Diterjemahkan dari bahasa China (Aks. Sederhana) ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ARTIKEL
https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y MEMBUKA

identitasfikation dari 38 lokus baru untuk lupus

eritematosus sistemik dan heterogenitas genetik antara
kelompok leluhur
Yong-Fei Wang 1,20, Yan Zhang2,20, Zhiming Lin 3. Huoru Zhang1, Ting-You Wang1,4, Yujie Cao1,
David L. Morris 5, Yujun Sheng6, Xianyong Yin 6, Shi Long Zhong7, Xiaoqiong Gu8, Yao Lei1, Jing He2,
Qi Wu2, Jiangshan Jane Shen1, Jing Yang1, Tai-Hing Lam9, Jia-Huang Lin9, Zhi-Ming Mai 9,10,
Mengbiao Guo 1, Yuanjia Tang11, Yanhui Chen12, Lagu Qin13, Bo Ban14, Chi Chiu Moko15, Yong Cui16,
1234567890():,;

5,
Liangjing Lu11, Nan Shen 11, Pak C. Syam 17, Chak Sing Lau 18, David K. Smith9, Timothy J. Vyse Xuejun
Zhang6, Yu Lung Lau1& Wanling Yang 1,19✉

Lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit autoimun di seluruh dunia dengan heritabilitas tinggi,
menunjukkan perbedaan dalam prevalensi, tingkat keparahan dan usia onset di antara kelompok
leluhur yang berbeda. Studi genetik sebelumnya lebih berfokus pada populasi Eropa, yang tampaknya
paling sedikit terpengaruh. Akibatnya, variasi genetik yang mendasari kesamaan, perbedaan dan
pilihan pengobatan pada SLE di antara kelompok leluhur belum dijelaskan dengan baik.Untuk
mengatasi ini, kami melakukan studi asosiasi genom-lebar, meningkatkan ukuran sampel populasi
Cina ke tingkat studi Eropa yang ada Tiga puluh delapan lokus terkait SLE baru dan pembagian
arsitektur genetik yang tidak lengkap diidentifikasified. Selain wilayah antigen leukosit manusia (HLA),
sembilan lokus penyakit menunjukkan perbedaan leluhur yang jelas dan berimplikasi pada produksi
antibodi sebagai mekanisme potensial untuk perbedaan manifestasi penyakit. Skor risiko poligenik
menunjukkan signifikanfijauh lebih baik ketika dilatih pada set data yang cocok dengan leluhur.Analisis
ini membantu mengungkap dasar genetik untuk perbedaan SLE di antara kelompok leluhur.

1 Departemen Kedokteran Anak dan Remaja, Universitas Hong Kong, Hong Kong, Cina. 2Departemen Bedah Anak, Institut Pediatri Guangzhou, Laboratorium
Penelitian Utama Provinsi Guangdong dalam Penyakit Cacat Lahir Struktural, Wanita dan Anak Guangzhou's Pusat Medis, Universitas Kedokteran Guangzhou,
Guangzhou, Cina. 3 Departemen Reumatologi, The Third AffiRumah Sakit berafiliasi Universitas Sun Yat-Sen, Guangzhou, Cina. 4 Institut Hormel, Universitas
Minnesota, Austin, AS. 5Divisi Genetika dan Kedokteran Molekuler, King's College London, London, Inggris. 6Departemen Dermatologi, Rumah Sakit No. 1, Universitas
Kedokteran Anhui, Hefei, Tiongkok. 7Laboratorium Kunci Pencegahan Penyakit Jantung Koroner Provinsi Guangdong, Orang Provinsi Guangdong'Rumah Sakit,
Guangzhou, Cina. 8Departemen Bank Sumber Daya Biologi Klinis, Institut Pediatri Guangzhou, Wanita dan Anak Guangzhou's Medical Center, Guangzhou, Cina. 9
Sekolah Kesehatan Masyarakat, Universitas Hong Kong, Hong Kong, Cina.
10 Cabang Epidemiologi Radiasi, Divisi Epidemiologi dan Genetika, Institut Kanker Nasional, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, AS. 11 Institut Reumatologi

Shanghai, Rumah Sakit Renji, Fakultas Kedokteran Universitas Jiao Tong Shanghai, Shanghai, Cina. 12 Departemen Pediatri, Union Hospital Affiberafiliasi dengan
Fujian Medical University, Fuzhou, China. 13 Departemen Reumatologi, AffiRumah Sakit berafiliasi Universitas Kedokteran Jining, Jining, Cina.
14Departemen Endokrinologi, AffiRumah Sakit berafiliasi Universitas Kedokteran Jining, Jining, Cina. 15 Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Tuen Mun, Hong Kong,
Cina. 16Departemen Dermatologi, Rumah Sakit Persahabatan Tiongkok-Jepang, Chaoyang, Tiongkok. 17Departemen Psikiatri, Universitas Hong Kong, Hong Kong,
Cina. 18Departemen Kedokteran, Universitas Hong Kong, Hong Kong, Cina. 19 Institut Penelitian dan Inovasi Shenzhen, Universitas Hong Kong, Hong Kong, Cina. 20
Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama: Yong-Fei Wang, Yan Zhang. ✉surel: lauylung@hku.hk; yangwl@hku.hk

KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications 1

ARTIKEL KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y

S
ystemic lupus erythematosus (SLE; OMIM 152700) adalah penyakit kelompok leluhur (Gbr. 1; Lihat "Metode" bagian). Trans-
autoimun yang ditandai dengan produksi auto-antibodi dan korelasi efek genetik leluhur, Rya, antara GWAS Cina dan Eropa
kerusakan organ multipel. Faktor genetik memainkan peran kunci diperkirakan 0,64 dengan 95% confidence
dalam penyakit ini, dengan perkiraan heritabilitasnya berkisar antara 43% interval (CI) dari 0,46 hingga 0,81 oleh Popcorndua puluh tiga (Lihat "
hingga 66% di seluruh populasi1-3. Perbedaan dalam ekspresi penyakit di Metode" bagian), menunjukkan tandafiTidak bisa, tapi tidak lengkap,
seluruh kelompok leluhur telah dilaporkan dengan populasi non-Eropa korelasi faktor genetik untuk SLE antara dua nenek moyang Analisis
yang menunjukkan usia onset yang lebih awal, 2-4 kali lipat prevalensi ini diulang dengan menghilangkan varian antigen leukosit manusia
lebih tinggi dan 2-Risiko 8 kali lipat lebih tinggi terkena penyakit ginjal (HLA) wilayah (chr6: 25-35mbp), dan Rge meningkat menjadi 0,78 sebagai
stadium akhir daripada populasi Eropa4-7. hasilnya, menunjukkan perbedaan leluhur yang lebih besar untuk wilayah HLA.
Tanggapan terhadap pengobatan SLE dengan antibodi monoklonal baru
terhadap faktor pengaktif sel B (BAFF), Belimumab, juga menunjukkan
variasi di seluruh kelompok leluhur8,9. Ini fiTemuan menyoroti sifat Lokus kerentanan SLE baru. Meta-analisis, yang melibatkan total
heterogen penyakit, sehingga pemeriksaan lebih dekat dari perbedaan 35.369 peserta (lihat "Metode" bagian; Tabel Tambahan 2) dilakukan
kelompok leluhur cenderung meningkatkan prediksi risiko penyakit dan Dari 94 varian terkait SLE yang dilaporkan sebelumnya (Data
mengarah pada pilihan pengobatan yang lebih tepat. Tambahan 1), 59 (62,8%) melampaui signifikansi genom-lebarfi
Lebih dari 90 lokus telah terbukti terkait dengan SLE melalui studi batalkan P-ambang nilai (5.0E-08) dan 84 (89,4%) melebihi ambang
asosiasi genome-wide (GWAS)10-12. Studi kelompok trans-leluhur yang batas 5E-05 dalam penelitian kami. Tiga puluh empat varian baru
dilakukan sebelumnya terutama dirancang untuk meningkatkan mencapai signifikan genom-lebarficance dan empat varian memiliki P-
kekuatan dan untuk mengidentifikasi lokus kerentanan SLE yang nilai-nilai yang mendekati ambang batas ini berdasarkan meta-
dimiliki bersama di seluruh leluhur13,14. Namun, karena daya yang analisis yang bergantung pada leluhur atau trans-leluhur.filokus ed
tidak memadai dalam studi yang melibatkan non-Eropa, arus fi termasuk reseptor pos pemeriksaan imun CTLA4,
Temuan bias terhadap lokus yang terkait dengan SLE pada populasi faktor terkait reseptor TNF TRAF3 dan cluster gen interferon
Eropa Beberapa alel risiko dilaporkan dari penelitian pada populasi tipe I pada 9p21 (Tabel 1 dan Data Tambahan 2).
Eropa, seperti yang ada di atau dekat PTPN22, NCF2, SH2B3, dan
TNFSF13B, tidak ada di populasi Asia Timur15 sementara varian
missense (rs2304256) di TYK2 menunjuk ke spesifikasi Eropafic.
asosiasi penyakit16-18.
Dasar perbedaan kelompok leluhur dalam manifestasi SLE
pada tingkat genom masih kurang dipahami.Studi lebih lanjut
pada populasi non-Eropa akan membantu defiada arsitektur
genetik yang mendasari SLE dan konsekuensi dari pasien'
Untuk tujuan ini, kami melakukan genotipe 8252 peserta keturunan
Cina Han yang direkrut dari Hong Kong (HK), Guangzhou (GZ) dan
Cina Tengah (CC), dan menggabungkan data ini dengan kumpulan
data sebelumnya untuk memberikan total sepuluh kohort genetik SLE
terdiri dari 11.283 kasus dan 24.086 kontrol. Peningkatan ukuran
sampel, terutama bagi mereka yang keturunan Cina, memungkinkan
identifikasifikation lokus penyakit baru dan analisis komparatif
arsitektur genetik SLE antara kelompok nenek moyang utama.Dalam
karya ini, kami mengidentifikasi 38 lokus baru yang terkait dengan
SLE dan mendemonstrasikan keduanya bersama dan spesifikfic
komponen genetik antara orang Asia Timur dan Eropa.

Hasil
Persiapan kumpulan data. Data Han Cina: Setelah menghapus
individu dengan tingkat genotipe rendah atau keterkaitan
tersembunyi, 7596 subjek keturunan Han Cina dari HK, GZ, dan
CC genotipe dalam penelitian ini dan 5057 subjek dari GWAS Cina
yang ada13 memberikan set data keturunan Cina dari 4222 kasus
SLE dan 8431 kontrol (Tabel Tambahan 1-2 dan Gambar
Tambahan 1) Data Etnis Eropa: Data GWAS yang ada dari populasi
Eropa19 dianalisis ulang, berdasarkan komponen utama (PC) yang
cocok dengan subjek dari Proyek 1000 Genom untuk
meminimalkan potensi dalamflpengaruh substruktur populasi20 (
Lihat "Metode" bagian) dan dikelompokkan menjadi tiga
kelompok, EUR GWAS 1-3 (Gambar Tambahan 2).GWAS baru-baru
inidua puluh satu data dari Spanyol (SP) dimasukkan. Setelah kontrol
Gambar 1 Manhattan plot untuk hasil asosiasi lupus eritematosus sistemik (SLE)
kualitas, data Eropa termasuk 4576 kasus dan 8039 kontrol.
pada populasi Cina dan Eropa. GWAS SLE Cina terdiri dari 4222 kasus dan 8431
Selanjutnya 2.485 kasus SLE dan 7616 kontrol dimasukkan
kontrol dan GWAS Eropa terdiri dari 4576 kasus dan 8039 kontrol. X-sumbu
sebagai ringkasan statistik dari studi Immunochip di Asia Timur
adalah P-nilai asosiasi (regresi logistik; model aditif; uji dua sisi), sebagai
dua puluh dua (Tabel Tambahan 2).

-catatan10 (P), untuk meta-analisis leluhur Cina (kanan) dan Eropa (kiri). Garis
Korelasi leluhur SLE. Imputasi genotipe dan analisis asosiasi putus-putus merah menunjukkan ambang batas genom-lebar
dilakukan secara independen untuk setiap kohort GWAS (Gambar tanda statistikfibatal (P = 5E -08). SNP dengan P < 1E -40 di lokus terkait
Tambahan 3-4) dan sebagai meta-analisis masing-masing tidak ditampilkan dari plot.

2 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications

 Tabel 1 Ringkasan statistik asosiasi dari identifikasi barufied varian terkait SLE.

RSid CHR Pos (hg19) A AA ABA Konteks gen Anotasi EA EUR Trans Cochran's Q-test P

ATAUB P ATAUB P ATAUB P

rs12093154 1 1178925 G A C1QTNF12 missense 0,84 4.12E-06 0.82 1.38E-04 0,84 2.51E-09 0,648
rs3795310 1 8431607 C T RERE Intronik 0,88 1.40E-03 0,88 8.03E-06 0,88 3.36E-08 0,92
rs28411034 1 38276997 G A MTF1 UTR3 0,86 5.80E-06 0,87 5.93E-06 0,86 1.50E-10 0,86
rs6702599 1 67825399 A C IL12RB2 Intronik 0,88 3.56E-02 0.82 1.78E-08 0,84 3.18E-09 0.302
rs1016140 1 117076547 G T CD58 Intronik 0,87 2.95E-10 1 9.62E-01 0,89 1.26E-08 0,007
rs11264750 1 157497160 A G FCRL5 Intronik 0,75 1.95E-12 0,81 1.81E-01 0,75 8.70E-13 0,655
rs12132445 1 170811799 G A PRRX1, MROH9 intergenik 1.17 6.75E-08 1 9.67E-01 1.08 1.74E-04 1.05E-04
rs549669428 1 174895022 T G RABGAP1L Intronik 0,75 1.85E-05 0,87 1.67E-04 0,84 4.53E-08 0,062
rs1547624 1 192543837 A T RGS21, RGS1 intergenik 1.17 4.55E-08 1.06 1.38E-01 1.13 1.95E-07 0,025
rs2381401 2 144020974 C T ARHGAP15 Intronik 1.18 1.11E-07 1.11 1.97E-03 1.15 1.73E-09 0.221
rs9630991 2 191432139 G A NEMP2, NAB1 intergenik 0,85 3.34E-06 0,85 6.73E-09 0,85 1.08E-13 0,971
rs11679484 2 198921604 C A PLCL1 Intronik 1.15 5.59E-05 1.1 1.91E-04 1.12 6.26E-08 0,413
rs3087243 2 204738919 G A CTLA4 Hilir 0,88 6.44E-06 0,91 6.61E-04 0,89 2.29E-08 0,396
rs438613 3 28072086 T C LINC01980, CMC1 intergenik 1.13 6.46E-08 1.07 1.98E-02 1.1 1.32E-08 0,201
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y

rs4690055 4 2748663 G A TNIP2 Intronik 0,91 4.14E-05 0,91 4.73E-04 0,91 5.28E-08 0,776
rs4697651 4 10721433 C T CLNK, MIR572 intergenik 0,85 4.49E-05 0.9 3.26E-04 0,88 6.36E-08 0,256
rs6871748 5 35885982 T C IL7R, CAPSL intergenik 0,88 1.44E-05 0.9 6.40E-04 0,89 3.96E-08 0,579
rs6927090 6 252145 G T DUSP22, IRF4 intergenik 1.23 3.48E-10 \ \ \ \ \
rs9387400 6 116694120 C A DSE Intronik 0,74 3.14E-08 0,94 2.96E-02 0,89 5.89E-06 1.17E-04
rs13260060 8 71218360 G A NCOA2 Intronik 0,89 1.92E-08 0,99 7.55E-01 0.9 7.94E-08 0,044
rs2445610 8 128197088 A G PRNCR1, CASC19 intergenik 0,89 5.26E-08 0,96 1.82E-01 0,91 2.60E-07 0,027
rs7815944 8 129427518 A G LINC00824 Intronik 0,86 1.78E-09 0,94 4.27E-01 0,87 2.21E-09 0.303
rs4978037 9 21228423 T C IFNA17 Ke hulu 1.12 7.36E-05 1.12 3.92E-04 1.12 5.68E-08 0,902
rs1405209 9 102585545 T C NR4A3 Intronik 1.11 3.10E-04 1.12 8.55E-05 1.11 2.42E-08 0,816
rs4745876 10 64425126 G A ZNF365 Intronik 0,88 1.36E-06 0.9 1.40E-02 0,88 3.66E-08 0,569
rs10999979 10 73501066 C A CDH23 Intronik 1.16 1.01E-07 1.28 3.61E-01 1.17 4.65E-08 0,726
rs7975703 12 121099302 C T CABP1 Intronik 0,87 1.47E-06 0,91 3.89E-03 0,88 2.99E-08 0,367

KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications

rs76725306 13 50177453 G A RCBTB1, ARL11 intergenik 1.15 1.38E-06 1.19 8.22E-03 1.16 3.60E-08 0,617
rs1885889 13 100091300 A G UBAC2, intergenik 0,87 7.93E-10 0,86 5.69E-05 0,87 2.05E-13 0,87
rs12148050 14 103263788 A G TRAF3 Intronik 0.93 1.04E-03 0,87 1.11E-06 0,91 2.57E-08 0,062
rs869310 15 77830306 T G LINGO1 intergenik 0,86 1.11E-05 0.9 2.54E-04 0,88 1.90E-08 0,294
rs9899849 17 7234983 G A NEURL4, ACAP1 intergenik 0,97 3.32E-01 1.21 1.10E-08 1.08 1.08E-03 1.72E-06
rs2384991 19 18386634 A C JUNI intergenik 1.1 2.88E-05 1.12 4.22E-04 1.11 4.95E-08 0,657
rs13344313 19 18517767 G A LRRC25, SSBP4 intergenik 0,86 1.35E-05 0,86 2.33E-06 0,86 1.34E-10 0,959
rs405858 19 33106621 C T ANKRD27 Sinonim 0,87 1.70E-08 0.93 1.14E-02 0,89 2.38E-09 0.108
rs3760667 19 49814832 C T SLC6A16 Intronik 0,86 1.38E-06 0,88 3.73E-04 0,87 2.31E-09 0,595
rs10419308 19 55739813 G A TMEM86B Intronik 0,89 3.60E-02 0.83 2.12E-07 0,84 3.60E-08 0,326
rs6074813 20 1541752 G T SIRPD, SIRPB1 intergenik 1.12 8.49E-05 1.12 1.01E-04 1.12 3.23E-08 0.93

AAA: alel A, AB: alel B.

BRasio odds (OR) adalah sehubungan dengan alel B (alel B akan menjadi alel risiko jika OR > 1) Hasil asosiasi untuk setiap dataset tersedia di Tabel Data Tambahan 4. Cochran's Q test digunakan untuk menilai perbedaan perkiraan ukuran efek antara kelompok EAS dan EUR.
SNP rs6927090 gagal dalam kontrol kualitas di GWAS Eropa karena frekuensi alel kecil yang sangat rendah dan kualitas yang rendah pada imputasi.
ARTIKEL

3
ARTIKEL
Lokus baru membawa total lokus terkait SLE menjadi 132 dan
menghasilkan peningkatan 23,5% dan 16,5% dalam proporsi heritabilitas
yang dijelaskan untuk orang Asia Timur dan Eropa, masing-masing (lihat
"Metode" bagian).
Anotasi lokus kerentanan SLE. Anotasi fungsional yang mungkin
diperkaya dengan lokus kerentanan SLE dievaluasi oleh stratified
metode regresi skor LDdua puluh empat (Lihat "Metode"
bagian). Untuk spesifikasi tipe non-selfic anotasi, heritabilitas
signifikanfitidak dapat diperkaya dalam situs awal transkripsi (P =
2.47E-05), daerah yang dikonservasi mamalia (P = 8.22E-03) dan
enhancer di mana-mana yang ditandai dengan modi H3K27ac
atau H3K4me1fikation (P = 4.43E-02, P = 5.03E-02, masing-
masing; Gambar Tambahan 5).Berdasarkan modi H3K4me1fi
kation (terkait dengan enhancer aktif) di 127 jenis sel, pengayaan
spesifikasifijenis sel c diselidiki (lihat "Metode" Sel yang
melampaui tingkat ambang penemuan palsu (FDR <0,05)
sebagian besar adalah sel hematologi, dengan limfosit B dan T
merupakan jenis sel yang paling menonjol yang terkait dengan
SLE (Gambar Tambahan 6a).Hasil serupa diamati berdasarkan di
H3K4me3 modifikation (terkait dengan promotor gen aktif)
(Gambar Tambahan 6b).
Kami menggunakan metode Regulatory Element Locus Intersection
(RELI)25 untuk mengidentifikasi faktor transkripsi (TF) yang situs
pengikatannya diperkaya dalam lokus terkait SLE. Dari 1544 set data ChIP-
seq dengan total 344 TF dalam 221 tipe sel, 249 set data menunjukkan
signifikanfitidak bisa pengayaan dengan lokus terkait (dikoreksi
P < 1.00E-05; lihat "Metode" bagian; Data Tambahan
3).Konsisten dengan hasil dari penelitian sebelumnya25,26,
SNP terkait sangat berpotongan dengan situs pengikatan TF
terkait kekebalan, termasuk NFATC1, NF-κB, STAT5A, IRF4,
dan protein virus EBNA2.
identitasfikation gen dan jalur penyakit diduga. Tidak termasuk wilayah
HLA, 179 gen penyakit diduga diidentifikasified di seluruh lokus terkait
penyakit yang dilaporkan sebelumnya dan yang baru diidentifikasified
dalam penelitian ini (Data Tambahan 4; lihat "Metode"
bagian).fitidak dapat tingkat konektivitas protein-protein yang
sesuai dengan gen yang ditemukan di lokus baru dan lokus
terkait SLE yang diketahui diamati (P < 1E-16; Gambar
Tambahan 7; lihat "Metode" bagian). Empat puluh-filima jalur
yang signifikanfidiperkaya dengan gen kerentanan SLE yang
diduga ini (Topp-Gene27, FDR <0,05; Tabel Tambahan 3) Jalur
pensinyalan sitokin, IFN-/β pensinyalan, pensinyalan Toll-like
receptor (TLR), dan pensinyalan reseptor sel B dan T
menunjukkan pengayaan terbesar.P = 5.83E-10) dan aktivasi
IRF7 yang dimediasi TRAF6 (P = 6.41E-10) jalur ditetapkan
sebagai jalur terkait SLE terutama berdasarkan gen yang baru
diidentifikasified dalam penelitian ini.
Trans-leluhur fine-pemetaan lokus terkait penyakit. Seratus
delapan lokus terkait SLE yang ditandai oleh SNP yang
memiliki frekuensi alel minor (MAF) lebih besar dari 1% pada
populasi Cina dan Eropa diperiksa oleh PAINTOR28,
memanfaatkan perbedaan LD antara nenek moyang.Jumlah
median varian penyebab diduga dalam 95% set kredibel
berkurang dari 57 per lokus saat hanya menggunakan GWAS
Eropa menjadi 16 per lokus saat menggunakan data dari
kedua leluhur (pasangan satu sisi T-tes P = 9.79E-07, Gambar.
2).Jumlah lokus terkait penyakit dengan filima atau lebih
sedikit varian penyebab diduga meningkat dari empat saat
menggunakan GWAS Eropa saja menjadi 15 (Data Tambahan
5).fied untuk WDFY4 dan TNFSF4 lokus, yang terakhir
divalidasi secara fungsional dalam penelitian sebelumnya29 (
Gambar Tambahan. 8).
4 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
Gambar. 2 Pemetaan halus di 108 lokus terkait SLE berdasarkan hasil asosiasi
dari SLE GWAS Cina, GWAS Eropa, dan meta-analisis trans-leluhur. NS Y-sumbu
menunjukkan jumlah varian penyebab potensial di setiap lokus berdasarkan 95%
kumpulan hasil asosiasi yang kredibel dari SLE GWAS Cina (hijau), GWAS Eropa
(oranye) dan meta-analisis trans-leluhur (ungu). dan batas bawah kotak mewakili
fikuartil pertama dan ketiga, masing-masing, dan garis tengah menunjukkan
median.Dua garis di luar kotak meluas ke pengamatan tertinggi dan terendah.
N= 108 lokus independen yang terkait dengan SLE untuk setiap kategori.
Perbedaan kelompok leluhur. Berdasarkan analisis Cochran's Q (CQ)-test
yang menilai heterogenitas perkiraan ukuran efek dari kelompok leluhur
yang berbeda, varian terkait SLE atau lokus di luar wilayah HLA dibagi
menjadi empat kategori: (1) lokus penyakit yang diturunkan dari nenek
moyang yang ditandai oleh varian dengan CQ -tes P ≥
0,05; (2) lokus penyakit keturunan-heterogen diduga dengan CQ-tes P
< 0,05 tetapi uji CQ yang disesuaikan FDR P ≥ 0,05; (3) lokus penyakit
keturunan dengan uji CQ yang disesuaikan dengan FDR P < 0,05; dan
(4) lokus penyakit yang ditandai oleh varian terkait dengan alel risiko
yang tidak ada di salah satu dari dua leluhur15 (Tabel Tambahan 4)
Sembilan varian penyakit, selain yang tidak ada atau jarang (MAF
<0,01) pada salah satu dari dua keturunan15, menunjukkan tandafi
tidak ada perbedaan dalam perkiraan ukuran efek antara dua
kelompok leluhur dan dianggap sebagai leluhur-heterogen (uji CQ
yang disesuaikan FDR P < 0,05, kategori 3; Gambar. 3a dan Tabel
Tambahan 5) Dalam kategori ini, varian dalam HIP1, TNFRSF13B,
PRKCB, PRRX1, DSE, dan PLD4 lokus dikaitkan dengan SLE hanya di
Asia Timur dan varian di TYK2 dan NEURL4-ACAP1
hanya di Eropa (P < 5.0E-08 dalam satu keturunan tapi P> 0,01 di
sisi lain, dengan tidak tumpang tindih 95% CI dari OR).Delapan
lokus ini dengan demikian dianggap sebagai ancestry-specifi
c.SNP rs4917014, varian dekat IKZF1, menunjukkan tandafiefek
cantly lebih kuat di Asia Timur (OR = 1,33, P = 5.18E-29) daripada
di Eropa (OR = 1,16, P = 1.34E-06; Tes CQ P = 4.02E-04). Ini fi
Temuan didukung oleh analisis di masing-masing kohort
(Tambahan Gambar. 9-10).
Pada analisis ulang data dari studi asosiasi pada
rheumatoid arthritis (RA)30, varian di PRKCB dan PLD4 lokus
ditemukan terkait dengan RA di Asia Timur tetapi tidak di
Eropa (CQ-test P = 0,004 dan 0,010 untuk PRKCB dan PLD4,
masing-masing), sedangkan varian di TYK2 ditemukan terkait di Eropa
saja (CQ-test P = 0,002; Gambar. 3b dan c) Konsistensi dengan
perbedaan yang ditemukan dalam studi SLE ini menunjukkan bahwa
mekanisme bersama dapat bertanggung jawab atas perbedaan
kelompok leluhur di antara penyakit autoimun.
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y ARTIKEL

Gambar 3 Lokus genetik menunjukkan signifikansifiperbedaan nenek moyang tidak bisa dalam perkiraan ukuran efek untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) dan
rheumatoid arthritis (RA). Korelasi perkiraan ukuran efek untuk SLE antara Asia Timur (X-sumbu) dan Eropa (Y-sumbu) populasi (r =0,58, dua sisi P-nilai = 6.52E-11).
Varian terkait penyakit dengan uji CQ yang disesuaikan FDR P-nilai < 0,05 (kategori 3) diberi label warna merah, dan varian dengan uji CQ P-nilai <0,05 tetapi FDR
disesuaikan CQ-test P-nilai ≥0,05 (kategori 2) diberi label dengan warna biru. b, c Plot hutan asosiasi dari masing-masing kohort di TYK2, PRKCB dan PLD4 lokus
Berlian mewakili perkiraan gabungan rasio odds (OR) di Asia Timur (EAS, merah) dan Eropa (EUR, hijau) untuk asosiasi dengan SLE. Bilah kesalahan standar OR
mewakili 95% confiinterval dence dari perkiraan. Kotak mewakili perkiraan ATAU untuk rheumatoid arthritis (RA) pada populasi EAS (merah) dan EUR (hijau). Plot
regional untuk setiap lokus tersedia di Gambar Tambahan 10. HK, Hong Kong, GZ, Guangzhou; CC, Tiongkok Tengah; KR, Korea; BJ, Beijing; MC, Malaysia
Cina; SP, Spanyol.

Kolokalisasi lokus lintas kelompok leluhur. Metode kolokalisasi
mempertimbangkan banyak SNP, bukan hanya varian terdepan dalam
sebuah lokus, untuk membandingkan sinyal asosiasi antara kelompok
leluhur.Lokus penyakit yang sama dengan leluhur menunjukkan
probabilitas posterior (PP) yang jauh lebih tinggi dari kolokalisasi (rata-rata
PP = 0,42) daripada spesifikasi leluhurfic lokus (rata-rata PP= 0,03;
Gambar Tambahan 11a).Misalnya, MTF1, IKBKE dan
TNIP1 lokus dalam kategori 1 menunjukkan probabilitas posterior
yang kuat (≥90%) kolokalisasi di bawah tes Bayesian31 (Lihat "Metode"
bagian), menunjukkan efek kausal bersama antara dua
leluhurfic lokus dalam kategori 3 menunjukkan probabilitas
kolokalisasi posterior yang rendah (1-10%), konsisten

KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications 5

ARTIKEL
dengan uji CQ dari varian teratas setiap lokus (di atas
Gambar Tambahan 10).
Karena perbedaan LD antar leluhur dapat memengaruhi NS
hasil kolokalisasi, kami membandingkan sinyal asosiasi SLE dari
populasi Cina dengan yang ada pada 27 fenotipe terkait non-
imun yang dipelajari di Eropa (Tabel Tambahan 6) untuk
berfungsi sebagai nilai dasar kolokalisasi.Sementara probabilitas
posterior untuk kolokalisasi pada leluhur bersama MTF1, IKBKE
dan TNIP1 lokus jauh lebih besar dari nilai dasar, tidak ada
perbedaan untuk enam spesies Asiafic lokus penyakit (Gambar
Tambahan 11b), sehingga tidak termasuk potensi inflpengaruh
LD. Spesifik Eropafic lokus (TYK2 dan NEURL4ACAP1) tidak
dievaluasi dengan cara ini karena kurangnya data publik.
Anotasi fungsional dari lokus leluhur-heterogen. Lokus-lokus leluhur-
heterogen tampaknya diperkaya untuk fungsi-fungsi yang terkait
dengan produksi antibodi. Dua dari sembilan gen penyakit diduga
pada lokus-lokus leluhur-heterogen (kategori 3), TNFRSF13B
dan IKZF1, adalah gen penyebab untuk human primary immunodefi-
gangguan masyarakat (PID)32 hadir dengan de antibodi primerfi-
ciencies (PADs), sedangkan tidak ada gen penyakit di lokus
diduga keturunan-heterogen (kategori 2, 0/22; Uji eksak Fisher P
= 0,07) atau lokus yang sama dengan nenek moyang (kategori
1, 0/120; Tes eksak Fisher P = 0,004) diketahui menyebabkan
PAD pada manusiafic varian penyakit, yang ada di
TNFRSF13B dan PRKCB lokus, dikaitkan dengan kadar
imunoglobulin serum pada populasi Asia Timur33-35, Sedangkan
tidak ada satu pun varian di lokus yang termasuk dalam kategori
1 dan 2 yang ditemukan terkait.
TNFRSF13B, yang mengkode reseptor BAFF, TACI, memainkan
peran utama untuk produksi imunoglobulin36-38. Dalam
penelitian ini, varian missense di TNFRSF13B, rs34562254, khusus
fiterkait dengan SLE pada populasi Cina (OR = 1,18, P =
2.88E-08 dalam bahasa Cina; ATAU = 1,01, P = 0,75 di
Eropa).Dalam populasi Eropa, varian terkait SLE di 3'-UTR dari
TNFSF13B (encoding BAFF), yang tidak ada pada populasi Asia
(kategori 4), dikaitkan dengan kadar serum total IgG, IgG1,
IgA, dan IgM39.
tikus defiilmiah dalam ortolog dari empat dari sembilan gen
penyakit diduga (44,4%) di lokus leluhur-heterogen untuk SLE,
Tnfrsf13b-, Ikzf1-, Prkcb-, dan Tyk2-menunjukkan kadar IgG abnormal
40 (MP:0020174), sedangkan pada lokus keturunan-keturunan diduga
(4/22 atau 18,2%; OR = 3,43, uji eksak Fisher P = 0,185) atau lokus yang
sama dengan leluhur (14/120 atau 11,6%; OR = 5,92, uji eksak Fisher P
= 0,027), secara proporsional lebih sedikit gen yang menyebabkan
kadar IgG menyimpang pada tikus Ortolog dari empat dari dua belas
(33,3%) gen penyakit diduga dari lokus penyakit di mana alel risikonya
monomorfik pada salah satu nenek moyang (PTPN22, TNFSF13B,
IKZF3, dan IGHG1; kategori 4) juga menunjukkan abnormal
imunoglobulin produksi di dalam gen pukulan knockout mouse
model36,39,41-43.
Tanda tangan evolusioner untuk lokus penyakit. Lokus penyakit dengan
heterogenitas antara Asia Timur dan Eropa mungkin telah mengalami
tekanan seleksi diferensial dalam sejarah manusia baru-baru ini, seperti
yang telah ditunjukkan untuk varian risiko SLE di TNFSF13B39.
Varians frekuensi, sebagai fiindeks xasi (FNS), untuk varian fitiga
kategori pertama dihitung menggunakan 3324 kontrol dari
kohort HK dan 5379 kontrol dari kohort EUR GWAS 2 (lihat
"Metode" bagian). Lebih tinggi FNS akan menunjukkan frekuensi yang lebih besar
perbedaan antara dua nenek moyang FNS nilai-nilai untuk
leluhur bersama, diduga leluhur-heterogen dan leluhur-
varian heterogen adalah 0,054, 0,061, dan 0,084. Meskipun
sampel kecil, tiga (DSE, HIP1, TNFRSF13B) dari
sembilan varian leluhur-heterogen (33,3%) menunjukkan FNS ≥ 0,15
6 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
dan (empiris P < 0,03), sementara hanya 10% dari varian keturunan yang
diduga dan 8,8% untuk penyakit yang diturunkan dari nenek moyang.
varian punya FNS ≥ 0,15 (Gambar Tambahan 12a).
Selain itu, seleksi positif baru-baru ini, diukur dengan standar
Skor Haplotype terintegrasi (iHS)44, diselidiki di lokus terkaitfi
korelasi skor iHS, diperkirakan menggunakan subjek kontrol
dari kohort HK dan EUR GWAS 2 (lihat "Metode" bagian),
mendukung pilihan positif terbaru untuk varian terkait
bersama (kategori 1; r =
0,28, P = 0,03; Gambar Tambahan 12b).Hal ini konsisten dengan
hasil yang menggunakan data dari Han Cina Selatan (CHS) dan
penduduk Utah keturunan Eropa45 (CEU; r = 0,32, P = 0,008.
Namun, tidak ada bukti korelasi semacam itu untuk varian
penyakit yang menunjukkan heterogenitas leluhur (kategori 2
dan 3; Gambar Tambahan 12b). Misalnya, dalam sistem BAFF, alel
risiko turunan rs34562254-A di TNFRSF13B jauh lebih umum di
Asia Timur daripada di populasi lain (Gbr. 4a) dan memiliki tandafi
haplotipe yang lebih lama untuk alel risiko turunan daripada alel
leluhur (skor iHS standar yang lebih negatif) pada populasi Asia
Timur daripada di Afrika (P = 3.2E-04) atau orang Eropa (P = 4.4E-
04) (Gbr. 4b), menunjukkan seleksi positif baru-baru ini untuk alel
risiko di Asia Timur.
Skor risiko poligenetik untuk SLE dan akurasinya di seluruh leluhur.
Skor risiko poligenik (PRS) telah digunakan untuk memperkirakan
risiko individu terhadap penyakit kompleks, seperti penyakit arteri
koroner46 dan skizofrenia47. Namun, karena mayoritas GWAS
fiTemuan yang digunakan untuk menghitung skor ini didasarkan
pada populasi Eropa, akurasinya pada populasi lain mungkin
terbatas PRS untuk SLE, dilatih oleh data populasi Eropa, diuji
pada individu dari tiga kohort China menggunakan algoritme
lassosum48 (Lihat "Metode" Area di bawah kurva operator
penerima (AUC) berkisar antara 0,62 hingga 0,64 untuk tiga
kohort Cina. Hasil serupa diamati pada kasus sebaliknya (Gambar
Tambahan 13a).49 algoritma menghasilkan hasil yang serupa
(Tambahan Gambar 13b).Analisis ini menunjukkan pengalihan
sebagian PRS antara dua nenek moyang.
Menggunakan sampel dari kohort GZ sebagai dataset
validasi, kinerja prediktor yang dilatih menggunakan statistik
ringkasan GWAS dari kohort HK dan CC (2618 kasus dan 7446
kontrol) atau dari kohort Eropa (4.576 kasus dan 8039 kontrol)
dievaluasi. tanda prediktorfi-
sangat mengungguli (AUC = 0,76, 95% CI: 0,74-0,78) prediktor
leluhur yang tidak cocok (AUC = 0,62, 95% CI: 0,60-0.64) (Gbr. 5a)
Ketika analisis diulang dengan memilih secara acak jumlah
sampel yang sama (1500 kasus dan 1500 kontrol) dari masing-
masing GWAS Cina dan Eropa sebagai data pelatihan, perbedaan
serupa diamati (Gambar Tambahan 14). sampel dalam kohort GZ
memiliki perbedaan rata-rata 0,89 (standar deviasi) antara kasus
SLE dan kelompok kontrol (T-tes P = 9.01E-116) dan klasifikasi
penyakitfikation menggunakan ambang batas optimal mencapai
sensitivitas 73,4% dan spesik 65,4%fikota (Gbr. 5b; lihat "Metode"
Risiko penyakit meningkat dengan PRS yang lebih tinggi, dengan
individu di desil PRS tertinggi memiliki risiko penyakit yang jauh
lebih tinggi daripada mereka yang berada di desil terendah (OR=
30.3, uji Chi-kuadrat P = 6.23E-54; Gambar. 5C).
Diskusi
Karena kelompok non-Eropa tampak lebih parah terkena SLE, data
genetik yang lebih besar pada kelompok ini kemungkinan besar
sangat informatif.Dengan meningkatkan jumlah subjek keturunan
Asia Timur ke tingkat yang kira-kira setara dengan subjek Eropa, dan
termasuk data yang diterbitkan sebelumnya, kami telah
memungkinkan studi kelompok lintas leluhur.
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y ARTIKEL

Gbr. 4 Frekuensi alel risiko dan skor haplotipe terintegrasi standar (iHS) di seluruh populasi yang berbeda untuk spesies Asiafic varian di
TNFRSF13B lokus Frekuensi alel risiko rs34562254-A di seluruh populasi. B IHS standar untuk varian di seluruh populasi benua yang berbeda (EAS: Asia Timur; AFR:
Afrika; EUR: Eropa).Alel risiko rs34562254-A adalah alel turunan, dan nilai iHS negatif menunjukkan bahwa haplotipe yang membawa alel turunan lebih panjang dari
haplotipe yang membawa alel leluhur Frekuensi dan IHS dihitung menggunakan data dari Proyek 1000 Genom.

KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications 7

ARTIKEL KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y

Melalui meta-analisis yang bergantung pada leluhur dan trans-
leluhur, kami mengidentifikasified 38 lokus baru yang terkait dengan
SLE, sehingga jumlah total lokus terkait SLE menjadi 132. Anotasi
fungsional tingkat tinggi dari lokus terkait SLE ini melibatkan sel
hematologi, terutama limfosit B dan T, pensinyalan sitokin, dan jalur
sistem kekebalan lainnya. Konsisten dengan sebelumnya
fitemuan50, kami menunjukkan nilai data trans-leluhur secara signifikanfi
secara tidak langsung mengurangi jumlah varian penyebab yang diduga
pada setiap lokus terkait penyakit, yang dapat memfasilitasi studi
fungsional dan mekanistik di masa depan.
Ada bukti kuat tentang heterogenitas pada hubungan SLE antara
dua nenek moyang, yang tidak mungkin merupakan artefak.

8 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications

KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
Gambar 5 Kinerja skor risiko poligenik (PRS) dihitung dengan statistik ringkasan dari kelompok leluhur yang berbeda Kinerja PRS ditunjukkan oleh area di bawah
kurva karakteristik operasi penerima (AUC).PRS untuk individu dari kohort Guangzhou (GZ) dihitung menggunakan statistik ringkasan dari populasi Cina yang cocok
dengan leluhur (2618 kasus dan 7446 kontrol; merah) dan populasi Eropa ( 4576 kasus dan 8039 kontrol; biru). B Distribusi PRS untuk kasus SLE (biru) dan kontrol
(merah muda) dari kohort GZ Distribusi PRS diperkirakan menggunakan statistik ringkasan dari kohort Cina yang cocok dengan leluhur (panel atas) atau dari GWAS
Eropa yang tidak cocok (panel bawah). ambang batas optimal untuk prediksi risiko penyakit ditunjukkan oleh garis vertikal merah. C Odds ratios (ORs) risiko penyakit
pada kelompok PRS yang berbeda di GZ GWAS Sampel dari GZ dibagi rata menjadi sepuluh kelompok (n = 259 sampel independen di setiap kelompok) berdasarkan
PRS yang diperkirakan dari data ancestry-matched. Desil 1 mewakili kelompok PRS terendah sedangkan desil 10 mengacu pada kelompok sampel dengan PRS
tertinggi.OR dan 95% confiinterval densitas (batang) untuk
masing-masing kelompok dihitung dengan mengacu pada kelompok desil ke-1.
kekuatan studi Delapan varian (yang umum pada kedua
kelompok leluhur) dikaitkan dengan penyakit hanya pada
salah satu kelompok leluhur.30. Ini mungkin menunjukkan
bahwa mekanisme umum menjelaskan perbedaan leluhur
dalam penyakit autoimun.
Gen pada lokus penyakit heterogen-leluhur tampaknya lebih mungkin
terlibat dalam regulasi imunoglobulin daripada gen pada lokus penyakit
yang diturunkan oleh nenek moyang.Tingkat imunoglobulin sangat
diwariskan51 dan telah ditemukan berbeda antara keturunan, dengan
Afrika Amerika dan Asia memiliki tingkat imunoglobulin serum yang lebih
tinggi daripada orang-orang keturunan Eropa.52-55.
Tingkat antibodi yang lebih tinggi pada populasi non-Eropa mungkin telah
berkontribusi pada prevalensi SLE yang lebih tinggi dan studi lebih lanjut
tentang perbedaan intrinsik dalam fungsi kekebalan di antara nenek moyang
mungkin informatif.
Mekanisme diferensial yang mungkin ada untuk regulasi
antibodi antara populasi Asia Timur dan Eropa didukung oleh
asosiasi SLE dengan sistem pensinyalan BAFF Sistem ini, yang
merupakan bagian dari reaksi awal terhadap interaksi inang-
patogen37, mungkin berada di bawah seleksi positif karena
paparan lingkungan yang berbeda37,39. BAF (TNFSF13B) dan
reseptornya, salah satunya adalah TACI (TNFRSF13B), memainkan
peran penting dalam kelangsungan hidup dan diferensiasi sel B36-
38. Alel risiko SLE dalam gen yang mengkode BAFF sama sekali
tidak ada pada populasi Cina39 dan varian missense dalam
pengkodean gen TACI (TNFRSF13B) ditemukan spesifikfiterkait
dengan SLE di Asia Timur dalam penelitian ini.Kedua gen ini,
TNFSF13B39 di Eropa dan TNFRSF13B di Asia Timur, ditemukan
telah mengalami seleksi positif dalam sejarah manusia baru-baru
ini Adaptasi inang untuk melawan patogen mungkin mendasari
beberapa heterogenitas kelompok leluhur.
TACI diekspresikan pada tingkat yang sangat rendah pada bayi baru
lahir manusia dan tikus sebelum terpapar patogen56,57 dan penelitian
sebelumnya telah menunjukkan bahwa patogen tertentu dapat mengikis
respons sel B dengan memodulasi ekspresi TACI58-60. Alel risiko BAFF
terbukti signifikanfidengan kuat meningkatkan imunitas humoral39, dan
apakah hal ini merupakan kasus alel risiko pada TACI harus
diselidiki.Penghambat TACI, seperti Atacicept61 dan Telitacicept62, mungkin
memberikan respons yang lebih baik terhadap SLE pada pasien keturunan
Asia dan hasil terbaru dari studi Fase 2b menunjukkan bahwa Telitacicept
efektifficacious untuk pasien SLE di Cina62. Selain itu, varian yang
ditemukan di TNFRSF13B mungkin menjadi penanda genetik yang berguna
untuk resep dari Belimumab dan TACI blocker, sebuah hipotesis yang
mungkin memerlukan studi lebih lanjut.
Selain interaksi gen-lingkungan, interaksi gen-gen bisa menjadi
alasan lain untuk perbedaan populasi.Namun, efek tersebut
membutuhkan daya yang jauh lebih besar untuk dideteksi.Studi
terbaru bahwa penetrasi mutasi risiko monogenik dapat
bergantung pada poligenik. Latar Belakang63,
menunjukkan format kompleks interaksi gen-gen. Selain itu, penandaan
yang bergantung pada keturunan dari varian kausal yang tidak diketik
karena struktur LD yang berbeda dapat menghasilkan artefak asosiasi
populasi yang berbeda. Ini adalah area yang memerlukan lebih lanjut
KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
ARTIKEL
penyelidikan, yang menuntut baik peningkatan daya studi
dan metodologi inovatif.
Analisis kami memiliki identifikasified sejumlah besar lokus genetik
terkait SLE baru dan memperdalam pemahaman kita tentang faktor
genetik yang mungkin mendasari perbedaan manifestasi SLE antara orang-
orang keturunan Eropa dan non-Eropa Seperti studi PRS baru-baru ini di
SLE64, tetapi pada tingkat yang lebih besar, kami telah menunjukkan
bahwa PRS mencapai kinerja yang jauh lebih baik jika didasarkan pada
populasi yang cocok dengan nenek moyang. fitemuan berkontribusi
wawasan baru ke dalam perawatan yang tepat, dan prediksi risiko dan
pencegahan SLE.
Metode
Ikhtisar sampel. 8252 subyek keturunan Cina Han dari Hong Kong (HK), Guangzhou (GZ)
dan Cina Tengah (CC) adalah genotipe dalam penelitian ini Dewan peninjau institusional
dari lembaga yang mengumpulkan sampel (Universitas Hong Kong, Otoritas Rumah
Sakit Hong Kong Gugus Barat dan Wanita dan Anak Guangzhou's Medical Center)
menyetujui penelitian dan semua subyek memberikan persetujuan.Subyek ini genotipe
oleh Infinium OmniZhongHua-8, Infinium Global Screening Array-24 v2.0 (GSA) dan Infi
nium Asian Screening Array-24 v1.0 (ASA) platform Illumina GenomeStudio 2.0
digunakan untuk melakukan genotipe untuk individu dan mengubah hasilnya ke dalam
format PLINK Empat belas sampel dipilih secara acak dan genotipe oleh platform yang
berbeda Tingkat konkordansi tinggi (>99,9% ) diamati untuk genotipe yang berasal dari
platform yang berbeda (Tabel Tambahan 1) Analisis komponen utama (PC) dilakukan
untuk memeriksa potensi efek batch dan tidak ada signifikansifiTidak ada perbedaan
yang diamati dari PC untuk data yang digenotipe oleh platform yang berbeda dan dari
batch yang berbeda (Gambar Tambahan 1) Dibandingkan dengan SLE GWAS kami
sebelumnya.13, 2042 sampel lagi (992 kasus dan 1050 kontrol) ditambahkan ke kohort
HK, dan 2917 kontrol tambahan digabungkan dengan kohort CC (bernama AH dalam
penelitian sebelumnya13) setelah prosedur kontrol kualitas.Sampel dalam kelompok GZ
baru direkrut dan genotipe dalam penelitian ini.
Untuk data Eropa13, kami membagi sampel menjadi tiga kelompok untuk kontrol
yang lebih baik untuk substruktur populasi (lihat bagian di bawah).Statistik ringkasan
untuk GWAS dari Spanyoldua puluh satu (SP) dan tiga set data ImmunoChip dari Korea (KR),
Tionghoa Han di Beijing (BJ) dan Tionghoa Malaysia (MC)dua puluh dua dimasukkan dalam
analisis kami.Secara total, 11.283 kasus SLE dan 24.086 kontrol terlibat dalam penelitian
ini, dan ukuran sampel untuk setiap kelompok diringkas dalam Tabel Tambahan 2.
Kontrol kualitas dan studi asosiasi. Pengharmonis Genotipe65 digunakan untuk
menyelaraskan untaian varian GWAS Cina dengan referensi panel 1000 Genom Project
Phase 3. Varian dengan tingkat panggilan rendah (<90%), frekuensi alel minor rendah
(<0,5%) dan pelanggaran Hardy-keseimbangan Weinberg (P-nilai <1E-04) dihilangkan
Kontrol kualitas memerlukan kriteria berikut: (i) genotipe yang hilang di bawah 5%, (ii)
keterkaitan tersembunyi (identitas dengan keturunan) dengan sampel lain adalah
≤12,5% (iii) inbreeding coeffiilmuwan dengan sampel lain berkisar dari -0,05 hingga 0,05, dan (iv) tidak
memiliki nilai PC ekstrem seperti yang dihitung untuk individu yang menggunakan EIGENSTRAT yang
disematkan di PLINK66,67. Setelah kontrol kualitas, pra-pentahapan menggunakan SHAPEIT68
dan data genotipe tingkat individu diperhitungkan dengan kepadatan referensi 1000 Genom
Project Phase 3 menggunakan IMPUTE269. Kami membandingkan frekuensi alel dari semua
varian setelah imputasi untuk kelompok kontrol yang sama yang digenotipe oleh platform yang
berbeda pada titik waktu yang berbeda, dan 190.618 varian dihapus dari analisis lebih lanjut
karena signifikanfiperbedaan tidak bisa (P-nilai <5E-05).Untuk analisis asosiasi SNPTEST70 sudah
terbiasa fit model aditif. PC teratas dan tipe BeadChip dimasukkan sebagai kovariat. Jumlah PC
yang akan disesuaikan dalam setiap analisis ditentukan menggunakan plot scree dengan cutoff
saat plot turun. Varian dengan
skor INFO diperhitungkan <0,7 dikeluarkanflfaktor asi (λGC) untuk HK, GZ, dan CC
GWAS masing-masing adalah 1,04, 1,03, dan 1,04, dan skor LD
regresi (LDSC)71 intersep masing-masing adalah 1,03, 1,02, dan 1,03. Plot Manhattan untuk
setiap kohort ditunjukkan pada Gambar Tambahan 3.
Untuk data SLE GWAS Eropa, λGC dan intersep LDSC terdaftar di LD
hub tampak diflmakan (λGC = 1,17 dan intersep LDSC = 1,10)20. Dengan demikian, data dianalisis
ulang untuk meminimalkan potensiflpengaruh strata sub-populasifikation (dan
9
ARTIKEL
lihat di bawah).Analisis PCA menunjukkan bahwa subjek dari data Eropa yang
ada lebih beragam daripada subjek Cina yang digunakan dalam penelitian ini
(Gambar Tambahan 2a).Individu Eropa dikelompokkan menjadi tiga kohort
berdasarkan PC mereka relatif terhadap subjek 1000 Proyek Genom Subjek
dalam kohort EUR GWAS 1, EUR GWAS 2, EUR GWAS 3 berbagi PC serupa dengan
individu masing-masing dari Spanyol (IBS), Eropa utara dan barat (CEU dan GBR)
dan Italia (ITS), masing-masing (Tambahan Gambar. 2b dan Tabel Tambahan 2)
Kontrol kualitas, imputasi dan analisis asosiasi dilakukan, seperti untuk Cina
kumpulan data, di setiap kelompok. λGC untuk tiga set data GWAS Eropa adalah 1,05,
1,08, dan 1,03, masing-masing, dan penyadapan LDSC adalah 1,03, 1,04, dan 1,00,
Masing-masing plot Manhattan untuk setiap kohort ditunjukkan pada Gambar Tambahan 4.
Meta-analisis studi asosiasi SLE. Meta-analisis untuk GWAS SLE Cina dan Eropa
dilakukan secara independen. Ringkasan statistik asosiasi dari HK, GZ dan CC
GWAS (4222 kasus SLE dan 8431 kontrol) digabungkan dalam meta-analisis
menggunakan fimodel efek-xed, dibobot dengan invers-
perbedaan72. NS λGC untuk meta-analisis Cina adalah 1,09 dan intersep LDSC adalah
1,04. Untuk data Eropa, EUR GWAS 1-3 kumpulan data digabungkan dengan
SP GWASdua puluh satu dalam meta-analisis (4.576 kasus dan 8039 kontrol). λGC dan
intersep LDSC untuk meta-analisis SLE Eropa dikurangi menjadi 1,11 dan 1,03,
masing-masing.
Meta-analisis trans-leluhur di seluruh kohort GWAS Cina dan Eropa
menggunakan fimodel efek-xed. Ringkasan statistik asosiasi untuk data
Immunochip dari KR, BJ, dan MCdua puluh dua dimasukkan sebagai replikasi in silico.
NS λGC untuk meta-analisis trans-leluhur adalah 1,15, dan penyadapan LDSC yang
dihitung dengan menggunakan skor LD dari panel Asia Timur atau Eropa adalah
1,06 dan 1,08, masing-masing.
Korelasi genetik antara dua nenek moyang. Korelasi genetik trans-leluhur dari
hasil meta-analisis untuk Cina (HK, CC, dan GZ GWAS) dan Eropa (EUR GWAS 1-3
dan SP GWAS) diperkirakan menggunakan algoritma Popcorndua puluh tiga
berdasarkan SNP umum dalam autosom. Prevalensi penyakit pada populasi Cina
dan Eropa ditetapkan menjadi 1.kan dan 0,3, masing-masing4.
SNP dikeluarkan dari analisis ini sesuai dengan kriteria berikut: (1) SNP dengan
ambiguitas untai (alel A/T atau C/G); (2) memiliki MAF <5%; dan (3) memiliki skor
INFO yang diperhitungkan <0,9 Skor LD lintas leluhur diperkirakan
menggunakan subjek kontrol dari kohort HK (n = 3324) dan kelompok EUR GWAS
2 (n = 5379).
Heritabilitas dijelaskan oleh varian terkait SLE. Varian dalam kewajiban yang dijelaskan
oleh varian terkait SLE diukur menggunakan program VarExplained73. Varian di wilayah
HLA dikeluarkan dalam analisis Prevalensi penyakit ditetapkan menjadi 1.kan untuk
Asia Timur dan 0.3kan untuk orang Eropa4. Lokus novel meningkatkan heritabilitas yang
dijelaskan dari 0,10 menjadi 0,13 untuk orang Asia Timur, dan dari
0,08 hingga 0,09 untuk orang Eropa.
Anotasi fungsional dari SNP terkait SLE. stratified metode regresi skor LDdua puluh empat
diterapkan pada hasil meta-analisis trans-leluhur untuk membagi heritabilitas SNP di
seluruh anotasi fungsional.Dua puluh delapan kategori anotasi yang bukan spesifikasi
tipe selfic (Gambar Tambahan 5) yang disediakan oleh sumber ini dipelajarific analisis,
modifikasi H3K4me1 dan H3K4me3fikation di 127 jenis sel (Gambar Tambahan 6)
diunduh dari Roadmap Epigenomics Project74. Spesifik tipe selfic pengayaan dilakukan
di bawah "garis dasar penuh" modeldua puluh empat, yang bertujuan untuk mengontrol
tumpang tindih dengan anotasi yang tidak spesifik tipe selfic. RELI25 analisis dilakukan
untuk mengidentifikasified TF yang situs pengikatannya diperkaya di lokus terkait
penyakit. Semua SNP terkait SLE dan varian yang berada dalam LD tinggi bersamanya (R
2> 0.8) diambil sebagai input. Semua set data 1544 ChIP-seq yang dikurasi dalam alat ini
diuji dalam penelitian ini.fitingkat kecelakaan dan risiko relatif untuk setiap kumpulan
data dihitung dengan membandingkan simpang yang diamati dengan simpang yang
diharapkan diperoleh dari 2000 simulasi.
identitasfikation gen SLE diduga dan analisis pengayaan gen-set. Gen penyebab
diduga di semua lokus terkait SLE di luar wilayah HLA diidentifikasifidiedit
menggunakan DEPICT75. Pengaturan default (R2> 0,3) digunakan untuk
menetapkan batas untuk setiap lokus terkait SLE. Gen di dalam (atau tumpang
tindih) batas diperiksa dan gen yang memiliki P-nilai < 0,05 adalah defisebagai
gen penyebab diduga. Jika tidak ada gen yang dipilih pada lokus itu, gen (s)
mengidentifikasified dari data eQTL dari seluruh darah manusia76,77 dianggap
kausal diduga. Jaringan interaksi proteinprotein dan pengayaan P-nilai dibangun
dan dihitung oleh STRING78 (versi 11).Analisis pengayaan set gen dilakukan
menggunakan ToppGene27, dengan KEGG versi Agustus 201979, reaksi80 dan
fenotipe KO tikus40 database Kelas Fenotip IUIS 2017.fikation untuk Imunode
Primerfikota32 (PID) digunakan untuk mendapatkan 320 gen PID manusia yang
dikategorikan ke dalam sembilan klasifikasi fenotipikfikation.
Trans-leluhur fine-pemetaan lokus terkait. Wilayah HLA dikeluarkan dari
analisis ini, karena LD yang luas dan genotipe SNP yang terbatas di
10 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
kedua leluhur membuat defining model asosiasi terbaik diffikultus untuk wilayah ini.
Lokus penyakit dengan alel risiko langka (MAF <0,01) atau tidak ada dalam satu
keturunan juga dikeluarkan, meninggalkan 108 lokus terkait SLE dalam autosom untuk
penelitian ini. Untuk setiap lokus penyakit, semua varian dalam wilayah tersebut
diekstraksi untuk kedua nenek moyang.Interval genetik ditentukan oleh hotspot
rekombinasi terdekat di sekitar varian terkait penyakit tertentu (defined sebagai tingkat
rekombinasi <10 cM/Mb). fialgoritma ne-mapping, PAINTOR (versi 3.0)28, digunakan
untuk memperkirakan probabilitas posterior kausalitas untuk setiap varian pada lokus
tertentu berdasarkan model trans-leluhur.Sebagai perbandingan, kami juga
menerapkan fialgoritma ne-mapping pada SLE GWAS Cina dan Eropa, secara terpisah.
Semua analisis dijalankan dengan asumsi varian kausal tunggal per lokus, dan analisis
kondisional dilakukan jika beberapa sinyal hadir dalam lokus. Matriks LD dihitung
menggunakan kontrol sampel dari HK (n = 3324) dan EUR GWAS 2 (n = 5379) untuk
populasi Cina dan Eropa.Varian dengan probabilitas posterior kumulatif lebih besar dari
95% ditentukanfined sebagai varian kausal diduga (95% set kredibel).
identitasfikation lokus dengan efek diferensial antara dua nenek moyang.
Cochran's Q (CQ)-tes81 digunakan untuk menguji perbedaan ukuran efek antara
dua nenek moyang untuk semua varian terkait penyakit dalam autosom.Jika
varian juga diinterogasi oleh Immunochipdua puluh dua sistem, hasil asosiasi yang
berasal dari kohort KR, BJ, dan MC juga disertakan. P-nilai disesuaikan untuk
cutoff 0,05 menggunakan Benjamini-Metode Hochberg82. Sebagai perbandingan,
ringkasan statistik asosiasi pada RA diunduh dari penelitian sebelumnya30 dari
4873 kasus RA dan 17.642 kontrol keturunan Asia dan 14.361 kasus RA dan
43.923 kontrol keturunan Eropa.
Analisis kolokalisasi. Kolokalisasi sinyal asosiasi dari dua leluhur ditentukan
menggunakan paket R coloc31 pada semua varian dengan MAF
> 1% dan imputasi (IMPUTE269) Skor INFO >0,9 dalam lokus penyakit tertentu
Probabilitas posterior (PP) untuk fikon yang berbedafigurasi dievaluasi di lokus terkait:
PP0, tidak ada hubungan di kedua kelompok; PP1, hubungan dengan SLE di Asia Timur
tetapi tidak di Eropa; PP2, hubungan dengan SLE di Eropa tapi tidak di Asia Timur; PP3,
hubungan dengan SLE di kedua nenek moyang tetapi oleh dua sinyal independen; PP4,
asosiasi dengan SLE di Asia Timur dan Eropa dengan sinyal yang sama.PP rata-rata
untuk fisudah tahufigurasinya adalah 0,24, 0,14, 0,12, 0,08, dan 0,42 untuk lokus yang
sama-sama leluhur, dan 0,04, 0,67, 0,24, 0,02, dan 0,03 untuk spesies leluhur.fic lokus.
Untuk mengontrol perbedaan LD antar leluhur, sinyal asosiasi SLE dari
populasi Cina dibandingkan dengan sinyal dari 27 fenotipe yang tidak terkait
kekebalan dari populasi Eropa (hub LD20; Tabel Tambahan 6) untuk menghasilkan
probabilitas posterior dasar kolokalisasi tanpa adanya hubungan fenotipik.Efek
kausal yang sama dengan leluhur untuk SLE diharapkan menjadi signifikanfitidak
bisa lebih besar dari nilai dasar.
Analisis tanda tangan pilihan untuk varian terkait. NS fiindeks xasi (FNS) digunakan
untuk menguji perbedaan frekuensi alel antara dua leluhur. FNS
dihitung berdasarkan rumus berikut:83:
HS;
FNS ¼ HT D1NS
HT
di mana HT adalah proporsi heterozigositas yang diharapkan dalam sampel yang dikumpulkan dari
semua etnis berdasarkan Hardy-Kesetimbangan Weinberg: HT ¼ 2P 1 PNS,D
P adalah frekuensi
alel di kolam keseluruhan. H, proporsi heterozigositas yang diharapkan dalam
S
subpopulasi (baik Cina atau Eropa), diperkirakan sebagai
H S¼ HP1 'nP1 th HP2 'nP2 ; D2NS
nP1 th nP2
thsubpopulasi yang diperkirakan oleh
di mana Hpi adalah heterozigositas yang diharapkan dalam Saya
frekuensi alel dalam subpopulasi di bawah kesetimbangan Hardy-Weinberg. npi adalah
ukuran sampel dari Sayath subpopulasi.
Potensi sapuan selektif di masing-masing leluhur diperiksa menggunakan metode
Integrated Haplotype Score (iHS), yang mengukur homozigositas haplotipe yang diperluas
untuk alel leluhur relatif terhadap alel turunan84. Skor iHS mentah dihitung menggunakan paket
R rehh85 dan dinormalisasi oleh frekuensi bin yang berbeda (50 bin pada rentang 0 hingga 1)
Nilai iHS standar negatif yang besar menunjukkan haplotipe panjang yang membawa alel
turunan, sedangkan nilai positif yang besar menunjukkan panjang
haplotipe dengan alel leluhur FNS dan nilai iHS yang dianalisis dalam penelitian ini
diestimasi menggunakan subjek kontrol dari HK (n = 3324) dan EUR GWAS 2
(n = 5379).Skor iHS standar berdasarkan Proyek 1000 Genom diunduh dari
penelitian sebelumnya45 untuk perbandingan.
Perhitungan skor risiko poligenik. Skor risiko poligenik (PRS) untuk individu
dihitung menggunakan lassosum48, kerangka regresi yang dihukum. Hasil
metaanalisis pada orang Eropa digunakan untuk menghitung PRS untuk individu
keturunan Cina, dan sebaliknya. Informasi LD di antara SNP dihitung dari
kumpulan data pengujian. Analisis ini diulang menggunakan LDpred49.
Kohort GZ SLE GWAS digunakan sebagai kumpulan data uji untuk mengevaluasiflpengaruh
data pelatihan dari nenek moyang yang berbeda Dua prediktor dibangun menggunakan
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
lassosum berdasarkan hasil meta-analisis dari: (1) HK dan CC GWAS, 2618 kasus
dan 7446 kontrol; (2) GWAS Eropa, 4576 kasus dan 8039 kontrol.fluence dari
ukuran sampel yang berbeda, 1500 kasus dan 1500 kontrol dipilih secara acak
dari populasi Cina dan Eropa untuk melatih dua prediktor ukuran yang sama
(diulang 3 kali).Nilai PRS yang dihasilkan dari setiap tes diskalakan ke rata-rata 0
dan standar deviasi dari 1 , dan kemudian dievaluasi berdasarkan area di bawah
kurva ROC (AUC).Nilai dan kon 95%fiinterval dence dihitung menggunakan paket
R pROC86 dan cut-off optimal, titik yang memaksimalkan jumlah sensitivitas dan
spesifikasifikota, untuk kelas kasus-kontrolfikation diperkirakan menggunakan
fungsi koordinat.
Ringkasan pelaporan. Informasi lebih lanjut tentang desain penelitian tersedia di Ringkasan
Pelaporan Penelitian Alam yang ditautkan ke artikel ini.
ketersediaan data
Statistik ringkasan asosiasi genom untuk populasi Asia Timur dapat diakses melalui Katalog
GWAS (GCST90011866).Data untuk populasi Eropa tersedia di http://insidegen.com/ dan http://
urr.cat/data/GWAS_SLE_summaryStats.zipData ImmunoChip tersedia untuk diunduh di https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4767573/bin/NIHMS747721-supplement-3.xlsx
Ringkasan statistik asosiasi untuk fenotipe lain diunduh dari hub LD (http://
ldsc.broadinstitute.org/).Statistik ringkasan untuk hasil eQTL diambil dari browser Blood eQTL (
https://genenetwork.nl/bloodeqtlbrowser/).Protein-informasi interaksi protein diunduh dari
database STRING (https://string-db.org/). Modifikasi histonefikation lintas jenis sel diunduh dari
Roadmap Epigenomics Project (http://www.roadmapepigenomics.org/).
Ketersediaan kode
Kode yang mendukung fiTemuan penelitian ini tersedia dari penulis terkait atas permintaan.
Diterima: 26 April 2020; Diterima: 11 Januari 2021;
Referensi
1. Lawrence, JS, Martins, CL & Drake, GL Sebuah survei keluarga
lupuserythematosus 1. heritabilitas. J. Reumatol. 14, 913-921 (1987).
2. Wang, J. et al Lupus eritematosus sistemik: studi epidemiologi genetik dari
695 pasien dari Cina. Arch Dermatol Res. 298, 485-491 (2007).
3. Kuo, CF dkk. Agregasi keluarga dari lupus eritematosus sistemik dan koagregasi
penyakit autoimun pada keluarga yang terkena. JAMA Intern Med.
175, 1518-1526 (2015).
4. Johnson, AE, Gordon, C., Palmer, RG & Bacon, PA Prevalensi dan kejadian
lupus eritematosus sistemik di Birmingham, Inggris Hubungan dengan etnis
dan negara kelahiran. Rematik Arthritis. 38, 551-558 (1995) Danchenko, N.,
5. Satia, JA & Anthony, MS Epidemiologi lupus eritematosus sistemik:
perbandingan beban penyakit di seluruh dunia. Lupus 15, 308-318
(2006).
6. Costenbader, KH et al Tren kejadian, demografi, dan hasil penyakit ginjal
stadium akhir akibat lupus nefritis di AS dari tahun 1995 hingga 2006.
Rematik Arthritis. 63, 1681-1688 (2011).
7. Ballou, SP, Khan, MA & Kushner, I. Gambaran klinis lupus eritematosus sistemik:
perbedaan yang berhubungan dengan ras dan usia onset. Rematik Arthritis.
25, 55-60 (1982). Stohl, W. et alfikeamanan dan keamanan belimumab subkutan
8. pada lupus eritematosus sistemik: a fistudi acak, double-blind, terkontrol
plasebo selama dua puluh dua minggu. Rematik Arthritis. 69, 1016-1027 (2017).
9. Stohl, W. & Hilbert, DM Penemuan dan pengembangan belimumab: koneksi
anti-BLyS-lupus. Nat. Bioteknologi. 30, 69-77 (2012).
10. Chen, L., Morris, DL & Vyse, TJ Kemajuan genetik dalam lupus eritematosus
sistemik: pembaruan. Curr Opin Rheumatol. https://doi.org/10.1097/
BOR.0000000000000411 (2017).
11. Wen, L. et al.identitas studi asosiasi Exome-widefies empat lokus baru untuk
lupus eritematosus sistemik pada populasi Cina Han. Ann.Reumat.Dis.
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211823 (2017). Wang, YF et alfi
12. kation ST3AGL4, MFHAS1, CSNK2A2 dan CD226 sebagai lokus yang terkait
dengan lupus eritematosus sistemik (SLE) dan evaluasi genetika SLE dalam
reposisi obat. Ann.Reumat.Dis. https://doi.org/10.1136/
annrheumdis-2018-213093 (2018).
13. Morris, DL et al.Asosiasi meta-analisis genom-lebar pada individu Cina dan
Eropa identifies sepuluh lokus baru yang terkait dengan lupus
eritematosus sistemik. Nat. https://doi.org/10.1038/ng.3603 (2016).
14. Langefeld, CD et al. Pemetaan transancestral dan beban genetik pada
lupus eritematosus sistemik. Nat. 8, 16021 (2017).
KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
ARTIKEL
15. Wang, YF, Lau, YL & Yang, W. Studi genetik pada lupus eritematosus sistemik
di Asia Timur menunjukkan perbedaan populasi dalam kerentanan penyakit.
Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. https://doi.org/
10.1002/ajmg.c.31696 (2019).
16. Cunninghame Graham, DS dkk Asosiasi NCF2, IKZF1, IRF8, IFIH1, dan TYK2
dengan lupus eritematosus sistemik. Gen PLoS. 7, e1002341
(2011).
17. Li, P., Chang, YK, Shek, KW & Lau, YL Kurangnya asosiasi polimorfisme gen
TYK2 pada pasien Cina dengan lupus eritematosus sistemik. J. Reumatol. 38,
177-178 (2011).
18. Kyogoku, C. dkk Kurangnya hubungan antara polimorfisme gen tirosin kinase
2 (TYK2) dan kerentanan terhadap SLE pada populasi Jepang.
Mod.Reumatol. 19, 401-406 (2009).
19. Bentham, J. et al Analisis asosiasi genetik mengimplikasikan regulasi yang
menyimpang dari gen imunitas bawaan dan adaptif dalam patogenesis lupus
eritematosus sistemik. Nat. 47, 1457-1464 (2015).
20. Zheng, J. et al.LD Hub: database terpusat dan antarmuka web untuk melakukan
regresi skor LD yang memaksimalkan potensi data GWAS tingkat ringkasan untuk
heritabilitas SNP dan analisis korelasi genetik. Bioinformatika
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btw613 (2016).
21. Julià, A. et al. Identifikasi meta-analisis studi asosiasi genom-lebarfies
five lokus baru untuk lupus eritematosus sistemik. Arthritis Res. Ada. 20, 100
(2018).
22. Sun, C. et al Genotip densitas tinggi dari identifikasi lokus terkait imunfies
varian risiko SLE baru pada individu dengan keturunan Asia. Nat. 48, 323-330
(2016).
23. Brown, BC, Ye, CJ, Price, AL & Zaitlen, N. & Jaringan Epidemiologi Genetik
Asia Tipe 2 Diabetes, C. estimasi korelasi genetik transetnis dari statistik
ringkasan. Am.J.Hum. Genet. 99, 76-88 (2016).
24. Finucane, HK dkk Mempartisi heritabilitas dengan anotasi fungsional
menggunakan statistik ringkasan asosiasi genom-lebar. Nat. 47, 1228-1235
(2015).
25. Harley, JB et al.Faktor transkripsi beroperasi di seluruh lokus penyakit,
dengan EBNA2 terlibat dalam autoimunitas. Nat. https://doi.org/10.1038/
s41588-018-0102-3 (2018).
26. Wang, TY et alfikation modul regulasi yang menstratifikasi mekanisme
penyakit lupus melalui pengintegrasian data multi-omics. Mol. Ada. Asam
Nukleat 19, 318-329 (2020).
27. Chen, J., Bardes, EE, Aronow, BJ & Jegga, AG ToppGene Suite untuk analisis
pengayaan daftar gen dan prioritas gen kandidat. Asam Nukleat Res.
37, W305-W311 (2009).
28. Kichaev, G. & Pasaniuc, B. Memanfaatkan data anotasi fungsional dalam transetnik
fistudi pemetaan ulang. Am.J.Hum. Genet. 97, 260-271 (2015).
29. Manku, H. dkk. Studi trans-leluhur fine memetakan lokus kerentanan SLE
TNFSF4. Gen PLoS. 9, e1003554 (2013).
30. Okada, Y. et al Genetika rheumatoid arthritis berkontribusi pada biologi dan
penemuan obat. Alam 506, 376-381 (2014).
31. Giambartolomei, C. et al.Tes Bayesian untuk kolokalisasi antara pasangan studi
asosiasi genetik menggunakan statistik ringkasan. Gen PLoS. 10, e1004383
(2014).
32. Bousfiha, A. et al Klasifikasi fenotipik IUIS 2017fikation untuk
immunode primerfikota. J.klin.Imunol. 38, 129-143 (2018).
33. Liao, M. et al Identifikasi studi asosiasi genom-lebarfies varian umum di
TNFRSF13B terkait dengan tingkat IgG pada populasi pria Cina yang sehat.
Kekebalan Gen. 13, 509-513 (2012).
34. Osman, W. et al Asosiasi varian umum di TNFRSF13B, TNFSF13, dan ANXA3
dengan kadar serum protein non-albumin dan isotipe imunoglobulin dalam
bahasa Jepang. PLoS SATU 7, e32683 (2012).
35. Yang, M. dkk. Identifikasi pemindaian genom-lebarfies varian di TNFSF13 terkait
dengan serum IgM pada populasi pria Cina yang sehat. PLoS SATU 7, e47990
(2012).
36. Castigli, E. et al.TACI dan BAFF-R memediasi peralihan isotipe dalam sel B. J.
Exp. Med. 201, 35-39 (2005).
37. Sakai, J. & Akkoyunlu, M. Peran molekul sistem BAFF dalam respon host
terhadap patogen. Klinik Mikrobiol Rev. 30, 991-1014 (2017).
38. Zhang, Y., Li, J., Zhang, YM, Zhang, XM & Tao, J. Pengaruh pensinyalan TACI
pada imunitas humoral dan penyakit autoimun. J. Imunol.Res. 2015,
247426 (2015).
39. Steri, M. et al.Overekspresi sitokin BAFF dan risiko autoimunitas.
N. Engl. J. Med. 376, 1615-1626 (2017).
40. Eppig, JT et al.The Mouse Genome Database (MGD): sumber daya komprehensif
untuk genetika dan genomik tikus laboratorium. Asam Nukleat Res.
40, D881-D886 (2012).
41. Dai, X. et al Varian PTPN22 terkait penyakit mempromosikan autoimunitas
sistemik pada model murine. J.klinis.Investigasi. 123, 2024-2036 (2013).
42. Wang, JH et al.Aiolos mengatur aktivasi dan pematangan sel B ke keadaan efektor.
Kekebalan 9, 543-553 (1998).
43. Chen, X. et al Varian penyakit autoimun dari IgG1 memodulasi aktivasi
dan diferensiasi sel B. Sains 362, 700-705 (2018).
11
ARTIKEL
44. Sabeti, PC dkk. Deteksi dan karakterisasi luas genom positif
seleksi dalam populasi manusia. Alam 449, 913-918 (2007).
45. Johnson, KE & Voight, BF Pola tanda tangan bersama dari positif baru-baru ini
seleksi di seluruh populasi manusia. Nat.Ekol.Evol. 2, 713-720 (2018).
46. Khera, AV et al Skor poligenik lebar genom untuk penyakit umum mengidentifikasi
individu dengan risiko yang setara dengan mutasi monogenik. Nat.
https://doi.org/10.1038/s41588-018-0183-z (2018).
47. Kelompok Kerja Skizofrenia dari Genomics Psikiatri, C. Wawasan biologis dari
108 lokus genetik terkait skizofrenia. Alam 511, 421-427 (2014).
48. Mak, TSH, Porsch, RM, Choi, SW, Zhou, X. & Sham, PC Skor poligenik melalui
regresi terhukum pada statistik ringkasan. Genet. Epidemiol. 41,
469-480 (2017).
49. Vilhjalmsson, BJ dkk Pemodelan linkage disequilibrium meningkatkan akurasi
skor risiko poligenik. Am.J.Hum. Genet. 97, 576-592 (2015).
50. Wojcik, GL et al Analisis genetik dari populasi yang beragam meningkatkan penemuan
untuk sifat-sifat kompleks. Alam 570, 514-518 (2019).
51. Grundbacher, FJ Perkiraan heritabilitas dan korelasi genetik dan
lingkungan untuk imunoglobulin manusia G, M, dan A. Am.J.Hum.
Genet. 26, 1-12 (1974).
52. Tollerud, DJ et al Perbedaan ras dalam kadar serum imunoglobulin:
hubungan dengan merokok, subset sel T, dan reseptor interleukin-2
terlarut. J. Klinik. Lab. Anal. 9, 37-41 (1995).
53. Mehta, A., Ramirez, G., Ye, G., McGeady, S. & Chang, C. Korelasi Antara IgG,
IgA, IgM dan BMI atau Ras dalam Populasi Anak Besar. J. Klinik Alergi
Imunol. 129, AB85 (2012).
54. Roode, nilai imunoglobulin H. Serum pada anak-anak prasekolah kulit putih dan hitam
Afrika Selatan Bagian I: Anak-anak yang sehat. J.Trop.Pediatr. 26, 104-107 (1980).
55. Lau, YL, Jones, BM, Ng, KW & Yeung, CY Rentang persentil untuk konsentrasi
subkelas IgG serum pada anak-anak Cina yang sehat. Klinik Exp. Immunol.
91, 337-341 (1993).
56. Akkoyunlu, M. Ekspresi TACI rendah baik pada bayi baru lahir manusia dan tikus.
Scan J. Immunol. 75, 368 (2012).
57. Kanswal, S., Katsenelson, N., Selvapandiyan, A., Bram, RJ & Akkoyunlu, M. Defi
ekspresi TACI pada limfosit B tikus yang baru lahir menyebabkan sekresi Ig yang
rusak sebagai respons terhadap BAFF atau APRIL. J. Imun. 181,
976-990 (2008).
58. Treml, LS et al Modifikasi stimulasi TLRfies ekspresi reseptor BLyS dalam
sel B zona folikel dan marginal. J. Imun. 178, 7531-7539 (2007).
59. Kanswal, S. et al.Efek supresi polisakarida bakteri pada sistem BAFF
bertanggung jawab atas imunogenisitasnya yang buruk. J. Imun. 186,
2430-2443 (2011).
60. Moir, S. dkk Penurunan kelangsungan hidup sel B pasien HIV-viremia yang
dimediasi oleh perubahan ekspresi reseptor dari superfamili TNF. J. Exp. Med. 200,
587-599 (2004).
61. Isenberg, D. et alfikeamanan dan keamanan atacicept untuk pencegahan flada pada
pasien dengan lupus eritematosus sistemik sedang hingga berat (SLE): data 52
minggu (uji coba acak APRIL-SLE). Ann.Reum.Dis. 74, 2006-2015 (2015).
62. Wu, D. dkk. Protein Fusi Rekombinan Manusia yang Menargetkan Stimulator
Limfosit B (BlyS) dan Ligan Penginduksi Proliferasi (APRIL), Telitacicept
(RC18). Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Hasil Studi Fase 2b [abstrak].
Reumatologi Arthritis Vo.71 (Lampiran 10) https://acrabstracts.org/ abstract/
a-human-recombinant-fusion-protein-targeting-b-lymphocytestimulator-
blys-and-a-proliferation-inducing-ligand-april-telitacicept-rc18-insystemic-
lupus-erythematosus- hasil-sle-of-a-fase/ (2019).
63. Fahed, AC et al Modifikasi latar belakang poligenikfies penetrasi varian
monogenik untuk kondisi genomik tingkat 1. Nat. 11, 3635 (2020).
64. Chen, L. et al Penilaian genom-lebar risiko genetik untuk lupus eritematosus
sistemik dan tingkat keparahan penyakit. Hum. Mol. Genet. https://doi.org/
10.1093/hmg/ddaa030 (2020).
65. Deelen, P. dkk. Pengharmonis genotipe: penyelarasan untai otomatis dan konversi
format untuk integrasi data genotipe. Catatan Res. BMC 7, 901 (2014).
66. Price, AL et al Analisis komponen utama mengoreksi stratifikation dalam
studi asosiasi genom-lebar. Nat. 38, 904-909 (2006).
67. Chang, CC et al.PLINK generasi kedua: menghadapi tantangan kumpulan data yang lebih
besar dan lebih kaya. Gigascience 4, 7 (2015).
68. Delaneau, O. & Marchini, J. & Genomes Project, C. Mengintegrasikan data urutan
dan larik untuk membuat panel referensi haplotype 1000 Proyek Genom yang
ditingkatkan. Nat. 5, 3934 (2014).
69. Howie, B., Fuchsberger, C., Stephens, M., Marchini, J. & Abecasis, GR Imputasi
genotipe yang cepat dan akurat dalam studi asosiasi genome-lebar melalui
pra-pentahapan. Nat. 44, 955-959 (2012).
70. Marchini, J., Howie, B., Myers, S., McVean, G. & Donnelly, P. Sebuah
metode multipoint baru untuk studi asosiasi genom-lebar dengan
imputasi genotipe. Nat. 39, 906-913 (2007).
71. Bulik-Sullivan, BK dkk Regresi skor LD membedakan perancu dari
poligenisitas dalam studi asosiasi genom-lebar. Nat. 47,
291-295 (2015).
72. Willer, CJ, Li, Y. & Abecasis, GR LOGAM: cepat dan effimeta-analisis ilmiah dari
pemindaian asosiasi genomewide. Bioinformatika 26, 2190-2191 (2010).
12 KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y
73. Jadi, HC, Gui, AH, Cherny, SS & Sham, PC Mengevaluasi heritabilitas dijelaskan
oleh varian kerentanan yang diketahui: survei sepuluh penyakit kompleks.
Genet. Epidemiol. 35, 310-317 (2011).
74. Roadmap Epigenomics, C. et al Analisis integratif dari 111 referensi
epigenom manusia. Alam 518, 317-330 (2015).
75. Pers, TH dkk. Interpretasi biologis dari studi asosiasi genome-wide
menggunakan fungsi gen yang diprediksi. Nat. 6, 5890 (2015).
76. Westra, HJ et al Identifikasi sistematisfikation trans eQTLs sebagai pendorong
diduga dari asosiasi penyakit yang diketahui. Nat. 45, 1238-1243 (2013).
77. Zhernakova, DV et alfikation ekspresi tergantung konteks lokus sifat
kuantitatif dalam darah lengkap. Nat. https://doi.org/10.1038/ ng.3737
(2016).
78. Szklarczyk, D. et al.STRING v11: jaringan asosiasi protein-protein dengan
peningkatan cakupan, mendukung penemuan fungsional dalam kumpulan data
eksperimental genom-lebar. Asam Nukleat Res. 47, D607-D613 (2019).
79. Kanehisa, M., Sato, Y., Kawashima, M., Furumichi, M. & Tanabe, M. KEGG sebagai
sumber referensi untuk anotasi gen dan protein. Asam Nukleat Res. 44,
D457-D462 (2016).
80. Fabregat, A. dkk. Basis pengetahuan jalur reaksi. Asam Nukleat Res.
46, D649-D655 (2018).
81. Cochran, WG Kombinasi perkiraan dari eksperimen yang berbeda.
Biometrik 10, 101-129 (1954).
82. Benjamini, Y. & Hochberg, Y. Mengontrol tingkat penemuan palsu: pendekatan
praktis dan kuat untuk beberapa pengujian. JR Stat.Soc.Ser.B 57, 289-300
(1995).
83. Nei, M. Analisis keragaman gen dalam populasi terbagi. Proc. Natl Acad. Sci.
USA 70, 3321-3323 (1973).
84. Voight, BF, Kudaravalli, S., Wen, X. & Pritchard, JK Peta seleksi positif
terbaru dalam genom manusia. PLoS Biol. 4, e72
(2006).
85. Gautier, M. & Vitalis, R. rehh: paket R untuk mendeteksi jejak seleksi dalam
data SNP genom-lebar dari struktur haplotype. Bioinformatika 28,
1176-1177 (2012).
86. Robin, X. et al.pROC: paket open-source untuk R dan S+ untuk menganalisis dan
membandingkan kurva ROC. Bioinform BMC. 12, 77 (2011).
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih atas dukungan hibah dari National Key Research and Development
Program of China (2017YFC0909001), skema beasiswa Hong Kong PhD (HKPF), Beasiswa
Pascasarjana HKU dan Dana Edward dan Yolanda Wong untuk mendukung mahasiswa
pascasarjana yang berpartisipasi dalam pekerjaan ini. Studi kasus-kontrol NPC Area of
Excellence (AoE) Hong Kong sebagian didanai oleh World Cancer Research Fund (WCRF) untuk
berbagi data GWAS mereka Y.-FW berterima kasih atas dukungan hibah dari National Natural
Science Foundation of China (Hibah No. 81801636) YZ terima kasih atas dukungan hibah dari
National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970450) dan Science and
Technology Project of Guangzhou (Grant No. 2019033010074).WY dan
YLL berterima kasih kepada Research Grant Council of Hong Kong atas dukungannya pada studi genetik
SLE (GRF 17146616,17106320).
Kontribusi penulis
WY dan Y.-F. Wang menyusun penelitian ini. YLL dan YZ memimpin dalam pengumpulan dan
pengelolaan data. ZLHZ, YS, XY, S.-LZ, XG, JH, QW, T.-HLJ-HL, Z. -MM,
YT, YC, QS, BB, CCM, CY, LL, NS, PCS, CCL, JY dan XZ melakukan rekrutmen subjek dan
mengumpulkan data fenotipe. DM dan TJV membagikan data SLE GWAS pada populasi Eropa. Y.-
FW, T.- YW, YC, MG, JJS melakukan analisis data meliputi kontrol kualitas, imputasi genotipe,
asosiasi, dan meta-analisis.
Y.-FW, T.-YW, dan YL dilakukan fine-mapping, analisis seleksi tanda tangan dan perbandingan
PRS antara dua kelompok leluhur Y.-FW, WY, YZ, YLL, PCS, dan DKS menulis naskah Semua
penulis membaca dan berkontribusi pada naskah.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Informasi tambahan
Informasi tambahan Versi online berisi materi tambahan yang tersedia di https://doi.org/
10.1038/s41467-021-21049-y.
Korespondensi dan permintaan materi harus ditujukan ke YLL atau WY
Informasi ulasan sejawat Komunikasi Alam terima kasih Leah Kottyan, Chris Wallace, dan
Guillermo Reales atas kontribusi mereka pada tinjauan sejawat atas karya ini.
Cetak ulang dan informasi izin tersedia di http://www.nature.com/reprints
Penerbit's catatan Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang
diterbitkan dan hubungan kelembagaanfiafiliasi.
KOMUNIKASI ALAM | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y ARTIKEL

Akses terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative

Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi,
adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke
lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan. materi pesta dalam artikel ini
termasuk dalam artikel's lisensi Creative Commons, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit
untuk materi. Jika materi tidak termasuk dalam artikel'Lisensi Creative Commons dan
penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau
melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang
hak cipta Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licens/by/4.0/.

© Penulis (s) 2021

KOMUNIKASI ALAM | (2021)12:772 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21049-y | www.nature.com/naturecommunications 13