Sejarah Hematologi (2020) 99: 1205 - 1208

https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

MENGULAS ARTIKEL

Mekanisme trombositopenia pada pasien COVID-19

Panyang Xu 1 & Qi Zhou 2 & Jiancheng Xu 1

Diterima: 20 Maret 2020 / Diterima: 30 Maret 2020 / Dipublikasikan secara online: 15 April 2020
# Penulis 2020

Abstrak
Sejak Desember 2019, virus korona baru telah menyebar ke seluruh China dan di seluruh dunia, menyebabkan peningkatan terus menerus dalam kasus yang
dikonfirmasi dalam waktu singkat. Beberapa penelitian melaporkan kasus trombositopenia, tetapi hampir tidak ada penelitian yang menyebutkan bagaimana
virus menyebabkan trombositopenia. Kami mengusulkan beberapa mekanisme di mana penyakit coronavirus 2019 menyebabkan trombositopenia untuk lebih
memahami penyakit ini dan memberikan lebih banyak pilihan pengobatan klinis.

Kata kunci Coronavirus sindrom pernapasan akut parah 2. Penyakit virus corona 2019 . Trombositopenia. Trombosit

pengantar MERS-CoV, karakteristik genetiknya menunjukkan perbedaan

Sejak Desember 2019, banyak penderita penyakit coronavirus
2019 (COVID-19) pneumonia telah ditemukan di Wuhan,
provinsi Hubei, China. Virus ini kemudian menyebar ke provinsi
lain di China, dan pasien telah ditemukan di negara lain [ 1 - 3 ].
Novel coronavirus pneumonia adalah penyakit pernapasan
baru pada manusia yang disebabkan oleh novel coronavirus.
WHO secara resmi menamai penyakit ini penyakit coronavirus
2019 (COVID-19). Saat ini telah ditemukan enam virus corona
yang dapat menginfeksi manusia (HCoV-229E, HCoV-OC43,
HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV, dan MERS-CoV). Empat
virus pertama terutama menyebabkan flu biasa, sedangkan
virus SARS-CoVand MERSCoV masing-masing menyebabkan
sindrom pernapasan akut parah (SARS) dan sindrom
pernapasan Timur Tengah (MERS). Coronavirus yang baru
ditemukan adalah a β- Coronavirus yang menyelimuti partikel
virus yang berbentuk bulat atau oval. Meskipun termasuk
dalam genus yang sama dengan SARS-CoV dan
yang signifikan dibandingkan dengan SARS-CoV dan MERS-CoV
[ 4 ]. Usai penilaian virus, Kelompok Studi Virus Corona dari
Komite Internasional Taksonomi Virus merekomendasikan
penamaan virus ini sindrom pernafasan akut parah coronavirus
2 (SARS-CoV-2). Data epidemiologi disediakan oleh Huang et al.
menunjukkan bahwa Pasar Grosir Makanan Laut Huanan di
Wuhan merupakan sumber zoonosis. Munculnya kelompok
penyakit membuktikan bahwa ada penularan dari manusia ke
manusia [ 5 ]. Beberapa peneliti menemukan bahwa urutan
genom panjang penuh SARS-CoV-2 yang diperoleh dari pasien
sebelumnya memiliki homologi 79,5% dengan urutan SARS-CoV
dan homologi 96% dengan seluruh genom kelelawar
coronavirus [ 6 ]. Ini memberikan petunjuk berharga untuk
memeriksa patogenesis dan pengobatan klinis COVID-19.
Trombositopenia pada pasien dengan COVID-19

Gejala paling umum yang terlihat pada pasien COVID-19 adalah

demam, kelelahan, dan batuk kering, dan dispnea berkembang
* Jiancheng Xu
xjc@jlu.edu.cn secara bertahap. Beberapa pasien memiliki gejala ringan saat onset
penyakit dan mungkin tidak muncul dengan demam yang nyata.
Panyang Xu
1730374085@qq.com Gejala yang tidak umum termasuk sakit perut, sakit kepala, jantung
berdebar, dan nyeri dada. Perubahan hematologi umum terjadi
Qi Zhou
pada pasien dengan COVID-19, yang meliputi penurunan jumlah
qiqi0522@yeah.net
limfosit dan trombosit tetapi jumlah sel darah putih normal. Waktu
1
Departemen Kedokteran Laboratorium, Rumah Sakit Pertama tromboplastin parsial aktif yang berkepanjangan, 26% mengalami
Universitas Jilin, Changchun 130021, Cina peningkatan kadar D-dimer, dan kebanyakan pasien memiliki waktu
2
Departemen Pediatri, Rumah Sakit Pertama Universitas Jilin, protrombin (PT) normal [ 7 ]. Dari tujuh pasien di Rumah Sakit
Changchun 130021, Cina Universitas Hong Kong-Shenzhen (Shenzhen, Guangdong

Konten milik Springer Nature, persyaratan penggunaan berlaku. Hak dilindungi undang-undang.
1206
provinsi, Cina), dua memiliki trombositopenia, dan dua memiliki
peningkatan kadar D-dimer [ 8 ]. Sebuah studi yang melibatkan 1.099
pasien dari 31 provinsi / kota yang dikontrol langsung di China
menunjukkan bahwa 82,1% pasien menderita limfopenia, 36,2%
menderita trombositopenia, dan 33,7% menderita leukopenia [ 9 ].
Kelainan penanda laboratorium ini lebih signifikan pada kasus yang
parah [ 9 ]. Pada 13 pasien dari 3 rumah sakit di Beijing, 72,5%
mengembangkan trombositopenia [ 10 ]. Statistik dari 41 pasien di
rumah sakit yang ditunjuk di Wuhan menunjukkan bahwa 5%
pasien memiliki trombositopenia saat masuk [ 11 ]. Dalam
kebanyakan kasus, jumlah trombosit tidak menurun ke tingkat di
mana perdarahan terjadi. Namun, mekanisme di mana virus korona
ini mengganggu sistem hematopoietik masih belum jelas. Dalam
makalah ini, kami merangkum perubahan hematologis
trombositopenia pada pasien dengan COVID-19 dan mengusulkan
mekanisme yang memungkinkan COVID-19 menyebabkan
trombositopenia (Gambar. 1 ).
Mekanisme yang mungkin
trombositopenia di COVID-19
SARS-CoV-2 dapat mengurangi produksi trombosit
Coronavirus dapat menginfeksi sel sumsum tulang, mengakibatkan
hematopoiesis yang abnormal [ 12 ]. SARS-CoV-2 dan SARS-CoV manusia
memiliki 82% homologi nukleotida [ 13 ]. Karena SARS-CoVand HCoV-229E
memiliki karakteristik antigen yang identik, diperkirakan bahwa antigen
SARS-CoV-2 dan HCoV-229E memiliki beberapa kesamaan. Human
aminopeptidase N (CD13) adalah metaloprotease yang ada pada permukaan
sel sel epitel di usus, ginjal, dan paru-paru dan merupakan
Gambar 1 Kemungkinan mekanisme trombositopenia pada pasien COVID-19. SARS-CoV-2, coronavirus sindrom pernapasan akut parah 2; COVID-
19, penyakit virus corona 2019; MK, megakariosit; ↑ , berarti peningkatan suatu zat; ↓ , berarti penurunan suatu zat
Konten milik Springer Nature, persyaratan penggunaan berlaku. Hak dilindungi undang-undang.
Ann Hematol (2020) 99: 1205 - 1208
reseptor untuk HCoV-229E [ 14 ]. CD13 adalah penanda granulosit dan monosit
dan ada di mana-mana di sel epitel saluran pernapasan, sel otot polos,
fibroblas, sel epitel di ginjal dan usus kecil, sel endotel teraktivasi, limfosit, dan
trombosit. HCoV-229E memasuki sel sumsum tulang dan trombosit melalui
reseptor CD13 dan menginduksi penghambatan pertumbuhan dan apoptosis
di sumsum tulang, yang menyebabkan hematopoiesis dan trombositopenia
menyimpang [ 14 ]. Trombositopenia yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2
mirip dengan yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV dan HCoV-229E.
Berdasarkan fenomena ini, berspekulasi bahwa SARS-CoV-2 juga
menghambat hematopoiesis di sumsum tulang melalui reseptor tertentu
sehingga menyebabkan penurunan pembentukan trombosit primer dan
menyebabkan trombositopenia.
Limfohistiositosis hemofagositik sekunder (sHLH)
disebabkan oleh proliferasi dan aktivasi yang berlebihan dari
sistem makrofag mononuklear, di mana sejumlah besar sitokin
inflamasi dilepaskan dan sejumlah besar sel darah tertelan.
Penyakit reaktif ini memiliki respon yang cepat dengan
mortalitas tinggi, dan gambaran dasarnya meliputi demam
persisten, hiperferremia, sitopenia, dan keterlibatan paru.
Dalam analisis retrospektif dari 150 pasien dengan COVID-19 di
Wuhan, Cina, ditemukan bahwa peningkatan feritin adalah
salah satu prediktor kematian [ 15 ]. Setelah menganalisis
sampel darah dari 33 pasien COVID-19 tipe parah dan kritis,
Wei Haiming ' Tim menemukan bahwa setelah infeksi virus
korona baru, sel T terlalu aktif untuk menghasilkan faktor
perangsang koloni makrofag granulosit (GMCSF) dan
interleukin-6 (IL-6). GM-CSF menstimulasi CD14 + CD16 +,
makrofag inflamasi mononuklear untuk menghasilkan lebih
banyak interleukin-6 (IL-6), dan faktor inflamasi lainnya,
sehingga membentuk badai inflamasi dan menyebabkan imun.
Ann Hematol (2020) 99: 1205 - 1208
kerusakan paru-paru dan organ lain [ 16 ]. Hal ini mirip dengan
manifestasi klinis dan pemeriksaan laboratorium pasien sHLH.
Selain itu, penelitian telah menunjukkan [ 15 ] bahwa spektrum
sitokin yang mirip dengan sHLH terkait dengan tingkat keparahan
penyakit COVID-19. Diperkirakan bahwa setelah badai sitokin,
sel-sel nenek moyang hematopoietik di sumsum tulang pasien
dengan pneumonia yang terinfeksi oleh novel coronavirus
dihancurkan, produksi primer trombosit menurun, dan pada saat
yang sama, terlalu banyak sel darah yang tertelan, yang
menyebabkan penurunan jumlah trombosit darah tepi.
Bukti [ 17 ] telah menunjukkan bahwa sejumlah besar
megakariosit secara dinamis melepaskan trombosit selama
sirkulasi paru. Hipertensi persisten dan toksisitas oksigen
memperburuk cedera paru, mengakibatkan perubahan konsolidasi
seperti fibrosis. Kerusakan pembuluh kapiler paru menyebabkan
proses pecahnya megakariosit dan terhambatnya pelepasan
platelet, yang mempengaruhi pelepasan platelet ke dalam sirkulasi
paru dan secara tidak langsung menyebabkan berkurangnya
sintesis platelet dalam sirkulasi sistemik.
Infeksi SARS-CoV-2 dapat meningkatkan
kerusakan platelet
COVID-19 dapat meningkatkan kadar autoantibodi dan kompleks
imun, yang mengakibatkan kerusakan spesifik trombosit oleh
sistem kekebalan tubuh. Sebuah penelitian melaporkan bahwa
fenomena trombositopenia yang dimediasi kekebalan pada pasien
yang terinfeksi HIV-1 tersebar luas [ 18 ]. Meskipun patogenesis tidak
diketahui, hal ini terbukti terkait dengan kompleks imun yang
bersirkulasi yang mengandung komponen membran platelet dan
antibodi IgG GPIIIa49-66 membran anti-platelet [ 18 ]. Membran
antiplatelet Antibodi GPIIIa49-66 IgG dapat bereaksi silang dengan
antigen HIV-1GP 160/120. Antibodi dan kompleks imun yang
mengendap di permukaan trombosit akan dikenali oleh sel
retikuloendotelial, dan trombosit akan dihancurkan sebagai
jaringan target, sehingga terjadi kerusakan trombosit yang
berlebihan. Trombosit dengan antigen serupa mungkin dilapisi oleh
antibodi antitrombosit dan kompleks imun, yang dapat
menyebabkan kerusakan yang dimediasi oleh imun. Selain itu,
antibodi yang diproduksi selama infeksi virus dapat secara khusus
mengikat antigen pada trombosit melalui mimikri molekuler, yang
mengakibatkan peningkatan kerusakan trombosit.
Infeksi SARS-CoV-2 dapat meningkatkan
konsumsi trombosit
Infeksi virus dan peradangan menyebabkan kerusakan paru-paru. Jaringan
paru-paru yang rusak dan sel endotel paru dapat mengaktifkan trombosit di
paru-paru, mengakibatkan agregasi dan pembentukan mikrotrombi, yang
meningkatkan konsumsi trombosit. Sebagian besar pasien dengan COVID-19
yang memiliki trombositopenia mengalami peningkatan kadar D-dimer dan
waktu koagulasi yang terganggu, yang selanjutnya membuktikan hipotesis di
atas bahwa terdapat rendahnya intravaskular.
Konten milik Springer Nature, persyaratan penggunaan berlaku. Hak dilindungi undang-undang.
1207
pembekuan. Oleh karena itu, masih belum jelas obat apa yang
digunakan untuk pengobatan pasien COVID-19 yang mengalami
trombositopenia yang dapat menyembuhkan. SARS-CoV-2,
MERS-CoV, dan SARSCoV semuanya β- virus corona. Sebelumnya,
pasien dengan MERS menerima kortikosteroid dosis besar melalui
infus intravena untuk mengobati trombositopenia, dan jumlah
trombositnya meningkat [ 19 ]. Metode klasik ini telah terbukti
memperbaiki trombositopenia pada pasien yang terinfeksi HIV [ 20 ].
Oleh karena itu, terdapat spekulasi bahwa injeksi intravena
imunoglobulin manusia, kortikosteroid, dan trombosit mungkin
efektif pada pasien dalam keadaan tertentu. Dalam tindakan
pengobatan Diagnosis dan Protokol Perawatan untuk COVID-19
(Versi Uji Coba 7) [ 21 ], ditunjukkan bahwa untuk pasien dengan
aktivasi respons inflamasi yang berlebihan, dosis glukokortikoid
yang dianjurkan dapat digunakan dalam waktu singkat. Hal ini
sesuai dengan penelitian di atas untuk memperbaiki
trombositopenia. Inhibitor transkriptase terbalik efektif dalam
pengobatan trombositopenia terkait HIV. Misalnya, AZT
meningkatkan sintesis trombosit. Selain itu, stimulasi obat pada
sintesis megakariosit dapat meningkatkan sintesis trombosit. Bukti
menunjukkan bahwa kemokin CXCR4 dapat diekspresikan dalam
megakariosit. Karena SARS-CoV-2 dan HIV adalah virus RNA, reverse
transcriptase inhibitor dan antagonis reseptor kemokin dapat
memperbaiki perjalanan penyakit COVID-19. Pada waktu
bersamaan,
7) [ 21 ]. Injeksi Shenmai memiliki efek pemulungan pada semua
jenis zat patologis. Dapat meningkatkan antikoagulasi dan
trombositopenia pada pasien dengan COVID-19 secara efektif.
Selain itu, skema imunoterapi “ obat antibodi monoklonal
topirazumab + terapi rutin ” juga termasuk dalam Protokol
Diagnosis dan Perawatan untuk COVID-19 (Versi Uji Coba
7) [ 21 ] sebagai opsi yang valid untuk menangani kasus COVID-19
yang parah dan kritis. Antibodi monoklonal terhadap tocilizumab
reseptor IL-6 dapat secara efektif memblokir COVID-19 ' Badai
inflamasi, sehingga meningkatkan prognosis pasien.
Ringkasan
Ada sangat sedikit laporan tentang mekanisme
trombositopenia pada pasien dengan COVID-19, tetapi
trombositopenia sangat umum terjadi. Melalui analogi, tiga
mekanisme trombositopenia dihipotesiskan dalam ulasan ini:
1) Infeksi langsung sel sumsum tulang oleh virus dan
penghambatan sintesis trombosit. Setelah infeksi virus, badai
sitokin menghancurkan sel-sel progenitor sumsum tulang dan
menyebabkan penurunan produksi platelet. Cedera paru secara
tidak langsung menyebabkan penurunan sintesis platelet.
2) Penghancuran trombosit oleh sistem kekebalan.
1208
3) Agregasi trombosit di paru-paru, mengakibatkan
mikrotrombi dan konsumsi trombosit.
Penyelidikan lebih lanjut dari mekanisme trombositopenia dapat
memberikan dasar teoritis yang berharga untuk perawatan klinis
tepat waktu dan memberi kami pemahaman yang lebih
komprehensif tentang penyakit ini.
Informasi pendanaan Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Jilin Science
and Technology Development Program (no. 20170623092TC09 kepada
Dr. Jiancheng Xu; no. 20190304110YY untuk Dr. Jiancheng Xu) dan The
First Hospital Translational Funding for Scientific & Technological
Achievements (no. JDYYZH-1902002 to Dr. Jiancheng Xu).
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan Penulis menyatakan di sana bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Persetujuan etis Artikel ini tidak berisi studi dengan partisipan manusia
yang dilakukan oleh salah satu penulis.
Akses terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons
Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi
dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai kepada
penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan
tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini
termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit
materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan
penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan
atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda perlu mendapatkan izin langsung dari
pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
.
Referensi
1. Phan LT, Nguyen TV, Luong QC, Nguyen TV, Nguyen HT, Le HQ dkk
(2020) Impor dan penularan dari manusia ke manusia dari virus
corona baru di Vietnam. N Engl J Med 382 (9): 872 - 874.
https://doi.org/10.1056/NEJMc2001272
2. Rothe C, SchunkM, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G,
Wallrauch C et al (2020) Penularan infeksi 2019-nCoV dari
kontak tanpa gejala di Jerman. N Engl J MedN Engl J Med.
https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468
3. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H
dkk (2020) Kasus pertama novel coronavirus 2019 di Amerika
Serikat. N Engl J MedN Engl J Med. https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2001191
4. Chen Z, Zhang W, Lu Y, Guo C, Guo Z, Liao C dkk (2020) Dari
SARS-CoV hingga Wuhan 2019-nCoVoutbreak: kesamaan epidemi
awal dan prediksi tren masa depan. BioRxiv. https://doi.org/10.
1101 / 2020.01.24.919241
5. The L (2020) Pemahaman yang muncul dari 2019-nCoV. Lancet 395
(10221): 311. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30186-0
6. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, ZhangWet al (2020) Wabah
pneumonia yang terkait dengan virus korona baru yang kemungkinan berasal
dari kelelawar. Alam. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
7. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J,
Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L (2020)
Konten milik Springer Nature, persyaratan penggunaan berlaku. Hak dilindungi undang-undang.
Ann Hematol (2020) 99: 1205 - 1208
Karakteristik epidemiologis dan klinis 99 kasus pneumonia
virus korona novel 2019 di Wuhan, China: studi deskriptif.
Lancet 395 (10223): 507 - 513. https://doi.org/10.1016/s01406736(20)30211-7
8. Chan JF-W, Yuan S, Kok KH, Tok KK-W, Chu H, Yang J dkk (2020)
Sekelompok familial pneumonia yang terkait dengan novel coronavirus
2019 yang menunjukkan penularan dari orang ke orang: studi tentang
sebuah keluarga gugus. Lancet 395 (10223): 514 - 523. https://doi.org/10.
1016 / s0140-6736 (20) 30154-9
9. Guan Wj, Ni Zy, Hu Y, Liang Wh, Ou Cq, He Jx dkk (2020)
Karakteristik klinis dari infeksi novel coronavirus 2019 di Cina.
medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974
10. Chang D, Lin M, Wei L, Xie L, Zhu G, Dela Cruz CS, Sharma L
(2020) Karakteristik epidemiologi dan klinis dari infeksi virus
korona baru yang melibatkan 13 pasien di luar Wuhan, Cina.
JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1623
11. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu
J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu
M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin
Q, Wang J, Cao B (2020) Gambaran klinis pasien yang terinfeksi
novel coronavirus 2019 di Wuhan, Cina. Lancet 395 (10223): 497 -
506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
12. YangM, NgMH, Li CK (2005) Trombositopenia pada pasien dengan
sindrom pernapasan akut yang parah (ulasan). Hematologi 10 (2): 101 - 105.
https://doi.org/10.1080/10245330400026170
13. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To, K.K, Yuan S, Yuen KY (2020)
Karakterisasi genomik novel humanpathogenic coronavirus 2019
yang diisolasi dari pasien dengan pneumonia atipikal setelah
mengunjungi Wuhan. Darurat Mikroba Infect 9 (1): 221 - 236.
https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1719902
14. Yeager CL, Ashmun RA, Williams RK, Cardellichio CB, Shapiro LH,
Look AT, Holmes KV (1992) Aminopeptidase N manusia adalah
reseptor untuk virus corona manusia 229E. Alam 357 (6377): 420 - 422.
https://doi.org/10.1038/357420a0
15. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS,
Manson JJ, Hlh Across Specialty Collaboration, U. K (2020)
COVID-19: pertimbangkan sindrom badai sitokin dan
imunosupresi. Lanset. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
16. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y et al (2020) Sel
GM-CSF + T patogen menyimpang dan monosit CD14 + CD16 +
inflamasi pada pasien sindrom paru parah akibat virus korona
baru. BioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.02.12. 945576
17. Lefrancais E, Ortiz-Munoz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, Sayah
DM et al (2017) Paru-paru adalah situs biogenesis trombosit dan
reservoir untuk nenek moyang hematopoietik. Alam 544 (7648):
105 - 109. https://doi.org/10.1038/nature21706
18. Nardi M, Tomlinson S, Greco MA, Karpatkin S (2001) Lisis
trombosit trombosit yang diinduksi peroksida independen
komplemen pada trombositopenia imun terkait HIV. Sel 106
(5): 551 - 561. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00477-9
19. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H, Aldawood AS, Ghabashi A et
al (2014) Kursus klinis dan hasil dari pasien sakit kritis dengan
infeksi virus corona sindrom pernapasan Timur Tengah. Ann
Intern Med 160 (6): 389 - 397. https://doi.org/10.7326/ M13-2486
20. Scaradavou A (2002) trombositopenia terkait HIV. Darah Rev 16 (1):
73 - 76. https://doi.org/10.1054/blre.2001.0188
21. Protokol Diagnosis dan Perawatan untuk COVID-19 (Versi Uji Coba
7). (2020.03.04). Diterima dari http://www.nhc.gov.cn/xcs/ zhengcwj
/ 202003 / 46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.sht
Penerbit ' catatan Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang dipublikasikan dan afiliasi kelembagaan.
Syarat dan ketentuan

Konten jurnal Springer Nature, dipersembahkan atas izin Springer Nature Customer Service Center GmbH ("Springer Nature").
Springer Nature mendukung jumlah yang wajar untuk berbagi makalah penelitian oleh penulis, pelanggan, dan pengguna resmi ("Pengguna"), untuk penggunaan pribadi
dan non-komersial berskala kecil dengan ketentuan bahwa semua hak cipta, merek dagang dan layanan serta pemberitahuan hak milik lainnya dipertahankan. Dengan
mengakses, berbagi, menerima, atau menggunakan konten jurnal Springer Nature, Anda menyetujui persyaratan penggunaan ("Persyaratan") ini. Untuk tujuan ini,
Springer Nature menganggap penggunaan akademis (oleh peneliti dan mahasiswa) menjadi non-komersial.
Ketentuan ini bersifat tambahan dan akan berlaku sebagai tambahan untuk syarat dan ketentuan situs web apa pun yang berlaku, lisensi situs yang relevan,
atau langganan pribadi. Ketentuan ini akan mengatasi setiap konflik atau ambiguitas sehubungan dengan ketentuan yang relevan, lisensi situs atau langganan
pribadi (sejauh konflik atau ambiguitas saja). Untuk artikel berlisensi Creative Commons, persyaratan lisensi Creative Commons yang digunakan akan berlaku.

Kami mengumpulkan dan menggunakan data pribadi untuk memberikan akses ke konten jurnal Springer Nature. Kami juga dapat menggunakan data pribadi ini secara
internal di dalam ResearchGate dan Springer Nature dan sebagaimana disepakati membagikannya, dengan cara anonim, untuk tujuan pelacakan, analisis, dan pelaporan.
Kami tidak akan mengungkapkan data pribadi Anda di luar ResearchGate atau grup perusahaan Springer Nature kecuali kami memiliki izin Anda sebagaimana dijelaskan
dalam Kebijakan Privasi.
Meskipun Pengguna dapat menggunakan konten jurnal Springer Nature untuk skala kecil, penggunaan pribadi non-komersial, perlu diperhatikan bahwa Pengguna tidak boleh:

1. menggunakan konten tersebut untuk tujuan memberikan akses kepada pengguna lain secara reguler atau skala besar atau sebagai cara untuk menghindari akses

kontrol;
2. menggunakan konten tersebut di mana untuk melakukannya akan dianggap sebagai pelanggaran pidana atau undang-undang di yurisdiksi mana pun, atau menimbulkan tanggung jawab perdata, atau

jika tidak melanggar hukum;

3. secara tidak langsung atau menyesatkan menyiratkan atau menyarankan dukungan, persetujuan, sponsor, atau asosiasi kecuali secara eksplisit disetujui oleh Springer Nature di

penulisan;

4. menggunakan bot atau metode otomatis lainnya untuk mengakses konten atau mengarahkan pesan

5. mengesampingkan fitur keamanan atau protokol pengecualian; atau

6. membagikan konten untuk membuat produk atau layanan pengganti Springer Nature atau database sistematis konten jurnal Springer
Nature.
Sejalan dengan pembatasan terhadap penggunaan komersial, Springer Nature tidak mengizinkan pembuatan produk atau layanan yang menghasilkan pendapatan, royalti, sewa atau
pendapatan dari konten kami atau penyertaannya sebagai bagian dari layanan berbayar atau untuk keuntungan komersial lainnya. Konten jurnal Springer Nature tidak dapat digunakan
untuk pinjaman antar perpustakaan dan pustakawan tidak boleh mengunggah konten jurnal Springer Nature dalam skala besar ke dalam, atau tempat penyimpanan institusional
lainnya.
Persyaratan penggunaan ini ditinjau secara berkala dan dapat diubah kapan saja. Springer Nature tidak berkewajiban untuk mempublikasikan informasi atau konten apa
pun di situs web ini dan dapat menghapusnya atau fitur atau fungsi atas kebijakan kami sendiri, kapan saja dengan atau tanpa pemberitahuan. Springer Nature dapat
mencabut lisensi ini kepada Anda kapan saja dan menghapus akses ke setiap salinan konten jurnal Springer Nature yang telah disimpan.
Sejauh diizinkan oleh undang-undang, Springer Nature tidak memberikan jaminan, representasi atau jaminan kepada Pengguna, baik tersurat maupun tersirat
sehubungan dengan konten jurnal alam Springer dan semua pihak menyangkal dan mengesampingkan jaminan tersirat atau jaminan yang diberlakukan oleh hukum,
termasuk dapat diperjualbelikan atau kesesuaian untuk tujuan tertentu.
Harap dicatat bahwa hak-hak ini tidak secara otomatis mencakup konten, data, atau materi lain yang diterbitkan oleh Springer Nature yang mungkin dilisensikan dari pihak
ketiga.
Jika Anda ingin menggunakan atau mendistribusikan konten jurnal Springer Nature kami kepada khalayak yang lebih luas atau secara teratur atau dengan cara lain yang tidak diizinkan
secara tersurat oleh Ketentuan ini, silakan hubungi Springer Nature di

onlineservice@springernature.com