Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,

Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC

Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Selama dekade terakhir, telah dikembangkan beberapa sistem
penghantaran obat baru untuk sediaan topikal seperti NLC. Nanostructured
Lipid Carrier (NLC) merupakan pengembangan dari SLN (Solid Lipid
Nanoparticle) dan NE (Nanoemulsi). SLN merupakan lipid nanopartikel yang
penyusunnya terdiri atas lipid padat, sedangkan NE merupakan sistem
koloidal transparan yang tersusun atas lipid cair. Dikembangkan sistem NLC
yang merupakan kombinasi dari lipid padat dan lipid cair oleh karena
kekurangan yang terdapat pada SLN maupun NE. Kekurangan dari SLN ada
pada kapasitas muatan obat. Ketika lipid padat yang digunakan bersifat sangat
murni (contohnya tristearin), SLN akan membentuk matriks kristal yang
sangat teratur saat pendinginan. Hal tersebut dapat mendesak obat keluar dari
sistem dan menyebabkan terjadinya kebocoran obat selama penyimpanan
sehingga efektivitas penjebakan menurun (Keck et al.,2008). Iqbal dkk dalam
penelitiannya juga menyatakan bahwa matriks yang hanya mengandung lipid
padat, dalam penyimpanannya akan berubah menjadi β-modifikasi yang akan
membentuk susunan Kristal yang sempurna sehingga menyebabkan ledakan
dosis pada sediaan lepas tunda maupun lepas kontrol (Iqbal et al., 2012).
Sedangkan kekurangan dari NE yaitu meningkatnya ukuran partikel oleh
karena terjadi coalescence dan breaking selama penyimpanan. Hal ini
menunjukkan bahwa Nanoemulsi memiliki stabilitas yang buruk. Pada
penelitian yang dilakukan Erawati (2016) menunjukkan bahwa Nanoemulsi
yang digunakan sebagai pembawa bahan obat lipid soluble memiliki stabilitas
fisik yang tidak lebih dari dua bulan.
NLC tersusun atas lipid padat dan lipid cair yang distabilkan dengan
surfaktan (Rochman et al.,2018). Selama penyimpanan, sistem tidak akan
membentuk susunan kristal yang sempurna oleh karena tidak terjadi
modisikasi β dan bahkan cenderung akan membentuk imperfect crystals.
Sistem ini disebut dengan NLC (Nanostructured Lipid Carrier). NLC
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

memiliki matriks padat pada suhu kamar. Dikatakan lebih baik dari sistem
SLN karena partikel minyak pada matriks padat NLC dapat meningkatkan
kapasitas muatan obat sehingga tidak terjadi kebocoran obat akibat
pendesakan oleh matriks kristal yang terbentuk (Iqbal et al., 2012). Selain itu,
keuntungan dari sistem NLC dibandingkan sistem penghantaran lipid
nanopartikel lain adalah tingkat adhesivitas dan oklusivitasnya. Dikatakan
baik karena NLC mampu meminimalkan kehilangan air secara transepidermal
pada kulit.
Komposisi lipid padat yang digunakan berkisar antara (0,28-20)%. Pada
beberapa penelitian, lipid padat dapat dipilih dari kelompok yang terdiri dari
cetostearyl alkohol, carnauba wax, setil palmitat, asam stearat, gliseril
trilaurat, trikaprin, trilaurin, rimyristin, tripalmitin, tristearin, coco-glyceride
terhidrogenasi, witepsol, gliseril monostearat, gliseril behenat, gliseril
palmitostearat, asam dekanoat, asam behenat dan campurannya (Kelidari et
al.,2017). Selain itu, terdapat pula lipid alam yang bisa digunakan untuk
matriks NLC seperti beeswax, shea-butter dan oleum cacao. Lipid alam lebih
disukai karena memiliki toksisitas yang rendah dibandingkan lipid semi-
sintetis (Ribeiro et al., 2017). Adapun lipid cair pada NLC dianjurkan berkisar
antara (0,12-10)%. Lipid cair dipilih dari kelompok yang terdiri dari minyak
jarak terhidrogenasi, asam oleat, Miglyol 812, minyak Casserole, dan minyak
alam lainnya. Selain lipid padat dan lipid cair, telah disebutkan bahwa
komponen NLC lainnya adalah surfaktan yang juga dapat berupa emulsifier.
Selain untuk menstabilkan sistem, surfaktan juga dapat mencegah
penggabungan partikel selama penyimpanan (Pezeshki et al.,2014). Ukuran
partikel yang dikehendaki dalam sistem NLC berkisar antara 50-950 nm
(Kelidari et al.,2017). Kelidari, dkk menyatakan bahwa peningkatan
konsentrasi surfaktan hingga 6% dapat menurunkan ukuran partikel partikel
sistem NLC yang cukup signifikan (Kelidari et al., 2017). Rentang HLB
emulsifier pada sistem NLC berkisar antara 2-18 (dalam beberapa kasus 4,2-
18) (Kelidari et al.,2017). Emulsifier harus terdiri dari setidaknya satu fase air
(0,5%-20%) dan satu fase minyak. (0,25% - 10%). Emulsifier dapat berupa
surfaktan non-ionik. Beberapa surfaktan yang dapat digunakan sebagai
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

emulsifier adalah ester sorbitan asam lemak polioksietilena, eter alkil

polioksietilena, ester asam lemak polioksietilena, ester sorbitan, ester sukrosa,
leci, surfaktan silikon, betain, ester asam lemak poligliserol, atau
campurannya. Adapun emulsifier yang sering digunakan peneliti dalam
formulasi NLC meliputi tween 80, setomakrogol 1000, PEG monostearat, eter
oleil polioksietilen, lesitin kedelai, lesitin telur, fosfatidilkolin, poloksamer
(188,182, 407), poloksik, polisorbat (20,60,80), Na-kolat, Na-glikolat, garam
natrium asam taurokolat, butanol, asam butirat, dioktil sodium sulfos luksinat,
asam natrium monooktilfosforat atau campurannya (Kelidari et al.,2017).
Keberhasilan sistem NLC bergantung pada aspek formulasi, diantaranya
adalah pemilihan dan perbandingan bahan penyusun. Telah banyak penelitian
yang dilakukan untuk memperoleh sistem NLC dengan karakteristik dan
stabilitas yang baik sehingga memiliki efektivitas yang optimal. Karakterisasi
tersebut meliputi stabilitas fisik, organoleptis (bentuk, warna, bau), pH, ukuran
partikel dan distribusi ukuran, viskositas, indeks kristalinitas, efisiensi
penjebakan, FTIR dan zeta potensial. Uji stabilitas pada sistem NLC
dilakukan secara real time stability dan thermal cycling. Pada uji real time
(long-term chemical stability studies), sistem NLC memiliki stabilitas paling
baik pada suhu penyimpanan 25oC dibuktikan dengan banyaknya Ubiquinon
dalam bentuk aktif (>98%). Junyaprasert dkk (2009) juga mengatakan bahwa
stabilitas kimia sistem NLC Ubiquinon lebih baik dibandingkan Nanoemulsi
dibuktikan dengan pemaparan terhadap cahaya dimana kandungan Ubiquinon
pada NLC lebih besar dibanding Nanoemulsi (Junyaprasert,
Teeranachaideekul, Souto, Boonme, & Müller, 2009). Selain itu, terdapat
penelitian yang menyatakan bahwa NLC memiliki potensi paling tinggi
melindungi askorbil palmitat dari degradasi selama penyimpanan yang
dilakukan pada berbagai suhu uji (Üner, Wissing, Yener, & Müller, 2005). Hal
ini menunjukkan bahwa NLC merupakan sistem yang paling stabil
dibandingkan dengan SLN maupun Nanoemulsi.
Apabila dilihat dari indeks kristalinitas, indeks kristalinitas SLN lebih
besar dibanding NLC, sehingga efektifitas penjebakan obat SLN paling rendah
karena partikel lebih mudah bergabung. NE memiliki ukuran partikel paling
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

kecil diikuti dengan NLC lalu SLN. Namun hal ini dapat meningkatkan resiko
terjadinya agregasi pada partikel partikel NE. Dalam penelitiannya, Uner
(2014) juga menyatakan bahwa sistem NE memiliki laju pelepasan dan
penetrasi Loratadin yang cepat diikuti dengan NLC kemudian SLN (Üner,
Karaman, & Aydoǧmuş, 2014).
NLC biasa digunakan untuk sistem penghantaran obat pada bahan aktif
yang bersifat lipofil dan memiliki kemampuan penetrasi yang rendah ke dalam
kulit, sebagai contoh adalah Ubiquinon. Ubiquinon (Coenzym Co-Q10)
merupakan antioksidan endogen yang terdapat pada kulit manusia. Apabila
dilihat dari strukturnya, Ubiquinon memiliki kelarutan yang sangat rendah
dalam air yaitu sebesar 0,0007 mol/L air pada suhu 25°C, nilai log Kp (skin
permeability) sebesar -2,735 serta koefisien partisi sebesar 17,85 (pkCSM
predict). Hal ini menunjukkan bahwa Ubiquinon memiliki kemampuan
penetrasi ke dalam kulit yang buruk (dikatakan memiliki partisi yang optimal
apabila bahan tersebut memiliki log P 2-3) sehingga masuk dalam BCS
(Biopharmaceutical Classification System) kelas 4 dimana Ubiquinon
memiliki kelarutan dan permeabilitas yang rendah.
Untuk mendapatkan karakteristik sistem NLC dengab bahan aktif
Ubiquinon yang optimal, banyak penelitian mengenai optimasi formula telah
dilakukan. Erawati dkk (2019) dalam penelitiannya menyatakan bahwa untuk
membentuk sistem NLC yang baik, diperlukan kombinasi dua lipid padat.
Lipid padat yang digunakan adalah beeswax (cera alba) – oleum cacao.
Beeswax memiliki stabilitas fisik yang baik namun persentase penjebakannya
rendah karena memiliki struktur kristal yang lebih teratur (Jenning & Gohla,
2000; Ribeiro et al., 2017). Struktur kristal yang teratur menyebabkan ukuran
partikel dan distribusi ukuran lebih stabil selama penyimpanan. Disamping itu,
oleum cacao memiliki bentuk polimorfis yang dapat meningkatkan efisiensi
penjebakan (Ribeiro et al., 2017). Kombinasi lipid padat ini dapat
menghasilkan ukuran partikel yang lebih kecil dibandingkan dengan
penggunaan lipid padat secara tunggal. Dalam penelitiannya, ia juga
menyatakan bahwa komposisi perbandingan beeswax : oleum cacao
(25%:75%) memiliki stabilitas dan karakteristik paling baik dilihat dari hasil
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

pengamatan organoleptis selama penyimpanan dan juga ukuran partikel dan

polidispersi indeks (Erawati et al., 2019).
Hendradi dkk (2017) juga melakukan penelitian mengenai perbandingan
komposisi lipid padat dan lipid cair pada sistem NLC. Makin besar
konsentrasi asam oleat (lipid cair) yang digunakan, maka diperlukan
konsentrasi surfaktan yang lebih besar untuk mencegah terjadinya agregasi
partikel (Hendradi, Rosita, & Rahmadhanniar, 2017). Semakin besar
konsentrasi lipid cair yang digunakan, maka ukuran partikel semakin kecil
sehingga kemungkinan terjadinya agregasi lebih besar jika tidak ditambahkan
surfaktan dengan konsentrasi yang cukup. Pada pengujian efisiensi
penjebakan, formula yang menunjukkan nilai EE (Entrapment Efficiency)
paling baik adalah formula 1 dengan rasio asam stearat (lipid padat) – asam
oleat (lipid cair) 60% : 40%. Selain itu, Erawati dkk (2019) melakukan
optimasi perbandingan lipid padat dan lipid cair untuk penghantaran PMCA
(Asam p-metoksisinamat). Lipid padat yang digunakan adalah kombinasi
beeswax-oleum cacao (25%:75%) dengan lipid cair VCO (Virgin Coconut
Oil). Perbandingan lipid padat dan lipid cair yang menunjukkan hasil paling
baik adalah 60% : 40% dilihat dari segi oklusivitas, ukuran partikel dan
efisiensi penjebakan (Erawati, Hariyadi, Rosita, & Purwanti, 2019).
Lipid cair dan lipid padat yang digunakan dalam pembuatan sistem NLC-
Ubiquinon dalam penelitian ini adalah VCO dan kombinasi beeswax-oleum
cacao. VCO merupakan minyak kelapa dengan kualitas tertinggi yang
diperoleh dari buah kelapa. VCO terpilih menjadi lipid cair dalam sistem NLC
oleh karena VCO dapat membentuk partikel partikel yang lebih kecil
dibandingkan corn oil dan soybean oil (Noor et al., 2016). Hal tersebut
disebabkan karena VCO mengandung asam lemak dengan atom C yang lebih
pendek (Erawati et al., 2019). Ukuran partikel yang lebih kecil akan
meningkatkan pelepasan obat dari sediaan dan penetrasi obat kedalam kulit
sehingga efektivitas sediaan semakin besar.
Sedangkan untuk lipid padat dipilih kombinasi beeswax – oleum cacao
25 : 75 dan perbandingan lipid padat – lipid cair (VCO) 60 : 40. Total lipid
yang digunakan untuk sistem NLC Ubiquinon adalah 6,6% mengacu pada
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

penelitian Shoviantari (2017). Untuk membuat sistem yang stabil dibutuhkan

surfaktan dan kosurfaktan dengan komposisi yang tepat. Surfaktan yang
digunakan adalah kombinasi spaan 80 (lipofil) dan tween 80 (hidrofil). Dipilih
surfaktan nonionik oleh karena lebih aman karena tidak mengiritasi kulit
dibandingkan surfaktan jenis lain (Erawati et al., 2019). Kombinasi surfaktan
lipofilik dan hidrofilik dipilih dengan tujuan untuk mendapatkan NLC dengan
HLB sistem yang diinginkan. HLB yang dikehendaki dalam sistem NLC
adalah 14. Dalam penelitiannya, Erawati dkk (2014) menyatakan bahwa
sistem dengan lipid cair VCO yang memiliki HLB 14 akan membentuk emulsi
yang jernih (Tristiana Erawati, Hendradi, & Soeratri, 2014). Emulsi yang
jernih ini cenderung lebih stabil oleh karena partikel emulsi yang kecil.
Selain itu, digunakan pula propilen glikol (PG) sebagai kosurfaktan yang
berfungsi untuk meningkatkan kerja surfaktan. Dipilih kosurfaktan PG karena
memiliki berat molekul yang lebih rendah dibanding surfaktan terpilih agar
PG dapat masuk kedalam struktur surfaktan dan meningkatkan efektivitas
surfaktan. Selain itu, PG memiliki kemampuan oklusivitas yang baik.
Mengacu pada penelitian yang dilakukan Erawati dkk (2014) bahwa
perbandingan surfaktan-kosurfaktan emulsi untuk mendapatkan hasil yang
baik adalah 6:1, maka digunakan surfaktan-kosurfaktan : PG sebesar 6:1.
Kedalam formula juga ditambahkan essential oil yaitu minyak mawar
(Rosemary Essential Oil) sebagai enhancer. Enhancer merupakan bahan yang
dapat meningkatkan penetrasi dan absorpsi bahan aktif ke dalam kulit baik
melalui hidrasi kulit maupun interaksi dengan gugus polar dari lipid
(Rochman et al., 2018). Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan Miranda
(2019), essential oil dapat memperkecil ukuran partikel (oleh karena
komposisi lipid cair lebih besar), menurunkan nilai PDI dan menurunkan
indeks kristalinitas (Miranda, Cruz, Vitorino, & Cabral, 2019).
Montenegro dkk (2017) dalam penelitiannya menyatakan bahwa
Rosemary EO dapat meningkatkan elastisitas kulit (Montenegro et al., 2017).
Peningkatan elastisitas kulit dikaitkan dengan efek hidrasi sebagai akibat dari
mekanisme Rosemary EO sebagai enhancer. Dengan adanya hidrasi pada
stratum korneum, maka penetrasi obat kedalam kulit akan meningkat (Barry,
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

2001; Rochman et al., 2018). Peningkatan jumlah obat yang masuk kedalam
kulit menunjukkan meningkatnya bioavailabilitas obat tersebut. Penggunaan
Rosemary EO dalam sistem NLC pada konsentrasi 1% hingga 2% dapat
meningkatkan jumlah nanopartikel berukuran kecil. Oleh karena itu, dalam
penelitian ini digunakan rosemary EO dengan konsentrasi 1%, 1.5% dan 2%
serta NLC tanpa penambahan rosemary EO sebagai pembanding.
Tahapan suatu sediaan topikal untuk dapat memberikan efek adalah
melarut kemudian menembus kulit. Terdapat tiga jalur suatu obat dapat
menembus kulit (rute perkutan), antara lain interseluler, transeluler dan
appendageal (Lane, 2013). Untuk partikel yang tidak larut, dikehendaki
ukuran tertentu (< 600 nm) agar dapat menembus stratum korneum (Verma,
Verma, Blume, & Fahr, 2003). Untuk memastikan bahwa bahan aktif dapat
masuk kedalam kulit, maka dilakukan uji pelepasan bahan aktif dari sistem
NLC. Partikel yang berukuran <600 nm dapat menembus kulit untuk
kemudian berikatan dengan reseptor dan memberikan efek. Sebelum berikatan
dengan reseptor, obat terlebih dahulu harus terlepas dari basis NLC. Oleh
karena itu, dilakukan uji pelepasan Ubiquinon dari sistem NLC untuk
memastikan ketersediaan bahan aktif yang siap berpenetrasi. Semakin banyak
obat yang terlepas dari sistem, semakin besar gradient konsentrasi sehingga
proses difusi semakin cepat.
Pembuatan sistem NLC dilakukan dengan metode pencampuran panas
dimana lipid padat maupun cair (termasuk rosemary EO) dipanaskan terpisah
pada suhu 60oC. Produksi NLC skala laboratorium dilakukan menggunakan
alat Ultrathurrax High Shear Homogenizer (Uner, 2006). Fase air
ditambahkan secara perlahan ke fase minyak sambil terus dihomogenkan. Fase
air terdiri atas natrium benzoat sebagai pengawet, PG sebagai kosurfaktan dan
dapar asetat pH 5,5 ± 0,5.
Karakteristik dan stabilitas suatu sistem lipid nanopartikel sangat
bergantung pada lipid penyusun baik jumlah maupun jenis dan juga komponen
tambahannya. Lipid yang sama dengan perbandingan berbeda akan
menunjukkan karakteristik yang berbeda pula. Begitupun apabila digunakan
lipid yang berbeda dengan perbandingan yang sama. Hal ini akan
Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

mempengaruhi efektivitas sediaan. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan

untuk mengetahui pengaruh kombinasi lipid padat dan perbandingannya
terhadap lipid cair serta pengaruh penambahan minyak esensial dengan
berbagai konsentrasi pada sistem NLC Ubiquinon terhadap pelepasan
Ubiquinon dari sistem NLC.

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana pengaruh penambahan rosemary essential oil sebagai
enhancer pada berbagai konsentrasi terhadap karakteristik dan
stabilitas sistem NLC Ubiquinon?
2. Bagaimana pengaruh sistem NLC dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan
perbandingan 60:40 serta penambahan rosemary essential oil sebagai
enhancer pada berbagai konsentrasi terhadap pelepasan NLC
Ubiquinon?

1.3 Tujuan Penelitian

1. Menentukan pengaruh penambahan rosemary essential oil sebagai
enhancer dengan berbagai konsentrasi terhadap karakteristik dan
stabilitas sistem NLC Ubiquinon.
2. Menentukan pengaruh sistem NLC dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan
perbandingan 60:40 serta penambahan rosemary essential oil sebagai
enhancer pada berbagai konsentrasi terhadap pelepasan NLC
Ubiquinon.

1.4 Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan ilmiah
dalam pengembangan formulasi Ubiquinon untuk penggunaan topikal
dalam sistem penghantaran Nanostructured lipid carrier (NLC) dan
Nanoemulsion (NE) sehingga lebih aktif sebagai antioksidan.
 Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

Daftar Pustaka

Barry, B. W. (2001). Novel mechanisms and devices to enable successful

transdermal drug delivery. European Journal of Pharmaceutical Sciences,
14(2), 101–114. https://doi.org/10.1016/S0928-0987(01)00167-1

Bentinger, M., Tekle, M., & Dallner, G. (2010). Coenzyme Q - Biosynthesis and
functions. Biochemical and Biophysical Research Communications, 396(1),
74–79. Retrieved from http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2010.02.147

Dayan, N. (2008). Skin Aging, 17(2), 536.

Erawati, T., Hariyadi, D. M., Rosita, N., & Purwanti, T. (2019). The Anti-
inflammatory Activity of p- methoxycinnamic acid ( PMCA ) in the
Nanostructured lipid carrier ( NLC ) system using combinations of solid lipid
, beeswax-oleum cacao and liquid lipid , Virgin Coconut oil ( VCO ).
Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(August), 3619–3625.
https://doi.org/10.5958/0974-360X.2019.00617.6

Essential Oils Direct Ltd. (2015). Rosemary Essential Oil - Material Safety Data
Sheet (MSDS) and Certificate of Analysis (pp. 1–6). Retrieved from
https://www.essentialoilsdirect.co.uk/caraway-carum_carvi-
essential_oil.html

Frei, B., Kim, M. C., & Ames, B. N. (1990). Ubiquinol-10 is an effective lipid-
soluble antioxidant at physiological concentrations. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America, 87(12),
4879–4883.

Hendradi, E., Rosita, N., & Rahmadhanniar, E. (2017). Effect of lipid ratio of
stearic acid and oleic acid on characteristics of nanostructure lipid carrier
(NLC) system of diethylammonium diclofenac. Indonesian Journal of
Pharmacy, 28(4), 198–204.

Iqbal, M. A., Md, S., Sahni, J. K., Baboota, S., Dang, S., & Ali, J. (2012).
Nanostructured lipid carriers system: Recent advances in drug delivery.
 Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

Journal of Drug Targeting, 20(10), 813–830.

https://doi.org/10.3109/1061186X.2012.716845

Jenning, V., & Gohla, S. (2000). Comparison of wax and glyceride solid lipid
nanoparticles (SLN®). International Journal of Pharmaceutics, 196(2), 219–
222. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(99)00426-3

Junyaprasert, V. B., Teeranachaideekul, V., Souto, E. B., Boonme, P., & Müller,
R. H. (2009). Q10-loaded NLC versus nanoemulsions: Stability, rheology
and in vitro skin permeation. International Journal of Pharmaceutics, 377(1–
2), 207–214. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2009.05.020

Keck, C. M., H., H. A., & H., M. R. (2008). Lipid Nanoparticles (SLN, NLC,
LDC) for the Enhancement of Oral Absorption. In R. M. J., H. J., Roberts
Michael S., & Lane Majella E. (Eds.), Modified-Release Drug Delivery
Technology, Second Edition (2nd ed., Vol. 1, p. 273). Berlin:
PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina.

Kelidari, Hamidreza Tehran (IR): Majid Saeedi, S. (IR). (2017). Patent

Application Publication: TOPCAL NANODRUG FORMULATION. Patent
Application Publication, 1(19), 1–7.

Kelidari, H. R., Moazeni, M., Babaei, R., Saeedi, M., Akbari, J., Parkoohi, P. I.,
… Nokhodchi, A. (2017). Improved yeast delivery of fluconazole with a
nanostructured lipid carrier system. Biomedicine and Pharmacotherapy, 89,
83–88.

Knott, A., Achterberg, V., Smuda, C., Mielke, H., Sperling, G., Dunckelmann, K.,
… Blatt, T. (2015). Topical treatment with coenzyme Q10-containing
formulas improves skin’s Q10 level and provides antioxidative effects.
BioFactors, 41(6), 383–390.

Lane, M. E. (2013). Skin penetration enhancers. International Journal of

Pharmaceutics, 447(1–2), 12–21.
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.02.040
 Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

Miranda, M., Cruz, M. T., Vitorino, C., & Cabral, C. (2019). Nanostructuring
lipid carriers using Ridolfia segetum (L.) Moris essential oil. Materials
Science and Engineering C, 103(May), 109804. Retrieved from
https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.109804

Montenegro, L., Pasquinucci, L., Zappalà, A., Chiechio, S., Turnaturi, R., &
Parenti, C. (2017). Rosemary essential oil-loaded lipid nanoparticles: In vivo
topical activity from gel vehicles. Pharmaceutics, 9(4), 1–12.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics9040048

Noor, N. M., Khan, A. A., Hasham, R., Talib, A., Sarmidi, M. R., Aziz, R., &
Abd, A. (2016). Empty nano and micro-structured lipid carriers of virgin
coconut oil for skin moisturisation. IET Nanobiotechnology, 10(4), 195–199.
https://doi.org/10.1049/iet-nbt.2015.0041

Pardeike, J., Schwabe, K., & Müller, R. H. (2010). Influence of nanostructured

lipid carriers (NLC) on the physical properties of the Cutanova Nanorepair
Q10 cream and the in vivo skin hydration effect. International Journal of
Pharmaceutics, 396(1–2), 166–173.
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2010.06.007

Pezeshki, A., Ghanbarzadeh, B., Mohammadi, M., Fathollahi, I., & Hamishehkar,
H. (2014). Encapsulation of vitamin A palmitate in nanostructured lipid
carrier (NLC)-effect of surfactant concentration on the formulation
properties. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 4(Suppl 2), 563–568.

Ribeiro, L. N. M., Breitkreitz, M. C., Guilherme, V. A., da Silva, G. H. R., Couto,

V. M., Castro, S. R., … de Paula, E. (2017). Natural lipids-based NLC
containing lidocaine: from pre-formulation to in vivo studies. European
Journal of Pharmaceutical Sciences, 106, 102–112. Retrieved from
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.060

Rochman, M. F., Isnaeni, & Hendradi, E. (2018). Design of Nanostructured Lipid

Carriers Ubiquinone-10 for Transdermal Treatment. International Journal of
Drug Delivery Technology, 8(3), 116–120.
 Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil terhadap Karakteristik,
Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC
Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

Tristiana Erawati, M., Hendradi, E., & Soeratri, W. (2014). Praformulation study
of P-Methoxycinnamic Acid (PMCA) nanoemulsion using vegetable oils
(soybean oil, corn oil, VCO). International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, 6(2), 99–101.

Tristiana Erawati, M., Putri, D. A., Maharani, A. S., Rosita, N., & Soeratri, W.
(2019). Characteristics and stability of nanostructured lipid carrier (Nlc)
aleurites moluccana seed oil (ams oil) using various combinations of
beeswax and oleum cacao. International Journal of Drug Delivery
Technology, 9(1), 94–97.

Uner, M. (2006). Preparation , characterization and physico-chemical properties

of Solid Lipid Nanoparticles ( SLN ) and Nanostructured Lipid Carriers
( NLC ): Their benefits as colloidal drug carrier systems, 61, 375–386.

Üner, M., Karaman, E. F., & Aydoǧmuş, Z. (2014). Solid lipid nanoparticles and
nanostructured lipid carriers of loratadine for topical application:
Physicochemical stability and drug penetration through rat skin. Tropical
Journal of Pharmaceutical Research, 13(5), 653–660.
https://doi.org/10.4314/tjpr.v13i5.1

Üner, M., Wissing, S. A., Yener, G., & Müller, R. H. (2005). Solid lipid
nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) for application
of ascorbyl palmitate. Pharmazie, 60(8), 577–582.

Verma, D. D., Verma, S., Blume, G., & Fahr, A. (2003). Particle size of
liposomes influences dermal delivery of substances into skin. International
Journal of Pharmaceutics, 258(1–2), 141–151.
https://doi.org/10.1016/S0378-5173(03)00183-2