time (min)
 Koefisien partisi
• Membran biologis scr umum bersifat lipofil
• Jumlah & kec absorpsi obat menurun dg
semakin polarnya senyawa
• Koefisien partisi: perbandingan distribusi zat
dalam 2 pelarut yg tdk bercampur (n-
oktanol/air)
Comparison Between Colonic Absorption and Lipid/Water
Partition of the Un-ionized forms of Barbiturates

Chloroform/water
Barbiturate % Absorbed partition coefficient

Barbital 12 + 2 0.7
Aprobarbital 17 + 2 4.0
Phenobarbital 20 + 3 4.8
Allylbarbituric acid 23 +3 10.5
Butethal 24 + 3 11.7
Cyclobarbital 24 + 3 18.0
Pentobarbital 30 + 2 23.0
Secobarbital 40 + 3 50.7
Hexethal 44 + 3 > 100.0
(Schanker)
 Kelarutan
• Obat harus mpy kelarutan dlm air yg baik agar
manjur
• Senyawa yg relatif tidak larut menunjukkan
absorpsi yg tidak sempurna
• Dapat ditingkatkan kelarutannya
– Kosolven, kompleksasi, mikronisasi, dispersi padat
Log aqueous solubility (mmol) 5
Indomethacin
4 (weak acid)

3 Chlorpromazine
(weak base)
2

1 Oxytetracycline
(amphoteric)

2 4 6 8 10 12 14

pH
 Disolusi
• Laju disolusi= waktu yg diperlukan obat utk melarut
dlm cairan tempat absorpsi merupakan tahap
penentu absorpsi
• Terutama obat yg diberikan peroral /padat (tablet,
kapsul), dan intramuskular (pelet, suspensi)
• Mempengaruhi onset, intensitas, lama respon,
bioavailabilitas
• Upaya meningkatkan disolusi
– ↑ Ukuran partikel
– ↑ kelarutan
– Bentuk garam
 Salt Forms
NSAID’s alclofenac, diclofenac, fenbufen,
ibuprofen, naproxen
Weak acid pKa ~ 4, low solubility
Salt forms sodium

Solubility
diclofenac (free acid) : 0.8 x 10 -5 M (25 oC)
diclofenac sodium : 24.5 mg/ml (37 oC)
 Intrinsic dissolution rate
(mg/cm2/min)
• is characteristics of each solid compound in
a given solvent under fixed hydrodynamic
conditions
• Intrinsic dissolution rate helps in predicting
if absorption would be dissolution rate-
limited
• > 1 mg/cm2/min --> not likely to present
dissolution rate-limited absorption problems
• < 0.1 mg/cm2/min --> usually exhibit
dissolution rate-limited absorption
• 0.1 - 1.0 mg/cm2/min --> more information is
needed before making any prediction
 Polimorfisme
• Kemampuan senyawa utk mengkristal lebih dari satu
jenis kristal yg berbeda
• Menunjukkan sifat fisika-kimia yg berbeda (titik leleh,
kelarutan)
• Contoh:kloramfenikol palmitat (polimorf kristal
A,B,C)
– Absorpsi polimorf B lebih besar (lebih mudah larut)
• Perubahan karakteristik kristal dapat mempengaruhi
bioavailabilitas, stabilitas fisika & kimia, sifat alir
(fluiditas)
 Stabilitas
• Stabilitas fisika dan kimia dari zat obat murni
• Stabilitas dlm keadaan padat, fase larutan,
dan stabilitas dalam eksipien
• Proses degradasi umum: oksidasi & hidrolisis
 Hidrolisis
• Proses solvolisis dimana molekul obat
berinteraksi dg molekul air menghasilkan
produk pecahan dari konstitusi kimia yg
berbeda
• Degradasi utama obat (ester, amida
tersubstitusi, lakton, laktam)
 Mencegah hidrolisis
• Reduksi/ eliminasi air
– Penggunaan cairan pengganti air, misalnya gliserin,
propilen glikol, dan alkohol, minyak nabati anhidrat
(pelarut injeksi)
– Suspensi dg pembawa bukan air
• Penyalutan sediaan padat
– Obat yg labil krn air atau kelembaban udara
• Wadah kedap air
• Rekonstitusi / sirup kering
– Suspensi kering + pelarut (pd waktu digunakan)
• Penyimpanan pd lemari pendingin
• Didapar pd pH 5 – 6
 Oksidasi
• Kehilangan elektron dari suatu atom atau
molekul
• Aldehid, alkohol, fenol, gula, alkaloid, lemak,
minyak tidak jenuh
• Dalam formulasi dihindari terjadinya faktor
degradasi obat
 Mencegah oksidasi
• Penyimpanan terpapar cahaya
– Dikemas dlm gelas berwarna (menahan cahaya)
• Ditambah antioksidan
– Dalam preparat air: na sulfit, na bisulfit, asam askorbat
– Dalam preparat minyak: alfatokoferol, hidroksianisol,
askorbil palmitat
• Hindari tjdnya reaksi yg merugikan antioksidan dg
obat
– Reaksi bisulfit & efinefrin → epinefrin sulfonat (tidak aktif
scr farmakologis)
 Mencegah oksidasi
• Proses produksi bebas oksigen
– Dibuat dlm keadaan kering
– Dikemas dlm wadah bersegel dg gas inert
(nitrogen)
• Disimpan pada suhu sejuk
– Suhu tinggi mempercepat degradasi
• Eliminasi logam pengotor
– Ion ferri, ferro, kupri, kromat mengoksidasi laju
pembentukan warna larutan epinefrin
– Ditambah zat pembentuk khelat (EDTA)
 Uji stabilitas
Deteksi ketidakstabilan produk
• Perubahan penampilan fisik, warna, bau, rasa
& tekstur pd formulasi
• Waktu paruh (shelf-life, t50)
– Waktu yg dibutuhkan obat utk mengurai mjd
separoh dari konsentrasi awalnya
• t90 (ED obat)
– Waktu yg dibutuhkan obat utk mengurai mjd 90%
dari konsentrasi awalnya
 Produk Obat NCE

Uji Stabilitas Kondisi Waktu Jml Batch

Uji Jangka 30 oC + 2 oC
12 Bulan Min 3
Panjang 70 % RH + 5 % RH

40 oC + 2 oC
Uji Dipercepat 6 Bulan Min 3
75 % RH + 5 % RH
 Pengawetan thd mikroba
• Degradasi obat dpt tjd krn kontaminasi
mikroba (khususnya sediaan cair/ semipadat)
– Sirup, emulsi, suspensi, krim, salep
• Sediaan yg dibuat dg teknik aseptis/ sterilisasi
akhir kadang tdk perlu pengawet
• Sediaan yg mengandung alkohol (~20%) tdk
perlu pengawet
 Dasar pemilihan pengawet
• Efektif mencegah pertumbuhan dari tipe m.o
yg dianggap kontaminan paling banyak dari
preparat yg diformulasi
• Cukup larut dlm air utk mencapai konsentrasi
yg memadai dlm fase air dari 2 sistem fase
atau lebih
• Mpy stabilitas memadai & tdk berkurang
konsentrasinya (peruraian kimia/ volatilisasi)
selama shelf-life produk
 Dasar pemilihan pengawet (2)
 Perbandingan dari pengawet yg tetap tdk
terdissosiasi pd pH pembuatan sedemikian
rupa shg mampu mempenetrasi m.o
Pengawet aktif dlm bentuk molekul
pH sediaan dpt mempengaruhi dissosiasi pengawet
mjd ion (tdk aktif)
Pilih pengawet yg tdk terdissosiasi pd pH sediaan
Jk pH sediaan cenderung asam pilih asam benzoat,
asam borat, asam sorbat
 Pemilihan pengawet (3)
• Konsentrasi pengawet yg dibutuhkan tdk
mempengaruhi keamanan atau rasa dari
pasien
• Dapat bercampur scr sempurna dg bahan2
formulasi lain
– Tdk bereaksi dg eksipien/ bhn obat yg dpt
mengganggu efektifitasnya
– PEG, tragakan (eksipien) menarik paraben dan
fenol shg tdk aktif
• Tdk dipengaruhi oleh wadah/ tutup sediaan
scr merugikan
 Cara kerja pengawet
Mengganggu pertumbuhan,
pelipatgandaan, & metabolisme m.o:

• Modifikasi permeabilitas membran

• Denaturasi enzim/ protein sel
• Oksidasi konstituen sel
• Hidrolisis
 Konsentrasi penggunaan pengawet
Pengawet Kadar(%) Pengawet Kadar(%)
Asam benzoat 0,1 – 0,2 Fenol 0,1 – 0,5
Na benzoat 0,1 – 0,2 Kresol 0,1 – 0,5
Alkohol 15 – 20 Klorobutanol 0,5
Fenilmerkurina 0,002 – Benzalkonium 0,002 –
t/ asetat 0,01 klorida 0,01
Metil/ propil 0,1 – 0,2
paraben
 Penambah rasa
• Terutama untuk bentuk sediaan cair yg diberikan
peroral, tablet hisap/ kunyah
• Sensasi bau seimbang psikogenik dg rasa
– Rasa jeruk warna kuning
• Pengenalan rasa obat
– Asin (garam BM rendah: NaCl, ammonium klorida, na
bromida)
– Pahit (garam BM tinggi: kalium iodida, mg sulfat)
– Manis (kenaikan gugus –OH; sukrosa(8OH) lbh manis dr
gliserin (3OH)
 Penambah rasa (2)
• Rasa coklat menutupi rasa pahit
• Rasa jeruk menutupi rasa asam
• Pertimbangkan usia konsumen
– Anak2 lebih suka manis
– Dewasa lebih suka tart
– Lansia lebih suka permen/ anggur menyegarkan
• Zat penambah rasa ditambahkan dlm
komponen sediaan yg larut
 Pewarna sediaan
• Aspek estetika, sbg pembantu sensori pemberi
rasa yg digunakan
• Kadang penting untuk identitas produk
• Perhatikan keamanan penggunaan pewarna
• 3 kelompok aditif warna yg disetujui FDA
– Zat warna FD&C utk makanan, obat & kosmetik
– Zat warna D&C luar utk obat & kosmetik
– Zat warna D&C luar utk obat & kosmetik eksternal
 Pewarna sediaan (2)
• Tdk boleh mengganggu kemanjuran produk
• Harus merata dlm produk (antar batch)
– Tambahkan dlm cairan dg konsentrasi rendah
0,0005 – 0,001%
– Tambahkan dlm pembawa yg melarutkan
• Bersifat fotostabil krn pengaruh cahaya
 TERIMA KASIH
SEE YOU NEXT LECTURE