Machine Translated by Google
20 Bab 116 :: Melanoma
:: Jessica C. Hassel & Alexander H. Enk
SEKILAS
Meningkatnya insiden di seluruh dunia di negara-negara
dengan penduduk kulit putih, dengan tingkat insiden
tertinggi di Australia (35 kasus baru per tahun per 100.000
penduduk), diikuti oleh Amerika Utara (21,8 kasus baru per
100.000 penduduk) dan Eropa (13,5 kasus baru per 100.000
penduduk).
Faktor risiko termasuk riwayat terbakar sinar matahari dan/atau
paparan sinar matahari yang berlebihan, mata biru atau hijau,
rambut pirang atau merah, kulit cerah, >100 nevi tipikal, nevi
atipikal apa pun, riwayat melanoma pribadi atau keluarga
sebelumnya, atau mutasi p16 .
Usia rata-rata diagnosis adalah 63 tahun, dengan 15% lebih muda
dari 45 tahun.
Lokasi paling umum adalah punggung untuk pria, dan
ekstremitas bawah diikuti oleh batang tubuh untuk wanita,
tetapi dapat terjadi di mana saja di permukaan kulit.
Fitur yang digunakan untuk pengenalan melanoma: A
(asimetri), B (batas), C (warna), D (diameter, >5 mm dalam
penggunaan yang paling umum), dan E (evolusi).
Mengikuti perjalanan yang sangat bervariasi dan mewakili
gangguan heterogen; dapat disembuhkan melalui
pembedahan jika didiagnosis dan diobati pada fase awal,
tetapi berpotensi mematikan dengan peningkatan risiko
ketika didiagnosis dan diobati terlambat.
Dalam beberapa dekade terakhir, pilihan pengobatan yang benar-
benar baru dan efektif untuk melanoma metastatik disetujui
dengan imunoterapi seperti blokade pos pemeriksaan imun
(anti-CTLA4, antibodi anti-PD-1) dan terapi yang ditargetkan
seperti inhibitor BRAF/MEK yang mengarah ke rata-rata
kelangsungan hidup keseluruhan 2 tahun pada melanoma
stadium IV dan kesempatan untuk kontrol tumor jangka panjang.
PENGANTAR
DEFINISI
Melanoma (kata yang berasal dari bahasa Yunani melas
[gelap] dan oma [tumor]) adalah tumor ganas yang muncul
dari sel melanositik dan karenanya dapat terjadi di mana saja
di mana sel-sel ini ditemukan. Jenis yang paling sering adalah
melanoma kulit tetapi melanoma juga berkembang pada
mukosa, uveal, atau bahkan membran meningeal. Sepuluh
persen melanoma dideteksi oleh metastasis kelenjar getah
bening dengan apa yang disebut "primer tidak diketahui" dan
kemungkinan berkembang di kelenjar getah bening dari nevus
nodus yang sudah ada sebelumnya.1
booksmedicos.org
PERSPEKTIF SEJARAH
Kanker adalah penyakit yang mungkin menyertai kehidupan
manusia sejak awal. Bukti fisik paling awal dari melanoma
berasal dari metastasis melanotik difus yang ditemukan pada
kerangka mumi pra-Kolombia dari Chancay dan Chingas di
Peru, berumur sekitar 2400 tahun (radiokarbon). Namun,
deskripsi pertama penyakit ini dapat ditemukan dalam tulisan
Hippocrates dari Cos pada abad ke-5 SM.2
Sampai beberapa tahun yang lalu, satu-satunya obat adalah
dengan operasi pada tahap awal. Operasi melanoma pertama
yang didokumentasikan dilakukan oleh ahli bedah Skotlandia
John Hunter pada tahun 1787. Tumor yang diawetkan masih
disimpan di Museum Hunterian di Lincolns Inn Fields di
London.2 Sampai saat ini, dalam pengaturan metastatik yang
tidak dapat direseksi, tidak ada pengobatan yang tersedia
yang dapat memperpanjang kelangsungan hidup pasien. Ini
direvolusi dalam dekade terakhir dengan persetujuan pie
immunothera, yang disebut penghambat pos pemeriksaan
kekebalan, dan perawatan yang ditargetkan untuk BRAF yang sering ditemukan.
mutasi.
EPIDEMIOLOGI
Insiden melanoma telah meningkat secara signifikan di
seluruh dunia selama beberapa dekade terakhir. Ini terutama
tumor orang-orang dengan kulit putih dari daerah yang lebih
maju. Ada insiden tahunan yang rendah di seluruh populasi
dunia sebesar 3,0 kasus baru per 100.000 penduduk—
sehingga, ini bukan salah satu dari 10 kanker teratas di
seluruh dunia.3 Insiden tertinggi mela noma dilaporkan terjadi
di Australia/Selandia Baru dengan sekitar 35 kasus baru.
kasus per tahun dan 100.000 penduduk, diikuti oleh Eropa
Utara dan Amerika Utara (Gbr. 116-1). Pada tahun 2016,
diperkirakan 76.380 kasus baru melanoma akan didiagnosis
di Amerika Serikat yang berarti insiden tahunan 21,8 kasus
baru per 100.000 penduduk.4
Di Eropa, tingkat kejadian lebih rendah, dengan insiden
tahunan 13,5 kasus baru per 100.000 penduduk dan perbedaan
besar antara negara-negara Eropa, dengan insiden tertinggi
di Swiss untuk pria dan di Denmark untuk wanita.5 Negara-
negara Eropa Tengah dan Timur memiliki laporan terendah.
tingkat insisi di Eropa. Di Amerika Serikat, insiden meningkat
sekitar 2,6% per tahun, yang mengarah ke peningkatan 33%
untuk pria dan 23% untuk wanita antara tahun 2002 dan
2006.6 Di semua jenis kanker, insiden melanoma adalah yang
paling cepat meningkat pada pria dan hanya kedua setelah
paru-paru. kanker pada wanita. Melanoma invasif pada kulit
adalah situs keempat yang paling sering untuk kanker terjadi
pada pria dan situs keenam yang paling sering pada wanita.
Machine Translated by Google

Perkiraan kejadian kanker untuk peta dunia melanoma

20
Insiden ASSR

Kedua jenis kelamin

Melanoma kulit
4.2+
1.6-4.2
0,89-1,6
0,48-0,89
<0.48
Tidak ada data

Sumber: GLOBOCAN 2012 (IARC)

Gambar 116-1 Perkiraan kejadian kanker untuk peta dunia melanoma. ASR = tarif standar usia. (Direproduksi dengan per misi
dari Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, dkk. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, Prancis: Badan Internasional untuk Penelitian Kanker; 2013. Tersedia dari: http://
globocan.iarc.fr, diakses 13 September 2016.)

Pada 2015, diperkirakan 1 dari 50 orang Amerika akan PENYEBARAN SUPERFISIAL

mengembangkan melanoma dalam hidup mereka
Usia rata-rata untuk diagnosis melanoma adalah 63 tahun
MELANOMA (SSM)
dengan 15% lebih muda dari 45 tahun. Insiden meningkat
SSM adalah subtipe yang paling umum, terhitung sekitar 70%
dengan usia maksimum antara 55 dan 74 tahun.
dari semua melanoma kulit. Hal ini didiagnosis paling sering
Data mortalitas paralel dengan data kejadian, dengan median
pada daerah yang terkena sinar matahari sebentar-sebentar,
usia kematian 69 tahun.4 Meskipun melanoma hanya
paling sering pada ekstremitas bawah wanita, dan punggung
menyumbang 4% dari semua diagnosis kanker kulit setiap
atas pria. Tampilan klinis klasiknya paling sesuai dengan
tahun di Amerika Serikat, melanoma bertanggung jawab atas
kriteria ABCD (lihat bagian “Menegakkan Diagnosis”), dengan
75% kematian akibat kanker kulit. Saat ini, satu warga AS
batas yang tidak teratur dan pigmentasi yang tidak teratur,
meninggal karena melanoma setiap jam. Namun, meskipun
tetapi dapat muncul secara halus sebagai area fokal diskrit
insiden melanoma meningkat dengan cepat tiga kali lipat dari
yang gelap dalam nevus yang sudah ada sebelumnya. Kisaran
1980 hingga 2003, hal itu tidak terkait dengan peningkatan
penampilan SSM luas (Gbr. 116-2A,B, dan Gbr. 116-3).
kematian akibat melanoma. Ini mungkin didasarkan pada
Meskipun berbagai warna coklat menggambarkan sebagian
deteksi dini dan karenanya prognosis melanoma yang lebih
baik besar lesi melanositik, aspek mencolok dari coklat tua hingga
hitam, biru-abu-abu, merah, dan abu-abu-putih (yang mungkin
mewakili regresi) dapat ditemukan pada melanoma. SSM

FITUR KLINIS
TEMUAN KULIT
Subtipe yang berbeda dari melanoma kulit dapat dibedakan
secara klinis. Namun, subtipe ini tidak memiliki signifikansi
prognostik itu sendiri, misalnya, melanoma nodular atau
amelanotik mungkin memiliki prognosis yang lebih buruk
dibandingkan dengan melanoma yang menyebar superfisial
tetapi ini kemungkinan besar didasarkan pada ketebalan tumor
yang lebih tinggi karena diagnosis yang lebih lambat.7 Namun ,
heterogenitas klinis melanoma mungkin dijelaskan oleh jenis
melanoma yang berbeda secara genetik dengan kerentanan
yang berbeda terhadap sinar ultraviolet.8
adalah subtipe melanoma yang paling sering dikaitkan dengan
nevi yang sudah ada sebelumnya. Riwayat SSM sering berupa
lesi yang perlahan berubah selama berbulan-bulan hingga
bertahun-tahun. Ini mungkin keliru untuk nevus atipikal atau
keratosis seboroik.
MELANOMA NODULAR (NM)
NM adalah sub melanoma paling umum kedua
jenis dan menyumbang sekitar 15% hingga 30% dari
semua melanoma. Batang adalah situs yang paling umum.
NM luar biasa untuk evolusi yang cepat, sering muncul selama
beberapa minggu hingga bulan. NM lebih sering tidak memiliki
1983
fase pertumbuhan radial yang jelas. Ini lebih umum

booksmedicos.org
Machine Translated by Google

20

SEBUAH
B

C D

E F

Gambar 116-2 Subtipe klinis melanoma: A, B, Melanoma yang menyebar superfisial, pada A dengan tanda-tanda regresi
yang luas (seluruh pusat lesi); C, melanoma nodular amelanotik ulserasi; D, melanoma nodular berpigmen; E, lentigo
1984 maligna melanoma; F, melanoma lentiginosa akral; G, melanoma subungual dengan melanonychia striata; H, melanoma
des moplastik ulserasi.

booksmedicos.org
Machine Translated by Google

20

G H

Gambar 116-2 (Lanjutan)

untuk NM untuk memulai de novo daripada muncul di nevus
yang sudah ada sebelumnya. NM biasanya muncul sebagai
lesi menonjol berwarna biru-hitam atau merah kebiruan yang
seragam, tetapi 5% adalah amelanotic (Gbr. 116-2C,D). Lesi
awal seringkali tidak simetris, memiliki batas yang teratur,
dan memiliki warna yang seragam. Lesi amelanotik dapat
disalahartikan sebagai karsinoma sel basal, granuloma
piogenik, atau hemangioma, sedangkan lesi berpigmen
dapat disalahartikan sebagai nevi biru atau karsinoma sel
basal berpigmen. SSM dan NM memiliki tingkat mutasi tertinggi disering
gen, dengan hingga 56% dari melanoma menyimpan
perubahan ini.8 Ada juga hubungan dengan beberapa nevus
melanositik.
LENTIGO MALIGNA (LM)
DAN LENTIGO MALIGNA
MELANOMA (LMM)
LM adalah melanoma in situ dengan fase pertumbuhan
radial berkepanjangan yang akhirnya menjadi invasif dan
kemudian disebut LMM. LMM merupakan 10% sampai 15%
dari melanoma kutaneus. LM dan LMM didiagnosis paling
BRAFpada dekade ketujuh hingga kedelapan pada populasi
yang lebih tua daripada jenis melanoma lainnya—jarang
terjadi sebelum usia 40 tahun. Lokasi yang paling umum
adalah pada wajah yang terpapar sinar matahari secara kronis, di pipi dan

SEBUAH
DIA Melan-a

B DIA Melan-a
1985
Gambar 116-3 Presentasi klinis, dermoskopik dan histologis dari 2 melanoma yang menyebar superfisial (A, B).

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 hidung khususnya; leher, kulit kepala, dan telinga pada pria.
Patogenesisnya dianggap terkait dengan paparan sinar
matahari kumulatif daripada paparan intermiten.
Gambaran klinis awalnya datar, membesar perlahan, coklat,
makula seperti bintik dengan bentuk tidak beraturan dan
gradasi warna coklat dan cokelat yang berbeda, biasanya
timbul dengan latar belakang fotodamage (Gbr. 116-2E). Baik
LM dan LMM sering memiliki batas yang tidak jelas secara
klinis, yang mungkin dikaburkan oleh kerusakan aktinik latar
belakang yang terdiri dari lentigin, keratosis aktinik berpigmen,
atau efelida. LM dan LMM dikaitkan dengan tingkat
pertumbuhan lateral subklinis yang luas secara signifikan
lebih tinggi, menghasilkan tingkat kekambuhan yang lebih
tinggi dengan batas standar yang direkomendasikan dan
kegagalan untuk mengeksisi lesi sepenuhnya. LM dan LMM
memiliki hubungan paling tidak umum dengan nevi, pada 3%
kasus, tetapi tingkat hubungan tertinggi dengan melanoma Braun R, Baran R, Frederique A, dkk. Diagnosis dan manajemen pigmentasi
desmoplastik (DM, lihat di bawah). Secara molekuler, kuku. J Am Acad Dermatol. 2007;56(5):835-847.
melanoma yang terjadi pada kulit yang rusak akibat sinar
matahari membawa aberasi c-KIT (mutasi dan perubahan jumlah salinan) lebih sering daripada BRAF
mutasi, hingga 28% versus 6%.9 perubahan nomor salinan lebih tinggi, hingga 36% tetapi
ACRAL LENTIGINOUS
MELANOMA (ALM)
ALM adalah subtipe melanoma dengan perbedaan frekuensi
yang terlihat di antara kelompok etnis.
ALM hanya merupakan 2% hingga 8% dari melanoma pada
orang kulit putih tetapi merupakan bentuk paling umum pada
individu berpigmen lebih gelap (60% hingga 72% pada orang
Afrika-Amerika dan 29% hingga 46% pada orang Asia).
Meskipun proporsi ALM terlihat pada individu berpigmen lebih
gelap lebih tinggi, kejadian ALM serupa antara kulit putih dan
etnis lainnya. ALM didiagnosis lebih sering pada populasi
yang lebih tua, dengan usia rata-rata onset 65 tahun. Situs
yang paling umum untuk ALM adalah satu-satunya, dengan
lokasi telapak tangan dan subungual (Gbr. 116-2F). Gambaran
klinis ALM terutama coklat sampai hitam, tetapi merah dengan
variegasi warna dan batas yang tidak teratur dapat terjadi.
Seringkali ALM salah didiagnosis terlebih dahulu sebagai kutil
plantar atau hematoma, yang mengarah ke lesi yang lebih
lanjut setelah diagnosis terkait dengan hasil yang lebih buruk.
ALM tidak dianggap terkait dengan paparan sinar matahari.
Melanoma subungual, dianggap sebagai varian dari ALM,
umumnya muncul dari matriks kuku, paling sering pada
jempol kaki atau ibu jari (Gbr. 116-2G). Tampak sebagai
perubahan warna coklat ke hitam atau pertumbuhan di dasar
kuku (Tabel 116-1). Garis kuku memanjang yang melebar,
gelap, atau berpigmen tidak teratur (melanonychia striata)
dengan atau tanpa distrofi kuku dan elevasi lempeng kuku
dapat terlihat. Tanda Hutchinson, ditemukannya pigmentasi
pada lipatan kuku proksimal, dapat ditemukan pada melanoma
subungual. Lesi jinak yang menyerupai melanoma subungual
termasuk melanonychia longitudinal jinak, hematoma
subungual, pyogenic gran uloma, atau bahkan onikomikosis
dengan pigmentasi atau perdarahan.
Pada melanoma akral, mutasi yang paling sering ditargetkan
1986 adalah mutasi BRAF (21%), diikuti oleh mutasi c-KIT (13%)10
— penyimpangan c-KIT termasuk
booksmedicos.org
TABEL 116-1
Kapan Harus Mempertimbangkan Keganasan di Pigmented
Lesi Kuku
Lesi diisolasi pada satu digit
Terjadi pada dekade keempat hingga keenam
Pigmentasi mendadak pada lempeng kuku yang sebelumnya normal
Pigmentasi tampak lebih gelap, lebih besar, atau kabur ke arah matriks
kuku
kuku (proksimal)
matriks (proksimal)
Pigmentasi yang didapat pada ibu jari, jari telunjuk, atau jempol kaki
Pigmentasi
yang terjadi yang
setelah
terjadi
riwayat
setelah
trauma,
riwayat
setelah
trauma,
disingkirkan
setelah disingkirkan Pigmentasi
hematom subungual
Individu dengan riwayat melanoma
Pigmentasi
terkait dengan
terkait
distrofi
dengan
kuku,distrofi
atau tidak
kuku,adanya
atau tidak
kukuadanya kuku Pigmentasi
piring
Pigmentasi meluas ke kulit periungual (tanda Hutchinson)
dengan signifikansi klinis yang dipertanyakan
MELANOMA DESMOPLASTIS (DM)
DM paling sering berkembang pada dekade keenam atau
ketujuh pada daerah kepala dan leher yang terpapar sinar
matahari. Lesi biasanya memiliki kualitas yang tegas, sklerotik,
atau indurasi, dan setengahnya bersifat amelanotik (Gbr. 116-2H).
Kira-kira setengah dari lesi timbul terkait dengan subtipe
histologis LM. Meskipun sering sangat invasif pada saat
diagnosis dengan kecenderungan pertumbuhan perineural,
DM dikaitkan dengan kekambuhan lokal yang lebih tinggi
tetapi tingkat metastasis nodal lebih rendah daripada subtipe
melanoma lainnya ketika disesuaikan dengan kedalaman
invasi. Hasil dari penelitian kecil yang melibatkan 10 sampel
yang menyelidiki profil ekspresi gen menunjukkan perbedaan
molekuler antara DM dan melanoma nondesmoplastik.11 DM
mengungkapkan beban mutasi yang tinggi kemungkinan
besar disebabkan oleh radiasi UV. Mutasi BRAF dan NRAS
tidak ditemukan; sebagai gantinya, perubahan genetik lain
yang diketahui mengaktifkan kaskade pensinyalan MAPK
diidentifikasi, misalnya, mutasi pada neurofibromin (NF1) di
lebih dari 90% kasus.12,13
MELANOMA MUKOSA
Melanoma jarang (1,3% dari melanoma) muncul pada
permukaan mukosa di kepala dan leher (konjungtiva,
intranasal, sinus, dan rongga mulut), genital, ano rektal, atau
bahkan mukosa uretra (Gbr. 116-4).14 Dengan kecuali
konjungtiva, pasien paling sering datang dengan deteksi yang
terlambat dan lesi yang sangat berpigmen, tidak teratur,
sering berupa tumor dengan tanda-tanda perdarahan. Karena
sebagian besar lesi ini awalnya muncul dengan fase
pertumbuhan radial yang menunjukkan pigmentasi makula,
setiap area yang mencurigakan di lokasi ini harus dibiopsi.
Lesi pada konjungtiva terlihat dan tampak meningkat pada
pasien dengan nevi atipikal.15 Melanoma mukosa lebih sering
terjadi pada wanita, terutama
Machine Translated by Google

20

SEBUAH

E F

Gambar 116-4 Melanoma mukosa: A, Introitus vaginae; B, gusi; C, intranasal; D, konjungtiva; E, F uveal melanoma.
(AC, Dengan izin ramah untuk menerbitkan dari J. Thierauf, Departemen THT, Rumah Sakit Universitas Heidelberg; DF, Izin
untuk menerbitkan dari A. Scheuerle, Departemen Oftalmologi, Rumah Sakit Universitas Heidelberg.)

berdasarkan melanoma saluran genital. Melanoma pada
vulva dan vagina merupakan sekitar 50% dari melanoma
mukosa pada wanita. Pada kedua jenis kelamin, rongga
hidung adalah lokasi yang paling sering untuk
melanoma mukosa. Akun melanoma anorektal
hanya 16,5% dari melanoma mukosa
Melanoma mukosa berbeda dari melanoma kulit
1987
noma pada tingkat molekuler. Selain NF1, yang paling

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 mutasi driver yang sering terjadi adalah perubahan RAS,
terdiri dari mutasi NRAS dan KRAS dengan frekuensi antara
5% dan 30% yang mengarah pada aktivasi jalur MAPK yang
mirip dengan mutasi BRAF. Kurang dari 10% melanoma
mukosa mengandung mutasi BRAF.16-18 Hanya pada
melanoma mukosa yang berasal dari vulvovaginal, frekuensi
mutasi lebih tinggi, hingga 26% untuk BRAF dan lebih rendah
untuk RAS.19 Lebih sering daripada melanoma kulit, mutasi
reseptor tirosin kinase c-kit dapat ditemukan dengan frekuensi
yang bervariasi antara 5% dan 20% dari melanoma
mukosa.9,16,17 Di sini, frekuensi tampaknya lebih tinggi lagi
pada tumor asal vulvovaginal atau anorektal, dibandingkan
dengan tempat lain .19,20 Mutasi ini adalah tabel target
dengan inhibitor multi-kinase seperti imatinib21; Namun,
status mutasi tumor tidak menunjukkan hubungan dengan
hasil kelangsungan hidup pasien
NEVOID MELANOMA
Melanoma nevoid menggambarkan sekelompok lesi langka
yang heterogen yang secara histologis menyerupai nevus
jinak dengan simetrinya dan pematangan yang jelas dengan
penurunan di dermis, sehingga dengan potensi misdiagnosis
yang lebih besar. Petunjuk untuk diagnosis histologis mereka
termasuk hiperkromasia yang nyata dari inti sel tumor,
adanya mitosis, dan pertumbuhan sel dermal yang ekspansif.
Secara klinis, ini mungkin berhubungan dengan papula atau
nodul berwarna cokelat, lebih sering berdiameter >1 cm
pada dewasa muda.22
SPITZOID MELANOMA
Spitzoid melanoma merupakan subtipe melanoma yang
secara klinis dan histologis menyerupai nevus Spitz, namun
cenderung lebih besar dan memiliki asimetri serta warna
yang tidak teratur. Fitur yang mendukung diagnosis
melanoma Spitzoid daripada nevus Spitz jinak adalah ukuran
besar (lebih besar dari 1 cm dalam dimensi terbesar); lesi
dengan komponen invasif yang tebal (>2 mm ketebalan
Breslow); lesi dengan banyak mitosis (terutama segala
bentuk atipikal), banyak sel atipikal sitologis, dan lesi yang
memiliki perjalanan klinis yang mengkhawatirkan seperti
pertumbuhan ukuran yang sangat cepat atau satellitosis.
Perbedaan klinis dan histologis antara keduanya seringkali
sangat sulit, dan tumor dengan fitur Spitz nevi dan melanoma
yang tumpang tindih diklasifikasikan sebagai tumor Spitz
atipikal dengan perilaku biologis tidak pasti (AST).23
Sedangkan nevi dan melanoma yang didapat sering
mengandung mutasi BRAF , mutasi NRAS , atau inaktivasi
NF1, tumor Spitz menunjukkan mutasi HRAS , inaktivasi
BAP1, atau penataan ulang genom yang melibatkan kinase
seperti ALK, ROS1 dan lainnya.
Penyimpangan genom tambahan dapat membatalkan
berbagai mekanisme penekan tumor dan menyebabkan
atypia dan transformasi ganas. Hibridisasi genomik komparatif
(CGH) umumnya mampu membedakan tumor Spitz dari
perilaku jinak atau ganas dan dapat membantu
1988 mengklasifikasikan tumor ambigu secara histologis, yaitu
AST.24
booksmedicos.org
JENIS LANGKA LAINNYA
Beberapa jenis melanoma langka dan tidak biasa lainnya
berada di luar cakupan bab ini, tetapi sebelumnya dilaporkan
dalam tinjauan komprehensif, yang meliputi melanoma
metaplastik, melanoma sel balon, melanoma sel cincin
meterai, melanoma miksoid, anoma rhabdoid mel, melanoma
tipe hewan, dan nevus biru ganas.22,25
TEMUAN NONKUTAN
Meskipun sebagian besar melanoma berkembang di kulit,
ada jenis melanoma nonkutan yang lebih jarang yang timbul
dari melanosit ekstrakutan, misalnya di koroidea. Selain itu,
melanoma mukosa (lihat sebelumnya) didefinisikan sebagai
melanoma nonkutan karena dapat terjadi pada mukosa
daerah telinga, hidung, dan tenggorokan (THT), usus, atau
saluran kemih. Melanoma primer yang tidak diketahui yang
paling sering didiagnosis dengan metastasis kelenjar getah
bening mungkin berkembang dari nodal nevi.1 Karena nodal
nevi hanya terjadi pada kelenjar getah bening yang
mengeringkan kulit, lesi prekursor di sini mungkin adalah sel
nevus yang lolos dari nevus melanositik kulit.26, 27
MELANOMA UVEAL
Melanoma uveal menyumbang sekitar 5% dari semua
melanoma dan berkembang terutama di koroid, diikuti oleh
badan siliaris dan iris mata.28 Namun demikian, melanoma
uveal adalah keganasan intraokular primer yang paling
umum. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 58 tahun.
Faktor risiko termasuk adanya nevus koroid, nevus Ota, dan
sindrom nevus displastik. Ada tingkat kejadian 8 kali lebih
tinggi pada kulit putih dibandingkan dengan populasi kulit
hitam, yang mengarah ke hipotesis bahwa paparan UV
meningkatkan risiko melanoma uveal, tetapi ini belum
terbukti secara pasti.14
Secara klinis sebagian besar pasien datang dengan
kehilangan atau distorsi penglihatan tanpa rasa sakit atau
tumor didiagnosis pada pasien tanpa gejala dalam skrining
mata rutin. Risiko metastasis dapat dikaitkan dengan
penyimpangan kromosom. Pasien dengan monosomi 3
(sekitar 50% pasien) memiliki hasil klinis yang jauh lebih
buruk, dengan mortalitas spesifik penyakit masing-masing
75,1% untuk pasien dengan monosomi 3 dan 13,2% untuk
pasien dengan disomi 3 setelah 5 tahun.29 Pasien biasanya
meninggal dari metastasis hati, situs metastasis utama di
melanoma uveal mungkin didasarkan pada lingkungan mikro
di hati yang tampaknya mendukung pertumbuhan metastasis
di sana, misalnya, dengan sekresi faktor pertumbuhan
hepatosit (HGF).30
KOMPLIKASI
Jika komplikasi terjadi dengan melanoma, mereka biasanya
didasarkan pada penyakit metastasis di dalam organ yang
mengarah ke gejala yang terkait dengan organ yang terkena.
Machine Translated by Google
Ini termasuk nyeri (metastasis apapun), kejang (metastasis otak),
ketidakstabilan (metastasis tulang), dll dan kemudian semua gejala
yang terkait dengan perkembangan penyakit dan kematian dalam
pengaturan paliatif.
Perubahan kulit yang relatif sering terkait dengan melanoma adalah
hipopigmentasi atau hiperpigmentasi yang terlokalisir atau difus.
Perkembangan vitiligo terkait melanoma sebagai penyakit autoimun
yang menyertai terhadap melanosit dilaporkan terjadi pada hingga 4%
pasien dan dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik.31
Vitiligo telah menjadi sangat sering pada pasien yang diobati dengan
penghambat pos pemeriksaan kekebalan, dan juga berkorelasi dengan
respon pengobatan yang lebih baik.32 Pada pasien yang sangat
lanjut, melanosis kulit difus dapat terjadi yang ditandai dengan
pigmentasi abu-abu di seluruh permukaan kulit, membran mukosa,
dan organ dalam, dengan aksentuasi pada area yang terpapar foto.
Kasus-kasus seperti itu sering dikaitkan dengan melanuria,
penggelapan urin. Secara histopatologis, deposit melanin di jaringan
ikat dan di dalam makrofag dalam distribusi perivaskular dapat
ditemukan.
Ini kemungkinan besar berasal dari metastasis iskemik yang
didistribusikan ke seluruh tubuh melalui darah.31
Komplikasi langka berdasarkan mekanisme paraneoplastik yang
dijelaskan seperti dermatomiositis (Bab 62)31 dan retinopati autoimun
juga terjadi.33 Retinopati terkait melanoma (MAR) muncul setelah
melanoma didiagnosis sebagai metastasis dan lebih sering terjadi
pada pria. Pasien dapat mengalami masalah penglihatan bertahun-
tahun kemudian, yang mengarah ke latensi dari diagnosis melanoma
hingga pengenalan MAR rata-rata setelah 3,6 tahun.
Secara patofisiologi, antibodi antiretina terhadap struktur yang berbeda
seperti sel bipolar, transducing, rhodopsin, dan lain-lain dapat
ditemukan.
ETIOLOGI DAN
PATOGENESIS
Ada beberapa faktor risiko melanoma, dengan paparan sinar matahari
dan genetika menjadi 2 yang paling penting. Model prediksi risiko
mengungkapkan secara rinci bahwa jumlah nevi, adanya bintik-bintik,
riwayat terbakar sinar matahari, warna rambut, dan warna kulit adalah
ukuran terbaik untuk memperkirakan risiko melanoma.34,35 Semua
faktor ini dipengaruhi oleh latar belakang genetik yang memimpin
fotosensitifitas tertentu.
SINAR MATAHARI
Ada bukti meyakinkan yang jelas bahwa paparan sinar matahari, dan
lebih khusus lagi paparan ultraviolet (UV), adalah penyebab lingkungan
utama melanoma, terutama pada populasi berisiko tinggi. Namun,
tentu tidak semua melanoma berhubungan dengan sinar matahari.
Bastian dan yang lainnya menyarankan klasifikasi molekuler untuk
melanoma berdasarkan hipotesis bahwa heterogenitas klinis dijelaskan
oleh jenis melanoma yang berbeda secara genetik dengan kerentanan
yang berbeda terhadap sinar ultraviolet.8
booksmedicos.org
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa paparan sinar matahari
secara berkala dan intens (terutama selama periode waktu kritis masa
20
kanak-kanak dan remaja) daripada paparan sinar matahari yang lama
dan terus menerus adalah yang paling penting dalam penyebab
melanoma, yang disebut hipotesis paparan intermiten . Riwayat
terbakar sinar matahari, terutama luka bakar yang melepuh dan
mengelupas, berfungsi sebagai ukuran pengganti paparan sinar
matahari intens yang terputus-putus. Pada sebagian besar model
prediksi risiko melan noma, riwayat sengatan matahari merupakan
faktor risiko penting, tidak hanya pada masa kanak-kanak,34-36
yaitu, semakin banyak sengatan matahari dalam seumur hidup,
semakin tinggi risiko melanoma. Satu sengatan matahari yang melepuh
di masa kanak-kanak lebih dari dua kali lipat kemungkinan seseorang
terkena melanoma di kemudian hari
Distribusi anatomi melanoma berdasarkan lokasi tubuh menunjukkan
bahwa area kulit yang terpapar secara intermiten memiliki tingkat
perkembangan melanoma tertinggi.
Pada pria, batang tubuh, terutama punggung bagian atas, adalah
tempat yang paling umum untuk melanoma. Pada wanita, tungkai
bawah, diikuti oleh batang tubuh, adalah tempat yang paling umum.38
Area yang terbuka secara intermiten ini adalah area yang paling umum
untuk mengembangkan melanoma pada orang yang lebih muda. Pada
orang yang lebih tua, ada insiden melanoma yang lebih besar yang
terletak di daerah yang terpapar kronis dengan paparan sinar matahari
kumulatif maksimal. Wajah adalah lokasi yang paling umum untuk
melanoma pada orang tua, dengan tambahan leher, kulit kepala, dan
telinga juga, pada pria yang lebih tua.39
Beberapa bentuk cahaya buatan telah dikaitkan dengan
perkembangan melanoma, terutama psoralen dan sinar UVA (PUVA)
dan UVB serta tempat penyamakan kulit. Yang disebut Studi Tindak
Lanjut PUVA menunjukkan peningkatan tingkat melanoma setelah
paparan PUVA, dengan rasio tingkat kejadian 9,3 sekitar 20 tahun
setelah terapi PUVA; angka ini meningkat dari waktu ke waktu dan
lebih tinggi pada pasien yang terpapar PUVA dosis kumulatif tinggi.40
Namun, pada 2 kohort Eropa pasien yang diobati dengan PUVA, tidak
ada peningkatan risiko melanoma yang terdeteksi dibandingkan
dengan kanker kulit nonmelanoma seperti squamous dan karsinoma
sel basal.41 Ada juga kekhawatiran yang meningkat tentang tanning
bed dan risiko melanoma, terutama karena paparan radiasi UV buatan
bersifat intermiten. Setiap paparan perangkat penyamakan buatan
secara signifikan meningkatkan risiko melanoma kulit, dan durasi
penggunaan tempat tidur yang lebih lama, usia yang lebih muda pada
paparan pertama, dan frekuensi penggunaan yang lebih tinggi
dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan (rasio odds
1,69).42 Selain itu, penyamakan dalam ruangan juga telah dikaitkan
dengan penuaan kulit yang dipercepat dan melanoma okular
Secara patofisiologis, sifat merusak DNA, karsinogenik, inflamasi,
dan imunosupresif dari radiasi UV berkontribusi pada inisiasi,
perkembangan, dan metastasis melanoma primer.37,44 UV-A (320
hingga 400 nm) dan UV-B (280 hingga 320 nm) memiliki dampak yang
signifikan, dengan UV-B secara langsung merusak DNA dan UV-A
terutama oleh produksi spesies oksigen reaktif (ROS). Bukti terakhir
dari sifat karsinogenik UV pada perkembangan melanoma diberikan
oleh uji klinis besar di Australia. Pada tahun 1992, total 1621 penduduk
terpilih dari Queensland antara
1989
Machine Translated by Google
20 25 dan 75 tahun secara acak ditugaskan untuk penggunaan
tabir surya harian atau diskresioner untuk kepala dan lengan
sampai 2006. Sepuluh tahun setelah penghentian percobaan,
tingkat melanoma primer berkurang setengahnya pada kelompok
tabir surya harian, dengan 11 melanoma primer baru bukannya
22 di kelompok tabir surya diskresioner.45
FENOTIPE KULIT
Pigmentasi kulit terang, rambut pirang atau merah, mata biru
atau hijau, kecenderungan bintik-bintik yang menonjol, dan
kecenderungan untuk terbakar sinar matahari dengan Fitzpatrick
fototipe kulit I–II adalah ciri khas yang terkait dengan peningkatan
risiko melanoma 2 hingga 3 kali lipat.34, 46 Melanoma lebih
jarang terjadi pada kulit Tipe V-VI, menunjukkan bahwa pigmen
kulit memainkan peran protektif. Hal ini tentu saja dijelaskan
oleh fotosensitifitas dan kemampuan penyamakan yang berbeda.
NEVI MELANositik
Ada peningkatan risiko melanoma yang terkait dengan nevi,
baik secara kuantitatif (yaitu, jumlah nevi) dan kualitatif (yaitu,
tipikal vs atipikal nevi).34,47
Orang dewasa dengan lebih dari 100 nevi yang tampak khas
secara klinis, anak-anak dengan lebih dari 50 nevi yang tampak
khas, dan setiap pasien dengan nevi atipikal berisiko. Kehadiran
nevus displastik soliter menggandakan risiko melanoma,
sementara memiliki 10 atau lebih nevus atipikal dikaitkan
dengan peningkatan risiko 12 kali lipat.48 Nevi lebih sering
berfungsi sebagai penanda genetik peningkatan risiko daripada
lesi pramaligna, seperti kebanyakan melanoma muncul de
novo. Dalam sebuah penelitian terhadap 1606 pasien dengan
melanoma, hanya 26% dari melanoma yang secara histologis
terkait dengan nevus (43% dari nevus atipikal ini, 57% nevi
lainnya).49 Namun, paparan sinar matahari memainkan peran
penting untuk memperoleh nevus melanositik, khususnya pada
anak usia dini. Oleh karena itu, jumlah nevus melanositik
sebagai faktor risiko perkembangan melanoma dipengaruhi
oleh faktor genetik dan lingkungan.47
Ada risiko yang diakui untuk berkembangnya melanoma
pada nevus kongenital yang besar, yang bervariasi tergantung
pada ukuran lesi.50,51 Banyak seri yang mendefinisikan nevus
kongenital besar sebagai diameter lebih dari 20 cm di masa
dewasa, dan risiko seumur hidup untuk berkembangnya
melanoma. umumnya diterima berada dalam kisaran 2% hingga
10%. Dalam tinjauan besar terhadap lebih dari 2500 pasien
dengan nevus melanositik kongenital yang besar, 2%
mengembangkan melanoma pada usia rata-rata 12,6 tahun
(kisaran lahir hingga 58 tahun). Pada 74% pasien, nevus
melanositik berdiameter lebih besar dari 40 cm, dan 94%
memiliki nevus satelit.51 Pasien dengan nevus kongenital besar
yang terletak di sumbu posterior (daerah paraspinal, kepala,
dan leher) atau bersama dengan beberapa satelit lesi berisiko
untuk melanosis neurokutaneus, dengan peningkatan risiko
mengembangkan melanoma di SSP.
Melanoma yang berkembang pada nevus kongenital besar
1990 biasanya terlambat terdeteksi dan karenanya memiliki prognosis
yang buruk, dengan lebih dari 50% di antaranya berakibat fatal.51
booksmedicos.org
TABEL 116-2
Gen yang Berhubungan dengan Melanoma
CDKN2A
hal 16
CDK4
POT1
TERT
BAP1
BRAF
NRAS
HRAS
NF1
c-KIT
nevus kongenital berukuran sedang, risiko melanoma serupa
dengan area kulit lainnya.50 Jadi, eksisi profilaksis nevus
kongenital berukuran kecil dan sedang biasanya tidak diperlukan.
SEJARAH KELUARGA
Pasien dengan melanoma familial diperkirakan
menyumbang sekitar 5% sampai 12% dari semua pasien
dengan melanoma.46 Memiliki satu kerabat tingkat pertama
dengan melanoma menggandakan risiko melanoma, sedangkan
memiliki 3 atau lebih kerabat tingkat pertama dengan melanoma
meningkatkan risiko 35 hingga 70 kali lipat. 52 Beberapa dari
risiko ini dapat dikaitkan dengan faktor risiko bersama seperti
jenis feno kulit, multiple nevi, dan paparan sinar matahari yang
berlebihan. Hubungan antara melanoma familial dan multiple
atipikal nevus secara historis telah diberi berbagai nama,
termasuk sindrom BK moleÿ , sindrom mol-melanoma multipel
atipikal familial, dan sindrom nevus displastik. Pasien dengan
melanoma familial biasanya memiliki melanoma onset dini dan
multiple primer serta nevus atipikal. Selain itu, pasien dengan
melanoma familial memiliki peningkatan risiko internal
kanker, seperti kanker pankreas atau tumor SSP
Gen yang berbeda bertanggung jawab atas perkembangan
melanoma yang diturunkan (Tabel 116-2) dan perubahan
genetik biasanya meningkatkan risiko kanker melalui 3
mekanisme utama: aktivasi onkogen, hilangnya gen supresor
tumor, atau peningkatan ketidakstabilan kromosom. Mutasi
yang diturunkan pada CDKN2A, CDK4, POT1, dan TERT
memberikan risiko melanoma 60% hingga 90% seumur hidup.
CDKN2A-CDK4-TP53
MUTASI JALUR
Mutasi germline pada gen penekan tumor kromosom 9p21,
cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), menyumbang
sekitar 40% dari kasus melanoma herediter (3 melanoma dalam
satu garis keturunan). Di negara-negara dengan tingkat paparan
UV yang tinggi, risiko melanoma seumur hidup pada pembawa
mutasi CDKN2A
BK=inisial dari 2 pasien terkait pertama yang dijelaskan.
Machine Translated by Google

adalah 76% (Amerika Serikat) dan 91% (Australia), sedangkan

risikonya lebih rendah di negara-negara dengan tingkat
paparan UV yang rendah (58%, Inggris Raya).46 Individu
dengan mutasi germline CDKN2A juga menunjukkan risiko
kanker pankreas yang lebih tinggi; diperkirakan 15% individu
dengan alel mutan akan mengembangkan kanker pankreas
dalam hidup mereka.53 Mutasi titik merusak yang bonafid
pada CDKN2A relatif jarang terjadi pada tumor mela noma
primer meskipun penghapusan homozigot gen ini dapat
mengaburkan tingkat sebenarnya dari kehilangan somatik
pada mela noma CDKN2A mengkodekan 2 produk gen: p16
(juga dikenal sebagai INK4a, penghambat kinase 4a) dan p14ARF PEMELIHARAAN
(bingkai bacaan alternatif). p16 adalah pengatur siklus sel
yang mengikat dan menghambat kinase yang bergantung
pada siklin Cdk4 atau Cdk6, sehingga menghambat
perkembangan sel melalui fase G1 dari siklus sel (Gbr.
116-5). Jika fungsi p16 tidak ada atau dinonaktifkan oleh
mutasi, aktivitas Cdk4 yang tidak terkendali memfosforilasi
protein retino blastoma, sehingga melepaskan faktor
transkripsi E2-F dan menginduksi masuknya fase S. Urutan
ini berpuncak pada peningkatan proliferasi seluler, yang,
tanpa adanya regulasi pos pemeriksaan, menghasilkan
pertumbuhan dan neoplasia yang tidak terkendali.
Mitra pengikat protein p16 adalah Cdk4.
Hanya segelintir keluarga di seluruh dunia sejauh ini yang
dilaporkan membawa mutasi herediter pada CDK4, sementara
mutasi somatik pada gen ini juga telah terdeteksi pada
beberapa garis sel melanoma. Studi fungsional menunjukkan
bahwa mutasi pada Cdk4 membuat protein kinase yang
bergantung pada cyclin menjadi resisten terhadap
penghambatan p16, menghasilkan fenotipe yang identik
dengan fenotipe dari kehilangan p16.
Protein p14ARF dari CDKN2A menghambat onkogen
seluler Hdm2, yang selanjutnya mempercepat penghancuran
20
gen supresor tumor p53.54 Hilangnya CDKN2A secara total
juga menyebabkan pembatalan p14ARF dan hilangnya fungsi
p53. Dengan demikian, lokus tunggal ini dapat menonaktifkan
protein retinoblastoma dan jalur p53 dan mungkin menjelaskan
rendahnya tingkat esis mutagen TP53 langsung pada
melanoma.
GEN YANG TERLIBAT DALAM TELOMER
Mutasi POT1 dan TERT sering terjadi pada 9% pasien
dengan melanoma herediter dan, ketika tidak berfungsi
normal, berkontribusi pada perlindungan ujung kromosom
yang terbuka.46 Peningkatan aktivitas TERT memungkinkan
pembelahan sel tanpa batas dan selanjutnya mendorong
perkembangan kanker.
DIAGNOSA
Deteksi dini adalah kunci untuk meningkatkan prognosis pada
melanoma, karena risiko metastasis meningkat dengan
kedalaman infiltrasi primer. Meskipun melanoma mungkin
memiliki penampilan yang khas, tidak ada satu pun gambaran
klinis yang memastikan atau mengecualikan diagnosis
melanoma. Perubahan warna dan peningkatan ukuran (atau
lesi baru) adalah 2 karakteristik awal yang paling umum
diperhatikan oleh pasien yang mungkin berguna dalam
membedakan antara melanoma dan lesi jinak lainnya.55

Jalur CDKN2A-CDK4-TP53

CDKN2A CDKN2A

P16INK4A
P27kip1
PP P21cip1 P14ARF
RB
CDK4/6 RB
E2F
cyclinD
CDK2 Hdm2
siklus kerusakan DNA
Se
H
Sebuah

P Larangan
1 titik P
H

E2F hal.53

-P
H
M-
PH
Se
Sebuah
G2

Gambar 116-5 Mutasi pada gen supresor tumor CDKN2A menyumbang sekitar 40% dari kasus melanoma herediter dan 1991
menyebabkan hilangnya kontrol siklus sel (A) dan antiapoptosis (B).

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 PEMERIKSAAN FISIK
Pemeriksaan kulit harus dilakukan di bawah pencahayaan
yang optimal dan mencakup seluruh integumen kulit,
termasuk kulit kepala, okular eksternal/konjungtiva, mukosa
mulut, selangkangan, bokong, dan telapak tangan/sol/web
space. Melanoma di lokasi anatomis tersembunyi
diasosiasikan dengan tumor yang lebih tebal saat diagnosis,
seringkali sebagai hasil dari deteksi yang lebih lambat.56
Diagnosis klinis melanoma dapat dibuat pada sekitar 80%
hingga 90% kasus. Singkatan ABCDE yang terkenal untuk
deteksi melanoma terus menjadi alat yang berguna bagi masyarakat awam dan dokter.57,58
A singkatan dari asimetri (setengah tidak identik dengan
setengah lainnya), B untuk perbatasan (tidak beraturan,
berlekuk, bersisik, bergerigi, atau batas yang tidak jelas
sebagai lawan dari tepi halus dan lurus), C untuk warna
(memiliki corak yang bervariasi dari satu area ke area lain), visualisasi struktur mikro epidermis, sambungan
D untuk diameter (yaitu, lebih besar dari 5 mm), dan E untuk dermoepidermal, dan dermis papiler (Gbr.116-3).
evolusi (perubahan lesi dari waktu ke waktu). Lesi yang
memiliki karakteristik ini berpotensi mewakili melanoma.
Studi telah menemukan sensitivitas daftar periksa ABCDE
(Tabel 116-3) menjadi sangat tinggi, tetapi spesifisitasnya
jauh lebih rendah.59
Alat bantu diagnostik lain yang berguna dalam mendeteksi
melanoma adalah tanda “itik jelek”.60 Lesi berpigmen yang
berbeda dari lesi berpigmen lain pada individu tertentu harus menentukan metode yang paling efektif untuk deteksi
didekati dengan indeks kecurigaan yang tinggi. Ini didasarkan dermoscopic melanoma.63,64 Analisis pola, yang memberikan
pada premis bahwa dalam diri seorang individu, nevi harus
secara global memiliki kesamaan penampilan atau kemiripan
keluarga. Bahkan pada individu dengan beberapa nevi
atipikal, nevi harus serupa secara morfologis.
DERMOSKOPI
Dermoskopi (juga dikenal sebagai epiluminescence micros
copy, dermatoscopy, incident light microscopy, dan sur face
microscopy) adalah teknik non-invasif di mana perangkat
genggam digunakan untuk memeriksa lesi melalui film cairan
(misalnya, minyak imersi), menggunakan cahaya
nonpolarisasi. (dermoskopi kontak), atau lesi diperiksa di
bawah cahaya terpolarisasi tanpa media kontak (dermoskopi
non-kontak). Di tangan yang berpengalaman, dapat
meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas untuk diagnosis
klinis melanoma dan lesi berpigmen dan nonpigmentasi
lainnya.61,62 Gambaran morfologis (Tabel 116-4) yang tidak
terlihat dengan telanjang
TABEL 116-3
Daftar Periksa ABCDE
A = Asimetri
B = Batas
C = Warna
D = Diameter
E = Evolusi
ÿ.
1992
a Tidak berlaku untuk melanoma nodular atau desmoplastik.
booksmedicos.org
TABEL 116-4
Fitur Dermoskopik Melanoma
Jaringan pigmen atipikal
Jaringan negatif
Titik atau globul atipikal
Garis tidak beraturan
Struktur regresi
kerudung biru-putih
Garis putih mengkilap
Bercak atipikal
Pembuluh polimorf
Data dari Wolner Z, Yelamos O, Liopyris K, dkk. Meningkatkan diagnosis kanker
kulit dengan dermoskopi. Klinik Dermatol. 2017;35(4):417-37.
mata diamati menggunakan teknik ini yang memungkinkan
Algoritme diagnostik yang berbeda menggunakan temuan
dermoscopic telah dikembangkan untuk melanoma, termasuk
aturan ABCD, daftar periksa 7 poin, analisis pola, metode
Menzies, daftar poin ABC yang dimodifikasi, dan CASH
(warna, arsitektur, simetri, dan homogenitas).63- 66
Beberapa penelitian telah membandingkan metode ini untuk
kesan keseluruhan dari beberapa pola dermoscopic tanpa
aturan kaku, terutama didasarkan pada evaluasi subjektif
dan simultan dari sejumlah kriteria yang berbeda, merupakan
metode yang paling banyak digunakan di antara pengguna
dermoskopi yang berpengalaman untuk mengevaluasi lesi
berpigmen.67
Digital dermoscopy atau digital epiluminescent micros
copy memungkinkan gambar dermoscopic digital
terkomputerisasi untuk diambil dan diperiksa di kemudian
hari sehingga perbandingan dapat dibuat dan perubahan
terdeteksi dari waktu ke waktu. Ada juga sejumlah program
analisis citra komputer otomatis yang tersedia secara
komersial, perangkat yang menggabungkan algoritme analisis
citra ke citra dermoskopik digital, yang menyediakan
pengukuran perubahan yang objektif dari waktu ke waktu.
Dermoskopi digital berurutan terbukti meningkatkan diagnosis
dini melanoma dibandingkan dengan dermoskopi standar
Penggunaan fotografi tubuh atau lesi dapat membantu
memantau perubahan kecil pada lesi melanositik, terutama
pada pasien dengan banyak nevus. Akhirnya, mikroskop
laser pemindaian fokus dan dermoskopi digital multispektral
adalah di antara sejumlah teknik pencitraan baru yang
dievaluasi untuk deteksi dini melanoma.70,71
HISTOLOGI
Pasien dengan lesi yang secara klinis mencurigakan untuk
melan noma harus, bila memungkinkan, menjalani biopsi
eksisi segera dengan batas yang sempit. Margin yang lebih
lebar harus dihindari untuk mendapatkan hasil yang paling akurat
Machine Translated by Google

SLNB berikutnya jika diindikasikan.72 Namun, jika lesi
besar dan/atau terletak di area anatomis seperti telapak
tangan/sol, jari, wajah, atau telinga, biopsi kulit insisi dapat hingga 6 mm). Sarang melanosit di epidermis bawah dan
dilakukan di area yang paling tinggi atau paling gelap dari
lesi, dengan pemahaman yang kuat bahwa area yang
paling mencurigakan secara klinis mungkin tidak selalu
berhubungan dengan bagian lesi yang paling tebal. Tidak
ada bukti bahwa biopsi atau insisi melanoma primer
mengarah ke “penyemaian” jaringan dan berdampak buruk
pada kelangsungan hidup.73 Biopsi eksisi yang dilakukan
setelah biopsi insisional melanoma dengan 50% dari lesi
yang tersisa menghasilkan upstaging yang signifikan pada
21% pasien, dan perubahan pertimbangan SLNB pada
10% pasien dalam satu penelitian besar.74 Oleh karena
itu, margin yang lebih lebar harus diambil setelah eksisi
lengkap dengan margin sempit dan evaluasi histologis seluruh lesi.
Biopsi eksisi, jika memungkinkan, penting karena simetri
seluruh lesi merupakan salah satu kriteria utama dalam
membedakan nevus melanositik jinak dari melanoma.
Diagnosis histologis melanoma didasarkan pada penilaian
konstelasi temuan, termasuk fitur arsitektur dan sitologi.
Tidak ada fitur tunggal yang bersifat diagnostik. Fitur
arsitektur utama melanoma termasuk asimetri, miskin
sirkumskripsi (sel di tepi lesi cenderung kecil, tunggal, dan 20
tersebar daripada bersarang), dan berukuran besar (>5
dermis cenderung bervariasi dalam ukuran dan bentuk,
dan menjadi konfluen. Ada kurangnya pematangan sarang
dengan turun ke dermis. Selain itu, melanosit tunggal
mendominasi sarang dan menunjukkan distribusi yang
menyimpang (Gbr. 116-3).75 Keberadaan melanosit di
atas lapisan basal (penyebaran pagetoid), biasanya
dianggap diagnostik melanoma in situ, harus dinilai
dengan hati-hati dalam konteks temuan lain, seperti
penyebaran pagetoid dapat terlihat pada lesi jinak
termasuk Spitz nevi dan nevi di daerah anatomi khusus
(vulvar nevi, acral nevi). Subtipe melanoma yang berbeda
mungkin juga memiliki perbedaan logika histopato (Gbr.
116-6), terutama DM, yang terdiri dari untaian sel
memanjang berbentuk gelendong yang sering menyusup
ke dalam dalam pola sarkoma.
Imunohistokimia mungkin berguna untuk diagnosis
melanoma, terutama pada neoplasma yang berdiferensiasi
buruk dengan sedikit atau tanpa pigmen (yaitu, melanoma
amelanotic), tumor sel spindel, atau tumor dengan
penyebaran paget oid yang tidak jelas melanoma. Protein
S100 dan Sox10 diekspresikan oleh hampir semua melanoma,

Melanoma penyebaran superfisial

menembus Menyebar bersama

membran basal kulit ari

SEBUAH

melanoma nodular

Terutama dalam
B invasi

Lentigo maligna melanoma

Situs invasi Atipikal multifokal

ke dalam dermis melanosit

Sel-sel
C ganas di dermis

Gambar 116-6 Tampilan histologis (skema, gambaran histopatologi, dan close-up) dari penyebaran superfisial melanoma 1993
(A), melanoma nodular (B), dan lentigo maligna melanoma (C).

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 tetapi juga oleh nevi melanositik, dan jenis tumor lainnya,
termasuk tumor saraf kulit. HMB-45 adalah antibodi
monoklonal dengan spesifisitas tinggi untuk sel melanoma.
Melan-A dan MART-1 (antigen melanoma yang dikenali oleh
sel T) adalah nama yang diberikan secara independen untuk
gen yang sama yang mengkodekan anti gen diferensiasi
melanositik yang diekspresikan di kulit dan retina. Melan-A
secara luas diekspresikan dalam lesi melanositik jinak dan ganas. metode non-invasif yang sensitif untuk mendeteksi metastasis
Ini lebih sensitif daripada HMB-45 dan lebih spesifik daripada
S100 untuk melanoma. Pencarian untuk faktor transkripsi
terkait mikroftalmia (MiTF) mungkin berguna, terutama pada
melanoma amelanotik, karena merupakan penanda dalam
nukleus, sedangkan semua penanda lainnya terutama
intracytoplasmic.76 Secara imunohistokimia, DM umumnya
hanya mengekspresikan S100 dan Sox1077 dan tidak
memiliki tanda lain . penanda melanositik seperti HMB-45, Melan-A, dan MiTF.
Dalam pewarnaan melanoma nevoid untuk tingkat
proliferasi, misalnya, dengan Ki-67, mungkin membantu
untuk mengungkap keganasan.
Selain diagnosis, histologi memberikan informasi klinis
penting lebih lanjut tentang kedalaman infiltrasi (ketebalan
Breslow) dan status ulserasi—fitur yang diperlukan untuk
klasifikasi AJCC (American Acad emy of Dermatology) dan
evaluasi prognostik.78 Penyelidikan diagnostik lebih lanjut
bergantung pada stadium karena risiko untuk bermetastasis
meningkat dengan stadium tumor.78
invasif, serta peningkatan kecemasan pasien. Sayangnya,
PENGUJIAN LABORATORIUM
Pada awal tahun 1954, peningkatan kadar laktat
dehidrogenase (LDH) terdeteksi dalam serum pasien
melanoma.79 Sejak itu, nilai LDH sebagai penanda tumor
untuk melanoma telah didiskusikan. S100B dalam serum
sedikit lebih spesifik daripada LDH tetapi kurang sensitif.
Untuk alasan itu, S100B dapat dideteksi dan dipantau dalam
tindak lanjut klinis sebagai penanda tambahan untuk
mendeteksi perkembangan penyakit.80 Oleh karena itu,
pemeriksaan darah untuk mengukur penanda tumor
memainkan peran kecil dalam diagnosis melanoma, tetapi
terutama digunakan untuk memantau perjalanan klinis.
Pengujian penanda tumor nonspesifik LDH diindikasikan
hanya untuk pasien dengan penyakit metastasis jauh karena
diperlukan untuk klasifikasi AJCC dan evaluasi prognostik.78,81
Penanda tumor lainnya seperti aktivitas penghambat
melanoma (MIA), kompleks imun antigen 90 terkait tumor
(TA90IC), dan YKL-40 sedang diselidiki dan tidak digunakan
dalam praktik klinis rutin. Tidak jelas pada tulisan ini apakah
mereka menambahkan manfaat ke S100B dan LDH.79
GAMBAR
KULIT DAN LIMPUR DAERAH
USG NOD
1994 Pasien harus dievaluasi untuk penyebaran regional dengan
palpasi kelenjar getah bening terlebih dahulu, terutama
booksmedicos.org
cekungan nodal eselon primer. Konsep jalur drainase limfatik
yang menyimpang ke cekungan nodal yang tidak terduga
dan nodus interval yang terletak di antara situs utama dan
cekungan nodal regional yang diharapkan telah mengajarkan
dokter untuk mencari penyakit nodus yang dapat dideteksi
secara klinis di lokasi yang tidak terduga.82 Ultrasonografi
kulit dan kelenjar getah bening mungkin adalah yang paling
nodus kecil dan jauh lebih sensitif daripada pemeriksaan
klinis.83 Metastasis kelenjar getah bening ditandai dengan
bentuk menggelembung, hilangnya gema sentral, dan perfusi
perifer.84 Jika kelenjar getah bening atau dermal/
nodul subkutan di daerah daerah primer ditemukan, biopsi
eksisi harus dilakukan jika memungkinkan.
TOMOGRAFI
Pencitraan rutin dan tes hematologi pada pasien tanpa
gejala jarang mengidentifikasi penyakit sistemik okultisme
Investigasi tomografi seperti computed tomog raphy (CT),
magnet resonance imaging (MRI) dan positron emission
tomography (PET) umumnya tidak direkomendasikan pada
tahap melanoma primer.86,87
Tingkat temuan positif palsu terlalu tinggi (8% -15%),
misalnya, lesi paru yang tidak spesifik,88 yang menyebabkan
tambahan biaya studi tindak lanjut dan kemungkinan prosedur
tidak ada data yang menunjukkan peningkatan tingkat
kelangsungan hidup jika metastasis terdeteksi ketika secara
klinis asimtomatik versus gejala awal penyakit stadium IV.
Namun, terutama pada melanoma berisiko tinggi (ketebalan
Breslow >4 mm), risiko penyebaran hematologis meningkat,
dan pencitraan tomografi dapat dibenarkan. Metastasis jauh
lebih mungkin terjadi pada pasien dengan metastasis regional.
Namun, dalam analisis retrospektif dari 185 pasien dengan
kelenjar getah bening sentinel positif (SLN), hanya 1 pasien
(0,5%) yang memiliki penyakit metastasis yang terdeteksi
pada pencitraan. Oleh karena itu, pencitraan dengan CT,
MRI, atau PET hanya diindikasikan pada melanoma
metastatik berisiko tinggi dan diketahui dan direkomendasikan
untuk dilakukan sesuai indikasi klinis.
Ini semakin menekankan pentingnya tinjauan menyeluruh
yang berfokus pada melanoma terhadap sistem dan fisik
penyelidikan.
KELEMBAGAAN LIMPAH SENTINI
BIOPSI (SLNB)
SLN adalah per definisi kelenjar getah bening pengeringan
pertama dalam sistem pengeringan limfatik tumor primer.
SLNB adalah alat pementasan dan prognostik yang kuat
yang dapat digunakan untuk mendeteksi mikrometas
tersembunyi di kelenjar getah bening regional,89 dan mewakili
tes pementasan dasar terbaik untuk mendeteksi metastasis
nodal gaib pada subset pasien melanoma yang diindikasikan.
SLNB jauh lebih sensitif dan akurat dalam mendeteksi
metastasis mikroskopis daripada PET scan, CT scan, atau
pencitraan ultrasonografi yang dikombinasikan dengan
Machine Translated by Google

aspirasi jarum halus kelenjar getah bening.85 Dalam meta-

analisis dari 34 penelitian, ketebalan Breslow <1 mm dikaitkan Algoritma diagnostik
20
dengan SLN positif pada 5,6% pasien.90 Angka ini lebih tinggi
Evaluasi klinis
(19,5%) pada pasien yang lebih muda dari 40 tahun dan tumor
dengan ketebalan 0,75 hingga 1 mm serta pada melanoma • Riwayat kesehatan
• Pemeriksaan fisik
primer yang mengalami ulserasi dan melanoma dengan mitosis • Dermoskopi, diagnostik dengan bantuan komputer
yang dapat dideteksi.91-93 Untuk pasien dengan lesi dengan jika diperlukan
ketebalan Breslow antara 1 dan 4 mm Breslow, 25,2% memiliki
SLN positif, sedangkan mereka yang memiliki lesi dengan
ketebalan >4 mm memiliki kemungkinan 50% positif SLN.92,94
Biopsi eksisi
Berdasarkan stratifikasi risiko ini, SLNB direkomendasikan
(pada margin maksimum 5 mm)
pada pasien dengan melanoma 1 mm dengan ketebalan
Breslow.89,90 Selain itu, SLNB dapat ditawarkan untuk pasien
dengan melanoma yang lebih tipis (0,8-1 mm) atau bahkan
<0,8 mm jika risiko tambahan faktor-faktor seperti indeks Memanggungkan

mitosis yang tinggi atau invasi limfovaskular ada, terutama • Ultrasonografi kulit dan kelenjar getah bening regional
• Pada indeks Breslow 4 mm pertimbangkan pencitraan tomografi
pada usia muda
Dalam praktik saat ini, larutan radio koloid berlabel
teknesium-99, sering dilengkapi dengan pewarna biru vital,
memungkinkan pendeteksian SLN >98% dari waktu di tangan
Neg. pos.
ahli.95 Idealnya, prosedur harus dilakukan pada waktu yang
sama dengan eksisi lokal lebar (WLE) dari melanoma primer
untuk akurasi terbesar. SLNB mungkin tidak akurat jika
dilakukan setelah WLE di area dengan usia drainase limfatik SLNB Perawatan sesuai
yang ambigu atau diubah secara pembedahan atau mengikuti Pada indeks Breslow 1 mm ke tahap melanoma
flap kulit lokal karena lokasi injeksi radiokoloid dan pewarna atau di bawahnya (jika risiko tambahan

yang jauh dari situs primer yang sebenarnya.96 Setelah dilepas, faktor-faktor seperti mitosis tinggi
indeks, limfovaskular
SLN harus dinilai dengan serial sectioning, menggunakan
invasi dan usia yang lebih muda)
teknik hematoxylin dan eosin (H&E) standar yang sering pertimbangkan SLNB
dikombinasikan dengan pewarnaan imunohistokimia seperti
S100, HMB-45, dan/atau Melan-A. Penggunaan immunostains
meningkatkan kepekaan untuk melanoma dan telah Gambar 116-7 Algoritma diagnostik.
mengakibatkan upstaging hingga 10% sampai 20% dari
pasien.97 Pada melanoma, bahkan sel melanoma tunggal
dalam immunostain dari sentinel mendefinisikan kelenjar getah
bening sebagai sentinel positif (N1a ). Pada tahun 2006, Morton
et al menerbitkan analisis interim ketiga dari uji coba ALGORITMA DIAGNOSTIK
limfadenektomi sentinel multicenter (MSLT) –I, uji klinis
prospektif acak terkontrol pertama dari SLNB pada melanoma.98 Lihat Gambar 116-7.

Dalam analisis ini, 1269 pasien klinis node-negatif dengan yang

baru didiagnosis melanoma dengan kedalaman 1,2 hingga 3,5
mm dilakukan dengan eksisi luas dan pengamatan cekungan PERBEDAAN DIAGNOSA
nodal versus eksisi lebar dan SLNB. Pasien dengan SLN positif
Lihat Tabel 116-5.
menerima diseksi kelenjar getah bening lengkap segera
(CLND), dan pasien dalam kelompok observasi juga menerima
CLND jika mereka mengembangkan metastasis kelenjar getah
bening regional. Status SLN terbukti menjadi prediktor kuat
kelangsungan hidup, karena mereka yang memiliki SLN negatif
TABEL 116-5
memiliki kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 90,2%, Diagnosis Banding Melanoma
dibandingkan 72,3% kelangsungan hidup 5 tahun bagi mereka
Nevus atipikal: kriteria ABCD membantu membedakan
yang memiliki SLN positif.
Keratosis seboroik: tidak ada jaringan pigmen dalam dermoskopi
Baru-baru ini, hasil percobaan DECOG-SLT telah dipublikasikan.
Karsinoma
sel basal, terutama
sel basal,
jika
terutama
berpigmen:
jika berpigmen:
lebih hitam lebih
dari hitam dari Karsinoma
Dalam percobaan di Jerman ini, hampir 500 pasien dengan
coklat, pembuluh darah menonjol
SLN positif dengan setidaknya 1 mm metastasis diacak untuk Hemangioma:
dibedakan dengan
sulit amelanotic
dibedakan dengan amelanotic Hemangioma : sulit
mendapatkan CLND atau observasi. melanoma
Hal ini menyebabkan peningkatan tingkat kekambuhan lokal Granuloma
sangat sulit piogenik:
dibedakansangat
dengansulit
amela
dibedakan dengan amela Granuloma piogenik :
tetapi tidak mengarah pada manfaat kelangsungan hidup.99 melanoma akral

Analisis akhir dari kedua percobaan mengkonfirmasi hasil ini Solar lentigo
keratosis aktinik
, keratosis
berpigmen,
aktinik
danberpigmen,
keratosis seboroik:
dan keratosis seboroik: Solar lentigo ,

tanpa manfaat yang signifikan dari CLND langsung. Oleh dapat meniru lentigo maligna melanoma

karena itu, prosedur ini tidak direkomendasikan lagi pada
pasien dengan penyakit nodal mikroskopis saja. Namun, pasien
positif Sentinel dapat dipilih untuk terapi ajuvan.
Kutil Plantar: mungkin sulit dibedakan dari melanoma akral
Hematoma : terutama hematoma akral atau subungual
1995
Melanonychia longitudinal: cari tanda Hutchinson

booksmedicos.org
Machine Translated by Google

20 KURSUS KLINIK DAN

PROGNOSA
Melanoma dapat berkembang ke berbagai tahap penyakit, dimulai
dengan primer (stadium I/II), metastasis regional (stadium III) dan
metastasis jauh (stadium IV).
(Gbr. 116-8). Secara umum, prognosis dan tingkat kelangsungan
hidup memburuk dengan meningkatnya stadium. Pada presentasi
awal, sekitar 85% pasien memiliki penyakit lokal, 10% memiliki
penyakit metastasis regional, dan 5% sudah memiliki penyakit
metastasis jauh.78

SEBUAH

TAHAP I DAN II
MELANOMA
Secara umum, kelangsungan hidup 5 sampai 10 tahun untuk pasien
dengan melanoma primer tipis lokal <1 mm pada kedalaman
Breslow lebih dari 90%. Melanoma biasanya berulang dengan cara
yang dapat diprediksi, pertama dalam distribusi lokal dan regional,
kemudian ke tempat yang jauh. Juga diketahui bahwa melanoma
dapat melewati nodus regional dengan penyebaran hematogen
langsung. Mayoritas kekambuhan bermanifestasi dalam 5 tahun
pertama setelah diagnosis dan pengobatan, tergantung pada
ketebalan tumor dan gambaran prognostik lain dari lesi primer.
Namun, melanoma dapat kambuh kapan saja, dan insiden
kekambuhan yang terlambat 10 tahun atau lebih setelah diagnosis
awal adalah sekitar 1% hingga 5%.100

TAHAP III MELANOMA

Melanoma stadium III mewakili berbagai pasien dengan hasil klinis
yang beragam, dari pasien dengan penyakit nodal mikroskopis (IIIA)
hingga pasien dengan nodus klinis besar atau metastasis dalam
perjalanan (IIIC)
(Gbr. 116-8). Kisaran kelangsungan hidup 5 tahun secara
keseluruhan dari 38% hingga 78% luas, terutama terkait dengan
beberapa variabel seperti jumlah kelenjar getah bening positif
(paling penting); beban tumor dalam kelenjar getah bening
(mikroskopis vs makroskopik); usia; dan status ulserasi serta
ketebalan Breslow dari melanoma primer (Tabel 116-6).78 Ada
penurunan yang signifikan dalam kelangsungan hidup pada pasien
melanoma yang datang dengan penyakit nodal makroskopik yang
terbukti secara klinis dibandingkan mereka dengan penyakit nodal
mikroskopis yang diidentifikasi melalui SLNB.

TAHAP IV MELANOMA
Melanoma dikenal karena kecenderungannya untuk bermetastasis C
ke hampir semua organ dan juga karena perjalanan klinisnya yang
sangat bervariasi. Melanoma bermetastasis ke situs nonvisceral: Gambar 116-8 A, Pasien dengan penyakit stadium III (melanoma
primer dengan metastasis kelenjar getah bening yang besar). B,
kulit jauh/jaringan subkutan dan kelenjar getah bening jauh di
Pasien dengan metastasis dalam perjalanan. C, Pasien dengan
1996 sekitar setengah dari kasus stadium IV (42% sampai 57%) (Gbr. penyakit stadium IV dan metastasis kulit yang luas.
116-8). Yang paling

booksmedicos.org
Machine Translated by Google

TABEL 116-6
situs visceral umum adalah paru-paru (18%-36%), hati (14%-20%),
otak (12%-20%), tulang (11%-17%), dan saluran GI (1%-7% ).
20
Klasifikasi Melanoma TNM (AJCC 2017) Setelah metastasis ke tempat yang jauh telah terdeteksi,
kelangsungan hidup rata-rata tanpa pengobatan apapun adalah
T
sekitar 6 sampai 9 bulan. Dengan bantuan terapi target dan
KLASIFIKASI KETEBALAN (mm) STATUS ULSERASI
imunoterapi ini dapat ditingkatkan menjadi 2 tahun, dan bahkan
T1 1.0 a: <0,8 mm tanpa pengendalian tumor jangka panjang dapat dicapai.101,102
koreng
b: <0,8 mm dengan
ulserasi atau 0,8-1 mm

(dengan atau tanpa

ulserasi)
MELANOMA MESTASTATIK
T2 1.01-2.0 a: tanpa ulserasi
b: dengan ulserasi TIDAK DIKETAHUI
T3 2.01-4.0 a: tanpa ulserasi
b: dengan ulserasi
UTAMA (MUP)
T4 >4.0 a: tanpa ulserasi
Melanoma metastatik primer tidak diketahui (MUP) didefinisikan
b: dengan ulserasi
sebagai adanya melanoma yang dikonfirmasi secara histologis di
n JUMLAH
kelenjar getah bening, situs viseral, atau kulit/jaringan subkutan
KLASIFIKASI KODE MESTASTATIK NODAL MASSA METASTATIS
yang jauh tanpa riwayat atau bukti melanoma kulit primer, mukosa,
n1 1 a: okultisme klinis atau okular. Situasi ini terjadi pada 2% sampai 5% dari semua
b: tampak secara klinis kasus melanoma. Sekitar 60% dari ini melibatkan kelenjar getah
c: murni dalam perjalanan bening dan mungkin telah berkembang dari nodal nevi.1 Sisanya
bertemu/satelit melibatkan tempat yang jauh, biasanya kulit/jaringan subkutan,
tanpa nodus metastatik
dan paru-paru, otak, atau saluran GI yang lebih jarang. MUP
N2 2-3 a: hanya metastasis gaib memiliki tingkat kelangsungan hidup yang serupa dibandingkan
b: setidaknya satu metastasis dengan melanoma kutaneous yang dipentaskan secara ekuivalen
yang tampak secara klinis
dengan asal primer yang diketahui. Metastasis MUP ke kelenjar
c: dalam perjalanan bertemu/
getah bening memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 dan 10 tahun
satelit dengan 1
sebesar 46% dan 41%, yang sebanding dengan melanoma
node metastatik (secara
stadium III yang setara dari primer yang diketahui.103 Melanoma
klinis gaib atau jelas)
dari metastasis primer yang tidak diketahui ke visera memiliki
N3 4 a: hanya okultisme klinis
kelangsungan hidup rata-rata 6 bulan. 104
metastasis

b: setidaknya satu metastasis

yang tampak secara klinis
Evaluasi melanoma primer yang tidak diketahui harus melibatkan
c: dalam perjalanan bertemu/ pemeriksaan kulit lengkap mencari situs primer. Lampu kayu
satelit dengan setidaknya 2 dapat digunakan untuk mengidentifikasi daerah hipopigmentasi
node metastasis subklinis, yang mungkin menunjukkan lesi primer yang mengalami
(secara klinis okultisme regresi. Pada melanoma dengan metastasis primer yang tidak
atau jelas) diketahui ke kelenjar getah bening, perhatian khusus harus
M SERUM LAKTAT difokuskan pada area kulit yang mengalir ke cekungan nodal yang
SITUS KLASIFIKASI DEHIDROGENASE terlibat. Riwayat lengkap lesi kulit yang dipotong sebelumnya
m1a Kulit jauh atau lembut M1a(0): Normal harus ditinjau. Pasien harus dirujuk untuk pemeriksaan proktoskopi,
jaringan termasuk M1a(1): Ditinggikan ginekologi, okular, dan mukosa hidung, jika diperlukan. Namun,
otot, atau nodal jarang tumor primer terdeteksi, dan karenanya prosedur yang lebih
metastasis invasif seperti gastroskopi/salinan kolon harus dihindari tanpa
M1b Metastase paru M1b(0): Normal petunjuk klinis untuk melanoma di lokasi ini. Pemeriksaan stadium
(dengan atau M1b(1): Ditinggikan dan pengobatan harus dilakukan seperti untuk stadium klinis yang
tanpa M1a setara dari primer yang diketahui.
keterlibatan)

M1c Semua visceral lainnya M1c(0): Normal

metastasis M1c(1): Ditinggikan
tanpa CNS
metastasis

(dengan atau tanpa

M1a atau M1b
KLASIFIKASI AJCC
keterlibatan)

M1d Metastasis SSP M1d(0): Normal Penentuan stadium yang akurat menjadi dasar untuk prognosis
(dengan atau tanpa
tanpa) M1d(1): Ditinggikan
dan pengobatan, yang sangat berharga bagi sebagian besar
Keterlibatan M1a,
M1a, M1b, atau M1c
pasien dalam proses pengambilan keputusan yang diinformasikan.
M1b, atau M1c
keterlibatan
Pub American Joint Committee on Cancer (AJCC) menerbitkan 1997
sistem pementasan yang direvisi untuk melanoma pada tahun 2017

booksmedicos.org
Machine Translated by Google

20 TABEL 116-7
metastasis. Tabel 116-6 menyajikan kategori TNM, dan Tabel
116-7 mencantumkan pengelompokan Tahap.
Pengelompokan Tahap untuk Melanoma Kulit

STAGING KLINIS PENATAAN PATOLOGISb

T n M T n M
PROGNOSTIK KLINIS
0

saya
ini

T1a
N0

N0
M0

M0
ini

T1a/b
N0

N0
M0

M0
FAKTOR
IB T1b N0 M0 T2a N0 M0

T2a N0 M0
JENIS KELAMIN DAN USIA
IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0
Sejumlah besar penelitian telah melaporkan bahwa wanita memiliki
T3a N0 M0 T3a N0 M0
tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik daripada pria, bahkan
IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0 setelah penyesuaian untuk ketebalan tumor dan lokasi anatomis.107
T4a N0 M0 T4a N0 M0 Selain itu, bertambahnya usia pasien menandakan prognosis yang
IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0 lebih buruk sehubungan dengan tingkat kelangsungan hidup secara

IIIc Setiap T N1 M0 keseluruhan. Laki-laki lebih dari 60 tahun memiliki tingkat kematian
N2 tertinggi dari melanoma. Pasien yang lebih tua memiliki primer
N3 yang lebih tebal dan proporsi melanoma ulserasi yang lebih tinggi,
IIIA ÿ ÿ ÿ

T1a/b– N1a atau M0

tetapi bahkan setelah disesuaikan dengan faktor-faktor ini, usia
N2a tampaknya menjadi faktor prognostik independen . 108,109 Telah
T2a N1a atau M0 didalilkan bahwa usia dapat berfungsi sebagai pengganti untuk
N2a penurunan mekanisme pertahanan imun pejamu.

IIIB T0 N1b/c M0

T1a/ N1b/c atau M0

b–T2a N2b

T2b/T3a N1a-N2b M0 FAKTOR PROGNOSTIK

IIIC ÿ ÿ ÿ

T0 N2b/c atau

N3b/c
M0
MELANOMA UTAMA
ÿ ÿ ÿ ÿ

T1a–T3a N2c atau M0

N3a/b/c
KETEBALAN TUMOR
T3b/T4a Setiap N M0

T4b N1a-N2c M0 (INDEKS BRESLOW)

IIID T4b N3a/b/c M0
Satu-satunya faktor prognostik yang paling penting untuk
ÿ ÿ ÿ

IV Apa saja T Apa pun N Apa pun Setiap T Setiap N Setiap kelangsungan hidup dan manajemen klinis pada melanoma kulit
M1 M1 stadium I dan II yang terlokalisasi adalah ketebalan tumor.78

a Stadium klinis meliputi microstaging melanoma primer dan evaluasi klinis/radiologis untuk
metastasis. Menurut konvensi, itu harus digunakan setelah eksisi lengkap melanoma primer dengan
penilaian klinis untuk metastasis regional dan jauh.
B
Stadium patologis meliputi microstaging melanoma primer dan informasi patologis tentang kelenjar
getah bening regional setelah limfadenektomi parsial atau lengkap. Pasien stadium 0 atau stadium
IA patologis adalah pengecualian; mereka tidak memerlukan evaluasi patologis kelenjar getah
bening mereka.
c Tidak ada subkelompok stadium III untuk stadium klinis.
M, klasifikasi metastasis; N, status simpul; T, ukuran tumor.
Seperti yang awalnya dijelaskan oleh Breslow, ketebalan diukur
dari atas lapisan granular mis epider hingga kedalaman terbesar.
invasi tumor menggunakan mikrometer okular diukur dalam
milimeter. Kelangsungan hidup menurun dengan meningkatnya
ketebalan Breslow. Tingkat Clark adalah metode alternatif yang
kurang akurat untuk mengukur ketebalan tumor dengan tingkat
invasi anatomis.
Tingkat invasi Clark tidak lagi digunakan dalam pementasan rutin
melanoma.

Dari Amin MB dkk. Manual Stadium Kanker AJCC, edisi ke-8. 2016.
(Tabel 116-6 dan 116-7).78,105,106 Sistem stadium melanoma
2017 diperoleh dari kumpulan data >46.000 pasien melanoma dari
10 pusat di seluruh dunia. Ini mewakili kumpulan data melanoma
AJCC terbesar yang dianalisis dalam pendekatan berbasis bukti
dan menggabungkan banyak pasien yang dipentaskan secara lebih
akurat menggunakan SLNB. Ukuran tumor, status nodus, sistem
klasifikasi metastasis (TNM) terus membentuk tulang punggung
sistem pementasan, di mana T menggambarkan luas atau ketebalan
tumor primer, N tingkat metastasis kelenjar getah bening, dan M
1998 luasnya dari jauh
KORENG
Ulserasi berkorelasi dengan ketebalan tumor; jarang terjadi pada
melanoma tipis (6% untuk melanoma <1 mm) dan sering pada
melanoma tebal (63% untuk melanoma >4 mm). Namun, pasien
dengan melanoma ulserasi jauh lebih buruk daripada pasien
dengan melanoma non-ulserasi dengan ketebalan Breslow yang
sama.110 Ulserasi merupakan faktor prognostik independen untuk
melanoma lokal.78 Adanya ulserasi di primer memberikan risiko
yang lebih tinggi dari mengembangkan penyakit lanjut dan tingkat
kelangsungan hidup yang lebih rendah dan mengungguli semua
pasien dengan penyakit lokal dan regional (yaitu, stadium I sampai
III [Tabel 116-6]). Prognosis yang lebih buruk dari melanoma
ulserasi mungkin karena

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
fakta bahwa ulserasi mungkin menunjukkan melanoma
dengan potensi biologis yang berbeda.111 Mas melano yang
mengalami ulserasi cenderung memiliki peningkatan
vaskularisasi dan tingkat metastasis limfatik dan angiogenik,
fitur imunosupresif, dan profil gen yang berbeda dari
melanoma nonulserated. Dalam 2 percobaan besar
Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker
(EORTC) dengan interferon adjuvant, ulserasi ditemukan
sebagai faktor prediktif independen untuk efek menguntungkan
dari imunoterapi.111-113 Hal yang sama terlihat untuk
adjuvant ipilimumab pada tahap III penyakit.111
TINGKAT MITOTIK
Beberapa studi melaporkan pentingnya tingkat mitosis tumor
sebagai prediktor independen kelangsungan hidup, dengan
tingkat mitosis meningkat berkorelasi dengan penurunan
kelangsungan hidup.114 Di antara pasien dengan klinis lokal
melanoma, tingkat mitosis 1/mm2 atau lebih besar
digambarkan sebagai yang paling kedua prediktor kuat
kelangsungan hidup, setelah ketebalan tumor.78 Dalam
sistem staging AJCC 2009, tingkat mitosis telah menggantikan
tingkat invasi Clark dalam mendefinisikan melanoma T1b
karena ketika ulserasi, ketebalan tumor, dan tingkat mitosis
diperhitungkan, tingkat Clark tidak lagi prediktor independen
kelangsungan hidup.
Tingkat mitosis juga dapat berkorelasi dengan kepositifan
SLNB, terutama pada pasien yang lebih muda.115 Namun,
dalam sistem klasifikasi baru berdasarkan >46.000 pasien,
tingkat mitosis bukan lagi merupakan faktor prognostik
independen dan karenanya, tidak menentukan stadium klinis
(Tabel 116- 6 dan 116-7).
INVASI ANGIOLIMPATIS
Keterlibatan vaskular menunjukkan invasi sel tumor ke
mikrovaskular di dermis. Beberapa laporan mencatat bahwa
invasi vaskular secara signifikan meningkatkan risiko
kekambuhan, keterlibatan kelenjar getah bening, metastasis
jauh, dan kematian.108,115
SATELIT MIKROSKOPIK
Kehadiran satellitosis mikroskopis, khususnya, telah
dilaporkan secara konsisten berkorelasi dengan hasil yang
lebih buruk, dan ini telah dipertahankan dalam sistem
pementasan melanoma AJCC saat ini (Tabel 116-6
dan 116-7).78,105 Pasien dengan metastasis satelit,
termasuk metastasis mikrosatelit, dianggap memiliki penyakit
stadium III bahkan tanpa adanya metastasis nodal (N1c,
metastasis satelit tanpa metastasis nodal).
INFILTRASI TUMOR
LIMPOSIT (TIL)
TIL pada melanoma primer dianggap mewakili respon imun
antitumor pejamu. Pada fase pertumbuhan radial, respons
host yang cepat biasanya ada, dan fitur ini mungkin terkait
booksmedicos.org
dengan munculnya area regresi parsial (Gbr. 116-2A).116
Namun, tanda-tanda regresi itu sendiri tidak memainkan
20
peran untuk risiko keterlibatan nodal atau dalam kelangsungan
hidup pasien dengan melanoma.107 Berbeda dengan ini,
TIL di vertikal fase pertumbuhan dari mel anoma lebih jarang
dan mungkin relevan untuk prognosis pasien. Mereka telah
dicirikan sebagai cepat (pita padat limfosit di antara sel-sel
tumor di seluruh dasar atau di seluruh tumor), tidak cepat,
atau tidak ada, dan hubungan langsung antara tingkat TIL
dan kelangsungan hidup yang berkepanjangan diamati.116
Dalam 2 besar penelitian, hingga 3330 dan 1241 melanoma
primer diselidiki untuk infiltrasi TIL. TIL diklasifikasikan
sebagai tidak ada di 21% dan 31%, tidak cepat di 64% dan
27%, dan cepat di 15% dan 42%, masing-masing.117.118
Pasien dengan tingkat TIL yang lebih tinggi dari melanoma
primer dikaitkan dengan risiko melanoma yang lebih rendah.
-kematian spesifik, bergantung pada karakteristik tumor
menurut stadium tumor AJCC.117 Pasien dengan TIL cepat
telah meningkatkan kelangsungan hidup bebas rekurensi
dan keseluruhan dibandingkan dengan pasien dengan TIL
non-cepat dan tidak ada.118
FAKTOR PROGNOSTIK DALAM
METASTASIS REGIONAL
Status kelenjar getah bening regional adalah faktor
prognostik yang paling kuat untuk bertahan hidup pada
melanoma, dengan metastasis kelenjar getah bening regional
menandakan prognosis yang lebih buruk. Jumlah kelenjar
getah bening yang terlibat (terlepas dari ukuran deposit
tumor) adalah faktor risiko paling signifikan pada pasien
dengan melanoma stadium III.78 Faktor risiko terpenting
kedua adalah beban tumor, dikelompokkan menjadi penyakit
mikrometastatik (ditentukan oleh SLNB) atau penyakit makro-
metastasis (kelenjar palpable secara klinis). Pada pasien
klinis node-negatif stadium I atau II, status SLN adalah faktor
prognostik yang paling signifikan sehubungan dengan
kelangsungan hidup bebas penyakit dan spesifik
penyakit.98,119 Dengan demikian, pertimbangan SLNB
untuk mencari penyakit mikrometastatik telah menjadi
standar perawatan untuk sebagian besar pasien node-negatif
klinis dengan melanoma dengan ketebalan 1 mm dan lebih
besar, dan untuk subset melanoma yang lebih tipis, dengan
faktor risiko tambahan seperti tingkat mitosis yang tinggi dan
invasi limfovaskular, terutama pada pasien yang lebih muda.
SLNB adalah alat yang ampuh untuk menentukan stadium
pasien negatif nodus klinis secara akurat dan dengan
demikian, penggunaan teknik ini terus memainkan peran
sentral dalam sistem klasifikasi stadium AJCC untuk
melanoma.78 Ulserasi lesi primer menunjukkan prognosis
yang lebih buruk pada penyakit stadium III regional. . Tingkat
mitosis dari lesi primer sangat berkorelasi dengan prognosis
yang lebih buruk untuk penyakit mikroskopis regional stadium
III. Metastasis satelit, baik klinis maupun mikroskopis, di
sekitar melanoma primer dan metastasis dalam perjalanan
antara primer dan cekungan nodalnya mewakili penyakit
intra-limfatik (N1c, N2c, N3c) dan menandakan prognosis 1999
terburuk untuk metastasis regional (stadium IIIB/C penyakit) dengan tingkat kelangs
Machine Translated by Google
20 FAKTOR PROGNOSTIK DALAM
METASTASIS JAUH
Kehadiran metastasis jauh dikaitkan dengan prognosis
terburuk, dengan tingkat kelangsungan hidup rata-rata diukur
dalam bulan daripada tahun-setidaknya sampai beberapa
tahun yang lalu. Situs metastasis terus menjadi faktor
prognostik penting dalam pementasan melanoma AJCC;
dengan metastasis viseral memiliki prognosis yang relatif lebih
buruk daripada situs nonvisceral (kulit, jaringan subkutan, dan
kelenjar getah bening jauh).78 Variabel lain yang signifikansi
prognostik adalah jumlah situs metastasis dan resektabilitas
bedah. Metastasis soliter yang direseksi setelah demonstrasi
radiologis stabilitas selama 3 sampai 6 bulan telah dikaitkan
dengan kelangsungan hidup yang berkepanjangan pada
beberapa pasien, tetapi tidak ada bukti kuat bahwa deteksi
asimtomatik dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan
yang signifikan pada tulisan ini.120
Peningkatan kadar LDH serum berhubungan dengan prognosis
yang lebih buruk, terlepas dari lokasi penyakit metastasis
(Tabel 116-6).
PENGELOLAAN
PERAWATAN BEDAH
MELANOMA UTAMA
Standar terapi untuk melanoma kulit primer adalah eksisi lokal
luas (WLE). Tujuan dari eksisi yang lebih luas adalah untuk
mencegah kekambuhan lokal karena penyakit persisten
subklinis—apakah ada pengaruh kecil pada kelangsungan
hidup secara keseluruhan tidak jelas sampai tulisan ini
dibuat.121,122 Risiko metastasis satelit secara langsung
berhubungan dengan ketebalan melanoma primer. 123 Oleh
karena itu, rekomendasi saat ini pada margin klinis berbeda
tergantung pada ketebalan lambat Bre dari primer dan
didasarkan pada beberapa percobaan acak besar yang
membandingkan margin berukuran berbeda.121 Untuk
melanoma in situ, margin 0,5 hingga 1 cm, untuk melanoma
<1 mm Kedalaman Breslow margin 1 cm, untuk melanoma
tebal 1 sampai 2 mm margin 1-2 cm, dan untuk melanoma >2
mm dianjurkan margin 2 cm. Eksisi yang lebih luas dengan
margin hingga 5 cm belum menunjukkan manfaat untuk
tingkat kekambuhan lokal
Pada akhirnya, setiap pasien harus dievaluasi secara
individual, dengan mempertimbangkan garis panduan bedah
saat ini serta lokasi anatomi (yaitu, lokasi di dekat struktur
vital), kemungkinan penutupan primer versus kebutuhan untuk
cangkok kulit, dan ada tidaknya faktor prognostik yang
merugikan dari mikro-staging. Eksisi melanoma di tempat
khusus, seperti jari tangan, telapak kaki, telinga, vagina, atau
anus, juga memerlukan pertimbangan bedah dan fungsional
yang terpisah. Ketika secara anatomis di lokasi yang sulit,
misalnya, lentigo maligna pada wajah atau melanoma akral
pada tangan/kaki, eksisi dengan batas bebas yang dikonfirmasi
2000 secara histopatologis dapat dilakukan sebagai gantinya
setelah mendapat persetujuan dari dokter.
booksmedicos.org
pasien.125 Namun, prinsip dasar onkologi harus selalu
pembersihan tumor terlebih dahulu, rekonstruksi kedua.
PERAWATAN BEDAH
METASTASIS REGIONAL
PENYAKIT NODAL MIKROSKOPIK
Diseksi kelenjar getah bening elektif (ELND) adalah
pengangkatan kelenjar getah bening regional yang
mengeringkan lokasi melanoma kulit primer tanpa adanya
penyakit metastasis yang teraba atau terbukti secara klinis.
Secara historis, sebelum munculnya SLNB, ELND dianjurkan
untuk melanoma dengan risiko penyebaran regional yang
lebih tinggi untuk memberantas mikro-metastasis gaib dengan
cara yang berpotensi kuratif. Beberapa uji coba terkontrol
acak prospektif gagal untuk menunjukkan manfaat yang
signifikan dari ELND untuk melanoma.126 Jadi, tidak ada
peran ELND saat ini, terutama mengingat pengembangan
dan ketersediaan SLNB.
Seperti disebutkan sebelumnya, prosedur SLNB adalah
alat pementasan yang ampuh untuk mengidentifikasi penyakit
nodal metastatik mikro.127 Setelah SLNB positif, hingga 15%
hingga 20% pasien memiliki bukti metastasis non-SLN yang
ditemukan selama CLND.128-130 Untuk seluruh kelompok,
pasien dalam uji coba acak MSLT-I yang menerima SLNB
tidak memiliki peningkatan kelangsungan hidup spesifik
melanoma bila dibandingkan dengan pasien yang tidak
menerima SLNB, dan dengan demikian SLNB tidak dapat
diklasifikasikan sebagai terapeutik pada tulisan ini berdasarkan data sementara.
Yang penting, penelitian ini kurang bertenaga untuk menjawab
pertanyaan itu, dengan sekitar 80% subjek tidak menyimpan
deposit nodal. Namun demikian, pada kelompok pasien
dengan melanoma yang bermetastasis ke kelenjar getah
bening, kelangsungan hidup 5 tahun secara signifikan lebih
tinggi di antara pasien dengan SLNB positif dan CLND
langsung dibandingkan dengan pasien dalam pengamatan
yang diikuti oleh CLND untuk kelompok penyakit nodal klinis
(72%). vs 52%).98 Kritikus secara akurat menunjukkan fakta
bahwa komponen percobaan ini tidak diacak dan datanya tidak
dewasa.
Dalam uji coba DECOG-SLT di mana pasien dengan SLN
positif diacak ke CLND atau observasi (diikuti oleh CLND
dalam kasus kekambuhan lokal) tidak ada manfaat dalam
kelangsungan hidup keseluruhan yang ditemukan untuk
kelompok CLND.99 Kelangsungan hidup keseluruhan tiga
tahun adalah 81,2% pada kelompok CLND dan 81,7% pada
kelompok observasi (rasio bahaya [HR] 0,96; P = 0,87). Satu-
satunya perbedaan yang terdeteksi antara kelompok adalah
tingkat kekambuhan kelenjar getah bening regional, dengan
8,3% pada kelompok CLND dan 14,6% pada kelompok
observasi (P = 0,029). Temuan ini tidak diterjemahkan menjadi
manfaat dalam kelangsungan hidup bebas kekambuhan,
dengan kelangsungan hidup bebas kekambuhan 3 tahun
sebesar 66,8% pada kelompok CLND dan 67,4% pada
kelompok observasi (P = 0,75). Oleh karena itu, CLND tidak
direkomendasikan lagi untuk pasien dengan node Sentinel
positif. Data terbaru dari uji coba MSLT-II dengan tujuan ilmiah serupa:
Machine Translated by Google
menilai dampak SLNB pada kelangsungan hidup mendukung
rekomendasi ini.
PENYAKIT NODAL MAKROSKOPIK
Standar terapi saat ini untuk melanoma makroskopik (stadium IIIB
atau IIIC) pada kelenjar getah bening adalah CLND dari cekungan
regional yang terlibat. Penyakit nodal yang tidak terkontrol
merupakan penyebab morbiditas terkait melanoma dengan dampak
negatif yang signifikan terhadap kualitas hidup.
CLND untuk melanoma metastatik regional telah dikaitkan dengan
kelangsungan hidup jangka panjang dalam proporsi pasien
PERAWATAN ADJUVAN
Terapi ajuvan adalah pengobatan untuk pasien dengan penyakit
pembedahan yang direseksi yang berisiko tinggi untuk kambuh,
seperti mereka dengan melanoma primer tebal atau penyakit nodal.
Selama beberapa dekade, pengobatan dengan interferon-ÿ adalah
satu-satunya pilihan tambahan di luar uji klinis untuk pasien ini.
Baru-baru ini, pos pemeriksaan imun yang digunakan untuk
mengobati penyakit stadium IV seperti antibodi anticytotoxic T-
lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ipilimumab dan antibodi
anti-PD-1 nivolumab dan pembrolizumab telah dipelajari dalam
pengaturan ajuvan untuk stadium III penyakit, yang mengarah ke
persetujuan FDA untuk ipilimumab dan nivolumab.111
INTERFERON-ÿ
Interferon (IFNs) adalah sitokin yang biasanya dikeluarkan oleh sel
sebagai respon terhadap keberadaan beberapa patogen seperti
virus, bakteri, parasit, dan juga sel tumor. Biasanya, IFN mengarah
pada perlindungan sel tetangga dari infeksi virus. Tetapi mereka
memiliki berbagai fungsi lain seperti aktivasi sel pembunuh alami
dan makrofag dan meningkatkan pengenalan kekebalan dengan
meningkatkan regulasi molekul MHC kelas I dan II. Selain itu, IFN-
ÿ memiliki aktivitas antineoplastik langsung yang mengarah pada
penghambatan proliferasi sel tumor kemungkinan melalui aktivasi
STAT1132-134 dan kemungkinan efek antimetastatik.135 Namun,
dalam pengobatan melanoma, IFN- hanya memiliki aktivitas sedang
dan keuntungan kelangsungan hidup yang terkait dengan
pengobatan ini tidak jelas. Dua rejimen dosis yang berbeda secara
rutin digunakan: pengobatan dosis tinggi (HDI) dan interferon dosis
rendah (LDI). Regimen dosis tinggi terdiri dari 20 juta unit singa per
meter persegi luas permukaan tubuh per hari yang diberikan secara
intravena 5 hari seminggu selama 4 minggu (fase induksi), diikuti
oleh 10 juta unit per meter persegi per hari yang diberikan secara
subkutan 3 kali sehari. minggu selama 48 minggu (fase
pemeliharaan). Regimen dosis rendah menggunakan 3 juta unit 3
kali seminggu yang diberikan secara subkutan selama 1,5 tahun.
Dalam tinjauan data Cochrane, 18 percobaan terkontrol acak
dimasukkan, dengan total 10.499 pasien.136 Analisis ini
menunjukkan bahwa interferon adjuvant dikaitkan dengan
peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit secara signifikan
(HR 0,83; P <0,00001) dan secara keseluruhan
booksmedicos.org
kelangsungan hidup (OS) (HR 0,91; P = 0,003). Para penulis
menyatakan bahwa dengan mempertimbangkan tingkat OS 5 tahun
20
untuk TNM stadium II hingga III adalah 60%, jumlah yang dibutuhkan
untuk mengobati untuk mencegah 1 kematian adalah 35. Namun,
pasien yang diobati dengan IFN memiliki prognosis yang sangat
berbeda yang memburuk dari stadium I hingga III . Sayangnya,
meskipun begitu banyak pasien dimasukkan, analisis subkelompok
gagal menjawab pertanyaan apakah beberapa fitur pengobatan
seperti dosis atau durasi pengobatan mungkin berdampak pada
kemanjuran interferon atau apakah subkelompok (misalnya, tahap
II vs tahap III) mungkin bermanfaat.
Dalam meta-analisis lain lebih dari 6000 pasien, manfaat
kelangsungan hidup adalah 7% untuk kelangsungan hidup bebas
perkembangan (PFS) dan 3% untuk OS setelah 5 tahun tanpa
perbedaan yang signifikan antara pengobatan HDI dan LDI.137
Analisis subkelompok dari 2 percobaan EORTC mengungkapkan
bahwa pasien dengan melanoma primer ulserasi dan/
atau SLN positif mungkin lebih diuntungkan dari IFN.112 Efek pada
melanoma primer ulserasi saat ini sedang divalidasi oleh percobaan
EORTC prospektif lainnya (NCT01502696) pada pasien melanoma
negatif SLN.
Untuk pasien dengan SLN positif, Percobaan Sunbelt Melanoma
menunjukkan bahwa mereka tidak mendapatkan manfaat dari
pengobatan HDI setelah CLND.138 Namun, jumlah pasien terlalu
sedikit untuk menjawab pertanyaan ini.
Ada toksisitas signifikan yang terkait dengan pengobatan IFN,
yang paling sering adalah gejala mirip flu di hampir semua pasien
(yaitu, kelelahan, anoreksia, penurunan berat badan, mialgia,
demam, mual, dan sakit kepala). Efek samping lainnya termasuk
depresi, hepatotoksisitas (peningkatan transaminase), dan
mielosupresi.132 Toksisitas mungkin memerlukan modifikasi dosis,
terutama dalam pengobatan HDI, dan jika pasien berhasil melewati
3 bulan pertama terapi, sebagian besar dapat menyelesaikan
setidaknya 80% dari dosis yang dijadwalkan dan mampu
menyelesaikan pengobatan.139 Menariknya, munculnya badan
autoanti atau manifestasi klinis autoimunitas seperti vitiligo selama
pengobatan dengan IFN dapat dikaitkan dengan peningkatan yang
signifikan dalam kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan di pasien melanoma yang
menjalani IFN adjuvant.140
Yang penting, pengobatan HDI tidak direkomendasikan lagi
karena pengobatan yang lebih efektif sekarang disetujui untuk
penyakit stadium III.
BLOKIR CHECKPOINT KEKEBALAN
Untuk pasien dengan penyakit stadium III di AS, pengobatan
dengan antibodi anti-CTLA-4 ipilimumab disetujui FDA. CTLA-4
(atau CD152) adalah apa yang disebut molekul pos pemeriksaan
imun yang diekspresikan pada permukaan sel T yang diaktifkan
dan menyebabkan penonaktifannya pada pengikatan CD80 atau
CD86 pada permukaan sel penyaji antigen. Mekanisme ini
tampaknya ada untuk menurunkan regulasi respon imun setelah
aktivasi dan dengan demikian mencegah autoimunitas. Dalam uji
coba fase 3 tersamar ganda, 951 pasien melanoma stadium III
dimasukkan setelah reseksi lengkap dari metastasis nodal dengan
diameter minimal 1 mm untuk menerima ipilimumab 10 mg/kg atau
plasebo setiap 3 minggu untuk 4 dosis dan kemudian setiap 3 bulan
hingga 2001
Machine Translated by Google
20 3 tahun.111 Pengobatan ipilimumab menyebabkan peningkatan
kelangsungan hidup bebas kekambuhan rata-rata 9 bulan dari
17,1 bulan pada kelompok plasebo menjadi 26,1 bulan pada
kelompok ipilimumab. Kelangsungan hidup bebas rekurensi tiga
tahun adalah 34,8% pada kelompok plasebo dan 46,5% pada
kelompok ipilimumab. Apakah pendekatan ini mengarah pada
manfaat dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan masih dalam analisis.
Selain itu, pengobatan ipilimumab juga dibandingkan dengan HDI diterapkan secara lokal dengan perfusi ekstremitas yang
dalam uji klinis untuk menilai efektivitas relatif.
Efek samping dengan ipilimumab terutama bersifat autoimun
dan bisa parah tetapi dapat dikelola (lihat di bawah). Namun,
pengobatan dengan penghambat pos pemeriksaan imun yang
kurang toksik nivolumab atau pembrolizumab yang ditujukan
terhadap protein kematian sel terprogram 1 (PD-1) baru saja
dilaporkan bahkan lebih efektif dengan tolerabilitas yang lebih
baik - mengurangi risiko relatif kekambuhan hingga setengahnya
(Sekakmat 238 , Keynote-054).
RADIOTERAPI ADJUVAN
Radioterapi ajuvan setelah CLND dapat membantu mengontrol
metastasis di cekungan nodal pasien melanoma stadium III.
Rekomendasi didasarkan pada analisis retrospektif yang berfokus
pada kemungkinan kekambuhan nodus sebagai fungsi dari
berbagai faktor risiko.141-143
Penyelidikan ini mengungkapkan 3 faktor risiko utama untuk
kambuh: 3 metastasis kelenjar getah bening, kelenjar getah
bening dengan penyebaran ekstrakapsular, atau kelenjar getah
bening dengan diameter >3 cm. Selain itu, radioterapi ajuvan
harus dipertimbangkan dalam kasus kekambuhan nodal. Sebuah
uji coba terkontrol secara acak kecil dengan pasien berisiko tinggi
untuk kekambuhan kelenjar getah bening yang dinilai berdasarkan
kriteria ini mengkonfirmasi data dari analisis retrospektif dan
menunjukkan tingkat kontrol loco-regional yang secara signifikan
lebih tinggi untuk pasien dengan radioterapi adjuvant tetapi tidak
berpengaruh pada bebas kekambuhan atau keseluruhan
survival.144 Jika ini tetap tepat di bawah imunoterapi ajuvan
dengan penghambat pos pemeriksaan imun perlu diverifikasi.
MANAJEMEN
SATELIT ATAU DALAM TRANSIT
METASTASIS
Secara umum, penyakit transit regional atau penyakit satelit
harus dieksisi dengan pembedahan bila memungkinkan dengan
tujuan kuratif. Namun, jika beberapa lesi membuat operasi tidak
masuk akal, pilihan pengobatan lain harus dipertimbangkan.
Pada penyakit yang terbatas secara lokal, radiasi dapat menjadi
pilihan yang baik, terutama pada beberapa metastasis kecil.145
Aplikasi tambahan hipertermia dapat meningkatkan rasio untuk
respons lengkap.146 Metastasis kecil dan superfisial merespon
sangat baik terhadap interleukin-2 intra-lesi. Untuk metastasis
yang lebih besar, suntikan intra esional dengan virus onkolitik
Talimogene Laherparepvec (T-VEC) atau elektrokemoterapi
(ECT) adalah pilihan terapi. Dalam meta-analisis, 47 percobaan
2002 pada pendekatan pengobatan yang diarahkan pada kulit
dibandingkan
booksmedicos.org
Dalam uji coba ini, 915 pasien dengan 4313 metastasis menerima
perawatan yang berbeda seperti ECT, terapi fotodinamik,
radioterapi, perawatan intralesi, atau topikal. Pasien menunjukkan
tingkat respons keseluruhan 60,2%, tingkat remisi lengkap 35,5%,
dan tingkat kekambuhan 9,2%. Jika perawatan lokal tidak
mengarah pada kontrol lokal, pasien dengan penyakit yang luas
di ekstremitas dapat mengambil manfaat dari terapi kemo yang
terisolasi. Semua pilihan pengobatan sistemik juga tersedia untuk
penyakit stadium III yang tidak dapat direseksi.
INTERLEUKIN-2 INTRALESIONAL
Ini adalah pendekatan yang sangat efektif terutama untuk
metastasis kecil dan superfisial, dengan tingkat respons lebih
dari 80% jika diterapkan 2 hingga 3 kali seminggu selama
beberapa minggu (Gbr. 116-9). Waktu bertahan hidup yang lama
dan respon yang baik untuk che motherapies berikutnya dicatat
dalam analisis retrospektif, menunjukkan bahwa efek sistemik
dapat menyertai pemberian intralesi tersebut.148 Dalam tinjauan
sistemik, 140 pasien dengan 2182 metastasis dari 6 publikasi
dievaluasi dan menunjukkan gambaran lengkap. tingkat respons
50%.149 Pengobatan dapat ditoleransi dengan baik, dengan
nyeri lokal dan pembengkakan dan gejala mirip flu ringan sebagai
efek samping utama.
TALIMOGENE LAHERPAREPVEC
(T-VEC)
Aplikasi intralesi dari virus oncolytic adalah pilihan pengobatan
baru untuk pasien dengan stadium III atau stadium IV penyakit
M1a yang tidak dapat direseksi. T-VEC adalah virus pes
transgeniknya (Tipe 1) yang secara selektif direplikasi dalam
tumor dan menghasilkan faktor perangsang koloni makrofag
granulosit (GM-CSF) untuk meningkatkan respons imun lokal dan
berpotensi jauh. Dalam uji coba fase 3 yang dilakukan secara
acak versus monoterapi GM-CSF, respons tahan lama terbaik
dengan T-VEC ditemukan pada pasien dengan penyakit stadium
IIIB/C atau M1a tanpa pra -perawatan sistemik.150 Juga,
pengobatan ini ditoleransi dengan relatif baik, dengan kelelahan
dan demam menjadi efek samping yang paling sering.
ELEKTROKEMOTERAPI (ECT)
ECT adalah pilihan pengobatan yang efektif dan dapat ditoleransi
untuk pasien dengan metastasis dalam perjalanan, tetapi
membutuhkan peralatan teknis khusus. ECT adalah kombinasi
dari kemoterapi lokal atau sistemik (biasanya bleomycin atau
cisplatin) dengan pulsa listrik yang diterapkan secara intralesi.
Karena hal ini menyebabkan kontraksi otot yang menyakitkan,
prosedur ini harus dilakukan dengan anestesi umum atau
anestesi lokal dengan sedasi dan karenanya biasanya dilakukan
di ruang operasi. Secara teoritis, pulsa listrik meningkatkan
permeabilitas membran sel tumor (elektroporasi) dan dengan
demikian peka terhadap kemoterapi. Dalam tinjauan sistematis
dan meta-analisis, data dari 44 percobaan dengan
Machine Translated by Google

20

SEBUAH B

C D

Gambar 116-9 Pengobatan metastasis satelit dengan interleukin-2 intralesi: A, sebelum pengobatan; B, setelah 6 minggu
pengobatan; C, 4 minggu kemudian tanpa pengobatan lebih lanjut; D, 2 tahun kemudian tanpa pengobatan lebih lanjut.

431 pasien dan 1894 metastasis dikumpulkan dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih tinggi
Tingkat respons metastasis tunggal adalah 80,6%, dibandingkan dengan kemoterapi sistemik, karena
remisi lengkap diamati pada 56,8%. Meskipun alasan praktis kemoterapi sistemik lebih disukai 2003
suntikan kemoterapi intralesi dalam praktik klinis rutin.

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 PERFUSI Tungkai Terisolasi (ILP)
Perfusi ekstremitas terisolasi (ILP) dapat dipertimbangkan untuk
pengendalian penyakit loco-regional terbatas pada ekstremitas.
ILP adalah bentuk kemoterapi regional yang memberikan dosis
agen kemoterapi yang lebih tinggi ke anggota tubuh dengan
toksisitas sistemik yang lebih sedikit. Teknik ini melibatkan perfusi
ekstremitas terisolasi di bawah kondisi hipertermia dengan agen
sitotoksik, melphalan konvensional. ILP dengan melphalan adalah
bentuk terapi regional yang efektif dalam beberapa kasus dengan
morbiditas terkait yang cukup besar, menghasilkan respons
regional parsial atau lengkap hingga 80%.152 Manfaatnya
ditujukan untuk kontrol loko-regional, bukan kelangsungan hidup
secara keseluruhan. Prosedur ILP dapat dikaitkan dengan
morbiditas lokal yang serius, termasuk kerusakan jaringan yang
signifikan atau sindrom kompartemen. Usia lanjut dan komorbiditas
medis yang serius umumnya dianggap sebagai kriteria eksklusi.
Infus ekstremitas terisolasi (ILI) adalah teknik yang lebih sederhana
dan kurang invasif. Studi awal ILI dengan melphalan dan
actinomycin D menunjukkan kemanjuran yang sebanding dengan
ILP dengan melphalan.153 ILI dapat dipertimbangkan untuk
pasien yang tidak memenuhi syarat untuk ILP.
TERAPI HEPATIS LOKAL
UNTUK MELANOMA UVEAL
DENGAN METASTASIS HATI
Karena melanoma uveal bermetastasis secara istimewa ke hati,
perawatan lokal ke hati bisa menjadi pilihan pengobatan. Prosedur
yang berbeda telah ditetapkan dari pembedahan atau ablasi
metastasis terisolasi ke che moperfusion/embolization atau radio-
embolization. Dalam percobaan fase 3, infus fotemustine
intraarterial hepatik dibandingkan dengan fotemustine yang
diberikan secara intravena. Percobaan dihentikan lebih awal,
karena analisis sementara mengungkapkan bahwa aplikasi lokal
fotemustine tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dibandingkan dengan kelompok IV meskipun memiliki
tingkat respons yang lebih baik dan PFS yang lebih baik.154
Dalam uji coba fase 3 acak lainnya dari perfusi hati perkutan
dengan melphalan (kemosaturasi) versus perawatan terbaik yang
tersedia, perbedaan yang sangat signifikan ditemukan mengenai
PFS hati (7,0 vs 1,6 bulan; P <.0001) dan PFS keseluruhan (5,4
vs 1,6 bulan; P < .0001).
Namun, kelangsungan hidup secara keseluruhan lagi tidak
berbeda secara signifikan — meskipun ini mungkin dipengaruhi
oleh desain uji coba silang. 155 Semua prosedur dapat mencapai
tanggapan tetapi belum terbukti memperpanjang kelangsungan
hidup pasien. Selain itu, prosedur ini melelahkan dan memiliki
risiko komplikasi yang signifikan. Dengan demikian, uji coba
terkontrol yang dilakukan secara acak jarang dilakukan.
PENGOBATAN
TIDAK DAPAT DIKEMBALIKAN
PENYAKIT MESTASTATIK
2004 Sampai beberapa tahun yang lalu, pengobatan melanoma stadium
IV murni paliatif dengan maksud untuk berpotensi
booksmedicos.org
meningkatkan panjang kelangsungan hidup dan paliatif tom
gejala. Baru-baru ini, kemajuan signifikan telah dicapai dan
modalitas pengobatan tersedia sekarang yang secara substansial
meningkatkan kelangsungan hidup pasien dari rata-rata 6 hingga
9 bulan hingga 2 tahun dengan peluang untuk mencapai
pengendalian tumor jangka panjang.101.102.156
BEDAH DAN RADIOTERAPI
Meskipun penyebaran hematologi harus didefinisikan sebagai
tidak dapat direseksi secara umum, eksisi bedah dari metastasis
visceral terisolasi (yaitu, metastasektomi) dapat dipertimbangkan
dan dapat dilakukan dengan interval bebas penyakit jangka
panjang pada beberapa pasien. Selain itu, pembedahan juga
dapat bersifat paliatif, misalnya untuk mengobati metastasis otak
yang terisolasi atau menghilangkan obstruksi dari metastasis GI.
Eksisi bedah pada kulit/subkutis atau metastasis jauh ke kelenjar
getah bening dapat menghasilkan peningkatan kontrol loco-
regional dan penurunan morbiditas.157 Radioterapi adalah pilihan
dan lebih disukai digunakan untuk mengobati metastasis otak,
terutama menggunakan radiasi stereotaktik untuk penyakit otak
terbatas. Radiasi paliatif dapat diindikasikan untuk kompresi
medula spinalis dan metastasis tulang yang menyakitkan.
IMUNOTERAPI
Pentingnya sistem kekebalan dalam pengendalian kanker
ditunjukkan dengan baik dalam percobaan tikus di mana sarco
mas dapat diinduksi oleh karsinogenesis kimia dengan 3ÿ-
methylcholanthrene (MCA).158 Tikus dengan tumor yang stabil
secara klinis disuntik dengan antibodi yang menipis terhadap sel
T (CD4/CD8/IFN-ÿ) atau antibodi kontrol. Tikus yang menerima
antibodi kontrol tetap stabil tetapi tikus dengan penipisan sel-T
mengembangkan sarkoma yang tumbuh pada 60% kasus. Oleh
karena itu, tumor dapat dikendalikan oleh sistem kekebalan tubuh.
Ini disarankan untuk bekerja melalui apa yang disebut Cancer-
Immunity-Cycle159 di mana pelepasan antigen sel kanker oleh
kematian sel kanker mengarah ke penyajian antigen oleh sel
dendritik. Ini memicu dan mengaktifkan sel T di kelenjar getah
bening, yang kemudian mengalir melalui pembuluh darah ke
tumor dan menyusup ke dalamnya. Akhirnya, pengenalan sel
kanker oleh sel T ini mengarah pada pembunuhan dan eliminasi
kanker.
Fenomena yang diketahui pada melanoma primer adalah
kecenderungan regresi (Gbr. 116-2). Ketika diamati pada
metastasis melanoma, hal itu sering dikaitkan dengan hasil yang
menguntungkan.160 Ini telah dikaitkan dengan pertahanan
kekebalan yang efektif, dan jumlah TIL pada melanoma primer
dapat dikorelasikan dengan kelangsungan hidup pasien.117,118
Selain itu, juga baik diketahui bahwa pasien imunosupresi,
misalnya, penerima transplantasi memiliki peningkatan risiko
untuk mengembangkan melanoma dan menunjukkan perjalanan
klinis penyakit yang agresif.161
Oleh karena itu, pengobatan yang merangsang respon imun dan
bertujuan untuk mengatasi mekanisme pelarian imun dari tumor
memiliki potensi untuk melawan kanker secara efektif.
Secara historis, beberapa pendekatan telah dipelajari dimulai
dengan William Coley, seorang ahli bedah Amerika, yang
mencoba untuk mendapatkan respon imun terapeutik melalui
injeksi kaldu bakteri (kemudian disebut toksin Coley) ke dalam
tumor jaringan lunak. Dalam dekade-dekade berikutnya
Machine Translated by Google
sitokin seperti interleukin-2 dan interferon-ÿ telah digunakan
di klinik. Selain itu, berbagai upaya telah dilakukan untuk
mengembangkan vaksin terapeutik—semua dengan
keberhasilan yang terbatas.162 Titik balik ilmiah untuk
imunoterapi kanker datang dengan pemahaman bahwa
respons imun sel T dikendalikan melalui sakelar hidup dan
mati, yang disebut kekebalan pos pemeriksaan yang
melindungi tubuh dari kemungkinan merusak respon imun.
Blokade Pos Pemeriksaan Imun: Aktivasi sel T
bergantung pada 2 sinyal stimulasi yang dimediasi melalui
beberapa reseptor permukaan: satu adalah reseptor sel T
(TCR) pengenalan antigen yang terkait dengan molekul
penyaji antigen MHC, yang kedua adalah pengikatan
molekul kostimulatori seperti CD28, CD27, GITR, OX40,
atau ICOS. Pada aktivasi, sel T mengekspresikan reseptor
penghambat koin seperti CTLA-4, PD-1, TIM-3, dan LAG-3,
yang disebut pos pemeriksaan imun yang mengarah pada
penurunan regulasi respons sel T dan energi sel T.
Ipilimumab adalah anti bodi pemblokiran monoklonal
terhadap CTLA-4 dan karenanya menghentikan
penghambatan respons sel-T (Gbr. 116-10). Ipilimumab
sangat luar biasa karena merupakan obat pertama yang
menunjukkan manfaat signifikan untuk OS pada pasien
dengan melanoma stadium IV.163 Selain itu, meskipun
tingkat responsnya hanya sekitar 10%, lebih dari 20%
pasien mencapai jangka panjang. kontrol tumor lebih dari 3 tahun.156
Hasil ini ditingkatkan lebih jauh lagi dengan penggunaan
antibodi penghambat terhadap PD-1, yaitu nivolumab dan
pembrolizumab. PD-1 pada permukaan sel T teraktivasi
berikatan dengan PD-L1 dan PD-L2, yang
Peran yang beragam dariyang berbeda
Kelenjar getah bening
Cat dasar
fase
Berjenis pohon
sel
MHC
Pengaktifan
sinyal
B7
Sinyal penghambatan sinyal penghambatan sinyal ory
B7
Antibodi
Gambar 116-10 Mekanisme aksi penyumbatan pos pemeriksaan imun: Antibodi anti-CTLA-4 memblokir downregulasi sel
T dalam fase priming mereka di kelenjar getah bening sedangkan antibodi anti-PD-1 memblokir downregulasi sel T
teraktivasi di fase efektor mereka di lingkungan mikro tumor.
diekspresikan dalam jaringan perifer dan berbagai jenis
kanker, termasuk melanoma. Jalur PD-1/PD-L1 memainkan
20
peran penting dalam pelarian tumor karena pengikatan
mengarah pada penurunan regulasi sel T terkait tumor.
Pada beberapa tumor, ekspresi permukaan PD-L1 telah
dilaporkan menjadi prediktor independen dari hasil klinis
yang merugikan,164 meskipun tampaknya menjadi fitur
prognostik positif pada pasien dengan melanoma.165-167
Pada melanoma, penyumbatan PD-1 menyebabkan
pengurangan tumor yang signifikan pada 30% hingga 40%
pasien dan terbukti memperpanjang PFS dan OS dengan
OS 2 tahun sekitar 60%.102.168 Pasien dengan ekspresi
tumor PD-L1 dari setidaknya 5% mungkin memiliki respon
objektif yang lebih baik terhadap pengobatan (rasio odds
2.52) mulai dari 46% untuk PD-L1-positif dan 27% untuk PD-L1-
tumor negatif.164 Tingkat OS dua tahun juga berbeda,
dengan 57,2% pasien hidup dengan tumor positif PD-L1
dan 32,6% dengan tumor negatif PD-L1 dalam percobaan
Keynote 001.169 Oleh karena itu, pasien dengan PD
-Tumor L1-negatif masih dapat merespon pengobatan. Ini
mungkin sebagian didasarkan pada fakta bahwa ekspresi
PD-L1 fokal dan dinamis, yang mengarah ke kesalahan
pengambilan sampel potensial pada biopsi yang lebih
kecil. Selain itu, banyak uji imunohis tokimia dengan sistem
penilaian positif yang berpotensi berbeda serta sensitivitas
untuk deteksi PD-L1 saat ini sedang digunakan untuk menguji spesimen.
Untuk pasien dengan melanoma, pengujian ekspresi PD-
L1 tidak diperlukan untuk pemberian anti-PD-1, seperti
untuk beberapa jenis tumor lainnya.
Kombinasi ipilimumab dan nivolumab menghasilkan
respons yang luar biasa pada melanoma dalam uji coba
skakmat 067. Tingkat respons 58% dan
kekebalan
pos pemeriksaan kekebalan yang berbeda
Jaringan perifer
Efektor
fase
sel T sel T Kanker
sel
TCR TCR MHC
Tidak
Negatifada
CD28 peraturan
PD-1
PD-L1
CTLA-4
Antibodi
2005
booksmedicos.org
Machine Translated by Google
20 PFS rata-rata 11,5 bulan terlihat dengan kombinasi
dibandingkan dengan tingkat respons 19,0% dan PFS rata-
rata 2,9 bulan dengan monoterapi ipilimumab.170 Selain
itu, respons terhadap kombinasi imunoterapi tampaknya
terjadi lebih cepat, termasuk berpotensi pada pasien
dengan penyakit lanjut.
Untuk OS, median OS belum tercapai untuk kombinasi
ipilimumab plus nivolumab minimal follow up 36 bulan,
yaitu 37,5 bulan pada nivolumab dan 19,9 bulan pada
kelompok monoterapi ipilimumab. Tingkat kelangsungan
hidup keseluruhan pada 3 tahun adalah 58% untuk
ipilimumab plus nivolumab, 52% untuk nivolumab, dan
34% untuk ipilimumab.171 Sayangnya, dalam pengobatan
imunoterapi melanoma okular yang bermetastasis memiliki
keberhasilan yang terbatas tanpa tanggapan dan median
OS 6,8 bulan dalam uji coba Fase II.172 Tanggapan
terhadap pengobatan terarah PD-1 jarang diamati. Tingkat
respons yang dilaporkan berkisar antara 3% hingga 30%
dan mungkin lebih tinggi pada pasien dengan penyakit
ekstrahepatik.173-175
Efek samping dari perawatan ini bisa parah hingga
mengancam jiwa. Ini terutama terdiri dari efek autoimun,
yang disebut efek samping terkait imun (irAEs), terhadap
berbagai organ sekunder akibat stimulasi imun. Efek
samping yang paling sering mempengaruhi kulit, hati,
saluran pencernaan, dan sistem endokrin (hipofisis, tiroid)
(Tabel 116-8).176 Dermatitis biasanya ringan derajatnya.
IrAEs yang mempengaruhi sistem organ lain seperti kolitis,
bagaimanapun, bisa parah dan memerlukan pengobatan
imunosupresan dosis tinggi untuk mencegah komplikasi
seperti perforasi usus.
Meskipun karakter dari efek samping ini serupa antara
antibodi anti-CTLA-4, antibodi PD-1, dan kombinasi
keduanya, frekuensinya sangat berbeda. Efek samping
dapat dibandingkan dengan baik dalam uji coba CheckMate
067.170 Di sini, efek samping yang parah (tingkat 3 atau
lebih tinggi menurut kriteria toksisitas umum untuk efek
samping [CTC-AE]) terjadi hanya pada 16% pasien yang
menerima pengobatan dengan nivolumab , 27% dalam
TABEL 116-8
Efek Samping Umum dari Pengobatan Immune Checkpoint Blocker (Efek Samping Terkait
Pengobatan dari Uji Coba CheckMate 067)
BLOKIR CHECKPOINT KEKEBALAN IPILIMUMAB
KEPARAHAN (CTC-AE) ACARA SETIAP 3 ATAU 4
Semua kejadian terkait pengobatan (dalam %) 86 27
GI (saluran bawah: Diare, Kolitis) 37 12
GI (saluran atas: Mual, nafsu makan menurun) 29 1 24
Dermatologis (Ruam, Pruritus) 55 3 44
Hepatik (peningkatan transaminase) 7 2
Endokrin (Hipo-/hipertiroidisme) 12 3 16
Paru-paru (Pneumonia) 2 <1
Ginjal (peningkatan kreatinin) 3 <1
Kelelahan 28 1 34
2006 Artralgia Artralgia 6 0
booksmedicos.org
mereka yang menerima ipilimumab, dan 55% dari mereka
yang menerima nivolumab plus ipilimumab. Selain
mengalami frekuensi efek samping yang lebih tinggi
dengan terapi kombinasi, pasien yang menerima
pengobatan kombinasi cenderung memiliki beberapa organ
yang terkena, misalnya satu pasien mengalami radang
usus besar, hepatitis, tiroiditis, dan pankreatitis. Keakraban
yang meningkat dengan kelas efek samping baru ini
mengarah pada pengembangan algoritme pengobatan
khusus yang dapat digunakan untuk mengobati pasien
yang mengalami irAEs secara efektif (lihat Gambar 116-11).
Secara umum, efek samping harus diobati dengan cepat,
dengan pilihan pengobatan imunosupresif tergantung pada
tingkat keparahan gejala. Hubungan antara efek samping
dan respons terhadap terapi masih dalam diskusi, meskipun
sejumlah laporan menunjukkan bahwa mungkin ada
hubungan dengan hasil klinis yang lebih baik.32.177-181
Terapi Sel T Adoptif: Terapi sel T adopsi (ACT),
khususnya, terapi TIL yang diperluas in vitro
autologus, adalah pendekatan lain yang menjanjikan
dalam imunoterapi kanker tetapi hanya didirikan di
beberapa pusat kanker di seluruh dunia. TIL dari
metastase melanoma diperluas dalam kondisi GMP
dan diinfuskan kembali ke pasien setelah terapi
kemo limfoablatif diikuti dengan pengobatan interleukin-2 dosis tinggi.
Beberapa uji klinis menunjukkan respons klinis yang tahan
lama untuk lebih dari 50% pasien.182.183 Namun, tidak
banyak yang diketahui tentang sifat sel T yang diperluas.
Temuan terbaru menunjukkan bahwa komponen penting
dari respons sel T terapeutik menargetkan neoantigen
spesifik pasien dan tumor yang dihasilkan dari mutasi
somatik dan bahwa hanya sebagian kecil TIL yang
merespons antigen terkait melanoma yang ditentukan
seperti diferensiasi (MART-a, gp100, tirosinase) atau
antigen kanker/testis (MAGE, NY-Eso).184 Pendekatan
yang lebih baru mencoba memodifikasi sel T secara
genetik dengan ekspresi TCR atau reseptor antigen
chimeric (CARs) terhadap antigen yang diketahui sebelum infus ulang.
NIVOLUMAB IPILIMUMAB + NIVOLUMAB
SETIAP 3 ATAU 4 SETIAP 3 ATAU 4
82 16 96 55
22 3 48 15
0 44 3.5
2 60 6
7 3 32 20
2 32 6
2 <1 7 1
1 <1 6 2
1 35 4
8 0 11 <1
Machine Translated by Google
Algoritma untuk mengobati efek samping dari pemblokir pos pemeriksaan kekebalan
Kerasnya Ujian
Pantau perjalanan klinis
• Pengambilan darah (terutama pada hepatitis,
tiroiditis, pankreatitis, nefritis)
CTC Kelas 1
• Singkirkan penyebab lain (misalnya, tes tinja pada
patogen pada kolitis, CMV/EBV
reaktivasi pada hepatitis)
Pantau perjalanan klinis
sebagai Kelas 1 plus
• Pertimbangkan kolonoskopi pada kolitis
CTC Kelas 2
• Pertimbangkan bronkoskopi pada pneumonitis
• Pertimbangkan biopsi ginjal pada nefritis
• Pertimbangkan biopsi hati pada hepatitis
masuk rumah sakit
• Sebagai Kelas 2 tapi ujiannya kuat
direkomendasikan jika memungkinkan pada hari
CTC Kelas 3/4 penerimaan
• Jangan tunda pengobatan kortikosteroid
• Pemantauan harian untuk gejala dan
nilai darah jika berlaku
Gambar 116-11 Algoritma untuk mengobati efek samping dari penghambat pos pemeriksaan imun.
Interleukin-2 (IL-2) Dosis Tinggi: Sebelum era penghambatan
pos pemeriksaan imun, bolus IL-2 dosis tinggi adalah satu-
satunya pengobatan imunologis yang disetujui FDA untuk
melanoma metastatik yang diakui menghasilkan respons lengkap
yang langka namun tahan lama. Telah ditunjukkan sebagai agen
tunggal untuk menginduksi tingkat respons keseluruhan 16%
dengan respons yang tahan lama hingga 5% hingga 8%
pasien.185 IL-2 dosis tinggi dikaitkan dengan toksisitas yang
signifikan, misalnya, kapiler sindrom kebocoran.
Setelah persetujuan FDA untuk agen penghambat pos
pemeriksaan imun, IL-2 umumnya tidak digunakan secara
sistemik dalam penggunaan klinis rutin.
TERAPI TERTARGET
Melanoma dicirikan oleh ketidakstabilan genetik yang tinggi
yang mengarah pada tingkat mutasi yang tinggi dan heterogenitas
molekul yang dikaitkan dengan efek mutagenik dari iradiasi UV.
Dalam layar genomewide 2002, BRAF
mutasi titik ditemukan pada frekuensi tinggi pada melanoma
relatif terhadap kanker lain seperti kanker tiroid dan usus
besar.186 BRAF paling onkogenik
mutasi menyebabkan substitusi asam valin-ke-glutamat pada
kodon 600 (V600E) yang secara konstitutif mengaktifkan domain
kinase dan dengan demikian jalur pensinyalan protein kinase
yang diaktifkan mitogen (MAPK). Studi sekuensing lebih lanjut
mengidentifikasi banyak gen melan noma baru yang terlibat
dalam regulasi MAPK dan jalur pensinyalan lainnya. Mutasi BRAF
dan NRAS ditemukan pada dua pertiga melanoma (perubahan
genetik lainnya termasuk amplifikasi AKT3 dan hilangnya PTEN),
yang menyebabkan aktivasi
booksmedicos.org
20
Pengelolaan
Pengobatan simtomatik
misalnya,
• Steroid topikal untuk eksantema
• Loperamide untuk diare
Pengobatan kortikosteroid oral
• Menghentikan pengobatan dengan kekebalan
pemblokir pos pemeriksaan
• 1 mg/kg prednisolon (atau setara) per oral
sekali sehari
Pengobatan kortikosteroid IV
• Hentikan pengobatan dengan imun
pemblokir pos pemeriksaan
• 2 mg/kg metilprednisolon (atau setara)
IV sekali sehari
• Jika tidak ada perbaikan dalam 2 hari tambahkan
agen imunosupresif lain, misalnya,
mikofenolat mofetil 3 g per oral setiap hari
(hepatitis) atau infliximab 5 mg/kg IV (kolitis)
jalur fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K). Selain itu, jalur ini dapat
dihiperaktivasi oleh ekspresi berlebih atau mutasi reseptor faktor
pertumbuhan seperti c-Kit, Met dan EGF-R atau menonaktifkan
mutasi pada neurofibromin 1 (NF1).187
Penghambatan BRAF/MEK: Mutasi BRAF V600 paling sering
terjadi pada melanoma pada kulit yang terpapar sinar matahari8
dan dapat dideteksi pada sekitar 50% melanoma.
Inhibitor BRAF pertama yang digunakan adalah sorafenib yang
adalah inhibitor RAF tidak spesifik yang tersedia secara oral yang
menghambat B-raf dan C-raf selain kinase lainnya.
Sorafenib menunjukkan sedikit aktivitas pada pasien dengan
melanoma stadium III atau stadium IV yang tidak dapat
direseksi.187.188 Manfaat klinis yang diamati secara substansial
berbeda dengan pengembangan penghambat BRAF selektif
seperti vemurafenib dan dabrafenib (Gambar 116-12), keduanya
adalah FDA disetujui. Sekitar 50% pasien dengan melan noma
bermutasi BRAF V600 merespons, dan mereka yang cenderung
menunjukkan respons yang sangat cepat.189.190 Pengobatan
memperpanjang kelangsungan hidup, dengan PFS rata-rata 7
hingga 8 bulan dan OS median 16 hingga 18 bulan 0,101,191
Karena pasien cenderung untuk merespon dengan cepat, agen
ini dapat secara khusus menguntungkan mereka dengan beban
tumor yang tinggi (Gbr. 116-13) dan memberikan bantuan gejala.
Sayangnya, kebanyakan pasien kemudian mengembangkan
resistensi terhadap pengobatan.192 Analisis mutasi dari
metastasis resisten mengungkapkan beberapa gen yang diketahui
mengaktifkan kembali jalur MAPK dengan melewati BRAF.
Ini termasuk mutasi somatik pada NRAS, amplifikasi BRAF dan
mutasi pada MAP2K1/ K2, MITF, dan NF1. Perubahan tambahan
dengan hubungan yang kurang jelas
2007
kapal ke resistensi diamati di jalur PI3K,
Machine Translated by Google

20 jalur MAPK

GF
Membran sel
reseptor GF

P P Grb2 SOS RasGTP P

Kinase
P P Raf-1 misalnya, Src, PAK
PDB P
P PP2A P Vemurafenib
P dabrafenib
Cobimetinib
MEK Encorafenib
trametinib P
Binietinib P
ERK Substrat di sitosol
dan sitoskeleton

ERKERK ERK
ERK

Substrat
P
dalam nukleus
P
Rusa-1
Inti SRF Transkripsi gen

Gambar 116-12 Penghambat BRAF dan MEK memblokir aktivitas masing-masing kinase di jalur pensinyalan MAPK dan
karenanya memblokir proliferasi sel dan memfasilitasi apoptosis.

Grafik yang menunjukkan penurunan serum penanda tumor

dehidrogenase laktat
Laktat dehidrogenase (LDH)
U/Aku

803.2

SEBUAH

342.0

159.8
0105 0105 0107 0108 0109 0110 0111 01

B C Mulai CobiVem

Gambar 116-13 Seorang pasien 62 tahun dengan melanoma yang menyebar superfisial di bahu kiri yang sudah bermetastasis
ke kelenjar getah bening regional dan tidak dapat direseksi pada saat diagnosis (A). Ketika mutasi BRAF V600E terdeteksi,
ia menerima pengobatan kombinasi dengan penghambat BRAF dabrafenib dan penghambat MEK trametinib. Setelah 2 bulan
2008 pengobatan, ukuran kelenjar getah bening konglomerat menurun secara signifikan (B), disertai dengan penurunan serum
penanda tumor laktat dehidrogenase (C).

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
termasuk PIK3CA/ R1, PTEN, dan HOXD8 atau RAC1.
Reaktivasi jalur MAPK adalah mekanisme resistensi terapeutik yang
paling sering didapat; dengan demikian, inhibitor BRAF telah
digabungkan dengan inhibitor MEK seperti trametinib dan cobimetinib.
Perawatan kombinasi menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi
hingga 70%, PFS rata-rata 10 hingga 11 bulan, dan OS rata-rata
sekitar 2 tahun. Oleh karena itu, pengobatan kombinasi dengan
BRAF dan inhibitor MEK adalah standar perawatan untuk pasien
dengan melanoma mutan BRAF selain pilihan imunoterapi.
Pengobatan umumnya ditoleransi dengan baik, dengan kelelahan,
mual, diare, artralgia, dan efek samping kulit sebagai yang paling
umum.101 Efek samping kulit termasuk eksantema, hiperkeratosis,
lesi veruka, dan keganasan sekunder (karsinoma sel skuamosa kulit
dan bahkan melanoma). Lesi skuamosa dijelaskan oleh aktivasi
paradoks sinyal MAPK selama pengobatan dengan inhibitor BRAF
di keratinosit tipe liar BRAF. Pada sebagian besar lesi, mutasi RAS
dapat ditemukan.193,194 Lesi tersebut lebih jarang terjadi pada
kombinasi penghambatan BRAF dan MEK.
Beberapa efek samping tidak kelas tetapi zat tertentu seperti
fotosensitifitas oleh vemurafenib dan demam oleh dabrafenib.
Penghambat MEK dapat memperburuk insufisiensi jantung yang
sudah ada sebelumnya dan menyebabkan efek samping mata seperti
oklusi vena retina dan retinopati. Oleh karena itu, pasien memerlukan
pengawasan oleh ahli jantung dan dokter mata dalam perawatan.
Pada pasien dengan mutasi NRAS, MEK inhibitor binimetinib
diuji dalam uji coba fase 3 terhadap dacarbazine. Ini mengungkapkan
kemanjuran yang terbatas, dengan tingkat respons keseluruhan 15%
dan PFS rata-rata 2,8 bulan,195 dan karenanya akan menjadi
pengobatan terbaik setelah kegagalan imunoterapi.
Penghambatan c-KIT: Melanoma dari situs akral dan mukosa
secara genetik berbeda dari melanoma lainnya.8 Kebanyakan
melanoma dari situs akral dan mukosa tidak menunjukkan mutasi
pada BRAF, tetapi subset telah mengaktifkan mutasi atau amplifikasi
reseptor tirosin kinase KIT. Lesi onkogenik ini sebagian besar terjadi
di domain jukstamembran (KIT ekson 11, 13, dan 17)—wilayah yang
sering menjadi target kanker lain, termasuk tumor stroma GI. Studi
awal dengan inhibitor tirosin kinase imatinib telah menunjukkan
respons yang signifikan pada pasien dengan melanoma metastatik
yang menyimpan mutasi pengaktif pada c-KIT.196.197 Dalam
beberapa uji coba Fase II, imatinib dan inhibitor KIT lainnya seperti
nilotinib diuji pada pasien dengan mutasi dan amplifikasi KIT .
Tanggapan diamati pada 16% hingga 23% pasien.198.199 Dalam
kedua penelitian, mutasi tertentu pada ekson 11 dan 13 c-KIT
(khususnya mutasi L576P pada ekson 11) dikaitkan dengan tingkat
respons tertinggi. Dengan demikian, sensitivitas terhadap
penghambatan KIT ada pada melanoma metastatik tetapi terbatas
pada sebagian dari subpopulasi pasien yang sudah kecil ini.
KEMOTERAPI
Agen alkilasi dacarbazine (DTIC) adalah satu-satunya kemoterapi
yang disetujui FDA untuk metastasis
booksmedicos.org
melanoma dan umumnya ditoleransi dengan baik. Namun, tingkat
20
respons hanya dalam kisaran 10%, dengan durasi respons rata-rata
4 hingga 6 bulan.200 Tidak ada perbedaan dalam hal laju respons
dan durasi respons antara berbagai jadwal pemberian dosis yang
digunakan. Efek samping utama adalah mual dan muntah, yang
dapat dikontrol dengan antiemetik. Temozolomide (TMZ) adalah
agen alkilasi dengan metabolit aktif yang sama seperti DTIC, tetapi
diserap secara oral dan dapat diambil sebagai kapsul. TMZ telah
ditunjukkan dalam studi Fase III acak memiliki kemanjuran yang
sama dengan DTIC.201
Kemoterapi kombinasi, misalnya, carboplatin/
paclitaxel, mungkin menunjukkan tingkat respons yang lebih tinggi
tetapi tidak memiliki manfaat kelangsungan hidup dibandingkan
dengan terapi monokemo.187.202 Toksisitas umumnya jauh lebih tinggi.
Dengan persetujuan dari penghambat pos pemeriksaan kekebalan
dan penghambat BRAF/MEK, penggunaan kemoterapi telah
memudar ke latar belakang. Mereka mungkin digunakan di kemudian
hari meskipun penting untuk diingat bahwa keuntungan dalam
kelangsungan hidup pasien belum ditunjukkan.
Tidak ada uji klinis acak yang membandingkan terapi kemoterapi
dengan perawatan suportif terbaik.
ALGORITMA PENGOBATAN
Lihat Gambar 116-14.
ARAH MASA DEPAN
Hasil pertama tersedia untuk kombinasi terapi tar get dengan
blokade pos pemeriksaan imun.
Kombinasi ini menarik karena respons cepat terhadap terapi yang
ditargetkan dapat dikombinasikan dengan tingkat remisi jangka
panjang yang lebih tinggi, terutama pada pasien dengan penyakit
yang sangat lanjut. Kombinasi vemurafenib dan ipilimumab
menunjukkan keberhasilan yang nyata dalam serangkaian kasus.203
Namun, hepatotoksisitas yang signifikan terlihat dalam uji coba Fase
I yang menguji kombinasi ini.204
Kombinasi inhibitor BRAF/MEK dengan PD-1/
Terapi yang diarahkan PD-L1 tampaknya kurang toksik.205 Uji coba
fase 3 yang dilakukan secara acak sedang merekrut pasien, dan data
sedang menunggu.
Strategi kombinasi lainnya menggabungkan pendekatan
imunoterapi yang berbeda, misalnya kombinasi pembrolizumab
antibodi PD-1 dengan virus onkolitik T-VEC (Masterkey-265;
NCT02263508)206
atau indolamin-2,3-dioxygenase (IDO) inhibitor indoximod
(NCT02073123) (Tabel 116-9). IDO adalah modulator imun negatif
yang dapat diekspresikan oleh sel penyaji antigen dalam lingkungan
mikro tumor. Molekul pos pemeriksaan penghambatan lainnya yang
dapat ditargetkan untuk memodulasi respon imun termasuk LAG-3
dan TIM-3, keduanya sedang ditargetkan dalam uji klinis awal untuk
sejumlah indikasi.
Selain itu, sinyal TCR kostimulatori dapat dimunculkan, misalnya
dengan menargetkan CD137, OX40, CD27 atau GITR. Kompleksitas
sistem kekebalan dan lingkungan mikro tumor memberikan gambaran 2009
tentang kemungkinan pengobatan di masa depan
Machine Translated by Google

20 Algoritma pengobatan

Pembedahan Pengobatan sistemik

Eksisi lokal yang luas Pertimbangkan pengobatan adjuvant

Tahap I/II • Di tempat (0,5 cm) • Interferon dosis rendah untuk primer berisiko tinggi
• 2 mm (1 cm)
• >2 mm (2 cm)

Diseksi kelenjar getah bening lengkap Pengobatan adjuvant

(CLND)
Tahap III • Pemblokir pos pemeriksaan kekebalan
• Tahap IIIB/C (nivolumab, pembrolizumab,
ipilimumab)

Pertimbangkan metastasektomi Pemblokir pos pemeriksaan kekebalan

Tahap IV • Metastasis stoliter • Ipilimumab + nivolumab

• Monoterapi antibodi PD-1

Terapi Bertarget

• Penghambatan BRAF/MEK (mutasi BRAF)

• Pertimbangkan penghambatan KIT (mutasi KIT)

Gambar 116-14 Algoritma pengobatan.

strategi dan tantangannya adalah menemukan target dan karakteristik seperti beban mutasi (jumlah mutasi) berkorelasi
kombinasi terbaik yang sesuai. dengan respons terhadap pengobatan dengan penghambat
Pilihan pengobatan terbaik mungkin sangat berbeda antara pos pemeriksaan imun.207.208 Ini mungkin didasarkan pada
pasien misalnya, sudah diketahui bahwa tumor peningkatan peluang untuk sistem kekebalan

TABEL 116-9
Perkembangan Baru dalam Imunoterapi Tahap IV Melanoma
ZAT TARGET UJI KLINIS NCT NOMOR

Epacadostat penghambat IDO Fase 3, dalam kombinasi dengan pembrolizumab NCT02752074

Indoksimod penghambat IDO Fase I/2 dalam kombinasi dengan ipilimumab, nivolumab NCT02073123

atau pembrolizumab

Pemblokir Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh

IMP321 Protein Fusi LAG-3Ig Fase I, dalam kombinasi dengan pembrolizumab NCT02676869

Sinyal TCR kostimulatori

BMS-663513 CD137 (4-1BB) antibodi Fase II, monoterapi NCT00612664

Varlilumab antibodi CD27 Fase I/2, dalam kombinasi dengan ipilimumab +/- CDX-1401 NCT02413827
(vaksin NY-ESO)

TRX518-001 antibodi GITR Fase I, monoterapi NCT01239134

Sinyal Kostimulasi Lainnya

APX005M antibodi CD40 Fase I/2 dalam kombinasi dengan pembrolizumab NCT02706353

Vaksinasi

Lipo-Merit Pengkodean vaksin RNA untuk 4 antigen Fase I, pertama pada manusia NCT02410733

tumor bersama

IVAC Mutanome Vaksin RNA individu yang mengkode Fase I, pertama pada manusia NCT02035956

neoantigens

Mekanisme lainnya

RFT-5-dgA Imunotoksin terhadap sel T CD25+ Fase II, monoterapi NCT00314093

IMCgp100 TCR gp100-spesifik larut bispeci c menyatu Monoterapi fase1b/2 dan kombinasi dengan keduanya NCT02535078

dengan anti-CD3protein durvalumab (PD-L1 Ab) atau tremilimumab (CTLA-4 Ab)

2010 Fase I pada melanoma uveal NCT02570308

booksmedicos.org
Machine Translated by Google
untuk mendeteksi neo-antigen tumor oleh klon sel T spesifik
dan karenanya serangan imun spesifik kanker. Selain itu,
karakteristik pasien lainnya seperti komposisi dan daya
tanggap sistem kekebalan kemungkinan besar akan
mempengaruhi kemanjuran pengobatan. Oleh karena itu,
sangat mungkin bahwa beberapa karakteristik pasien individu
di luar status BRAF akan mengarahkan pilihan pengobatan
ke pengobatan individual dalam waktu dekat—
termasuk analisis mutasi tumor, ekspresi protein imunoaktif
seperti PD-L1, dan studi tentang komposisi dan geografi sel
imun penyusup tumor. Pemahaman tentang pertahanan
kekebalan tumor dapat mengarah pada strategi terapi baru,
misalnya, pendekatan vaksinasi tidak hanya terhadap antigen
terkait tumor209 tetapi vaksin individual yang menargetkan
mutanom tumor pasien.
Selain kombinasi dengan pengobatan sistemik lainnya,
kombinasi blok pos pemeriksaan imun dengan radioterapi
kemungkinan meningkatkan respon imun tumor dengan
melepaskan antigen tumor dan sitokin proinflamasi serta
meningkatkan presentasi antigen dengan upregulasi ekspresi
molekul MHC.210
Setelah radiasi dari metastasis tunggal, respon telah terlihat
pada metastasis di luar medan radiasi, yang disebut respon
abscopal.211 Uji klinis akan diperlukan untuk mengevaluasi
sepenuhnya kemanjuran kombinasi ini.
PENCEGAHAN/PENYARINGAN
Kesadaran dan pengetahuan masyarakat tentang melanoma
dan paparan sinar UV meningkat, tetapi masih ada
kesenjangan yang substansial antara pengetahuan dan
perilaku. Strategi pencegahan primer harus fokus pada
paparan sinar matahari yang aman, termasuk paparan sinar
UV yang terbatas dan pencegahan sengatan matahari,
terutama pada masa kanak-kanak dan remaja ketika risikonya
paling besar. Disarankan untuk menghindari jam-jam puncak
sinar matahari dan penggunaan topi bertepi lebar, pakaian,
dan tabir surya. Selain itu, deteksi dini dengan pemeriksaan
kulit sendiri secara teratur, kesadaran kulit, dan pengetahuan
tentang tanda dan gejala awal melanoma juga harus
ditekankan kepada pasien, pasangan, dan anggota keluarga.
Tujuan pencegahan sekunder adalah diagnosis dini, yang
sangat mengurangi morbiditas dan mortalitas terkait melanoma.
MENINDAKLANJUTI
Pasien dengan melanoma memiliki risiko kekambuhan lokal,
regional, dan jauh, dengan tingkat risiko tergantung pada
stadium saat diagnosis dan pemeriksaan awal. Kunjungan
tindak lanjut adalah kesempatan untuk meninjau bagaimana
melakukan pemeriksaan kulit dan kelenjar getah bening
bulanan, mengatasi masalah tekanan emosional psikososial,
mendapatkan tinjauan sistem yang berfokus pada melanoma,
dan memberikan pendidikan berkelanjutan kepada pasien
mengenai tanda dan gejala deteksi dini dan perlindungan dari sinar matahari /
strategi pencegahan. Tindak lanjut reguler diindikasikan untuk
semua pasien dengan melanoma. NCCN saat ini dan
booksmedicos.org
pedoman pusat melanoma nasional menyerukan setidaknya
kunjungan tindak lanjut tahunan seumur hidup, dengan
20
interval tindak lanjut umumnya mulai dari setiap 3 hingga 6
bulan selama 1 hingga 3 tahun setelah diagnosis dan setiap
tahun setelahnya, terutama tergantung pada stadium
penyakit.212 Pasien dengan faktor risiko lain , seperti riwayat
keluarga positif melanoma, banyak nevi, atau kesulitan
dengan pemeriksaan diri, mungkin memerlukan tindak lanjut
yang lebih sering. Rujukan ke konselor genetika diperlukan
jika ada riwayat keluarga melanoma yang kuat, atau riwayat
keluarga kanker pankreas.
Kunjungan tindak lanjut harus terdiri dari pemeriksaan kulit
lengkap menyeluruh untuk lesi primer tambahan dan
metastasis kulit / subkutan, terutama pada distribusi regional
primer, palpasi kelenjar getah bening sebaiknya disertai
dengan USG kelenjar getah bening dengan perhatian khusus
pada cekungan kelenjar getah bening regional, dan anamnesis
yang cermat. Tinjauan sistem adalah dasar untuk mendeteksi
gejala yang mungkin disebabkan oleh melanoma, dan
mengarahkan pengujian atau pencitraan tambahan. Hasil dan
nilai pencitraan rutin untuk pasien asimtomatik restage
sebagai bagian dari standar tindak lanjut melanoma rendah
dan, dengan demikian, rekomendasi internasional mengenai
prosedur tindak lanjut berdasarkan pencitraan dan tes
hematologi berbeda secara substansial.
UCAPAN TERIMA KASIH
Bab ini direvisi dan diperbarui dari versi for mer, disusun oleh
Evans C. Bailey, Arthur J.
Sober, Hensin Tsao, Martin C. Mihm Jr, dan Timothy M.
Johnson, dan kami berterima kasih atas kontribusi mereka.
Kami berterima kasih kepada Nina Reuter, Media Center,
University Hospital Heidelberg untuk pencarian foto.
REFERENSI
1. Shain AH, Bastian BC. Dari melanosit hingga melano
mas. Nat Rev Kanker. 2016;16(6):345-358.
2. Rebecca VW, Sondak VK, Smalley KSM. Sejarah singkat
melanoma: dari mumi hingga mutasi. Mela noma Res.
2012;22(2):114-122.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, dkk. GLOBOCAN
2012 v1.0, Insiden Kanker dan Kematian di Seluruh
Dunia: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon,
Prancis: Badan Internasional untuk Penelitian Kanker;
2013. http://globocan.iarc.fr. Diakses hari/bulan/
tahun.
4. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, dkk. Tinjauan
Statistik Kanker SIER, 1975-2013, Institut Kanker
Nasional. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/
csr/1975_2013/, berdasarkan pengiriman data SEER
November 2015, diposting ke situs web SIER, April 2016.
5. Svedman FC, Pillas D, Taylor A, dkk. Kelangsungan
hidup dan kekambuhan spesifik tahap pada pasien
dengan melanoma maligna kulit di Eropa — tinjauan
sistematis literatur. Klin Epidemiol. 2016;8:109-122.
6. Arrangoiz R, Dorantes J, Cordera F, dkk. Ulasan
melanoma: epidemiologi, faktor risiko, diagnosis, dan
stadium. J Pengobatan Kanker Res. 2016;4(1):1-15.
7. Thomas NE, Kricker A, Waxweiler WT, dkk; Kelompok 2011
Studi Gen, Lingkungan, dan Melanoma (GEM).