Pengaruh Penambahan Rosemary Essensial Oil (REO) terhadap

Karakteristik, Pelepasan, dan Stabilitas Ubiquinon dalam Sistem NLC

Dwi Rekno Ningrum / 051611133029

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Selama dekade terakhir, telah dikembangkan beberapa sistem
penghantaran obat baru untuk sediaan topikal antara lain Nanostructured Lipid
Carrier (NLC). NLC merupakan pengembangan dari Nanoemulsi (NE) dan
Solid Lipid Nanoparticle (SLN). NE yang merupakan lipid nanopartikel
generasi pertama adalah sistem koloidal transparan yang tersusun atas lipid
cair sedangkan SLN (pengembangan dari NE) penyusunnya terdiri atas lipid
padat. Sistem NLC merupakan kombinasi dari lipid padat dan lipid cair untuk
mengatasi kekurangan yang terdapat pada NE maupun SLN. Kekurangan dari
dari NE yaitu stabilitasnya yang buruk ditunjukkan dengan meningkatnya
ukuran partikel oleh karena terjadi coalescence dan breaking selama
penyimpanan yang menyebabkan NE tidak stabil dalam penyimpanan selama
lebih dari dua bulan (Erawati, Martodihardjo, & Soeratri, 2016). Selain itu,
NE memiliki oklusifivitas dan viskositas yang rendah karena konsistensinya
yang encer seperti larutan. Untuk mengatasi kekurangan NE, maka
dikembangkanlah SLN. Namun, SLN juga memiliki beberapa kekurangan,
diantaranya adalah kapasitas muatan obat yang kecil oleh karena penggunaan
lipid padat murni (contohnya tristearin) yang membentuk matriks kristal
sangat teratur saat pendinginan. Hal tersebut dapat mendesak obat keluar dari
sistem dan menyebabkan terjadinya kebocoran obat selama penyimpanan
sehingga efektivitas penjebakan menurun (Keck et al.,2008). Iqbal dkk (2012)
dalam penelitiannya juga menyatakan bahwa matriks yang hanya mengandung
lipid padat dalam penyimpanannya akan membentuk susunan kristal yang
sempurna sehingga menyebabkan ledakan dosis pada sediaan lepas tunda
maupun lepas kontrol. Selain itu, SLN juga memiliki laju pelepasan yang
rendah dibanding NE (0,1972 ± 0,0145 < 0,4690 ± 0,0228 µg/cm2.menit)
karena ukuran partikelnya lebih besar dari NE (565,59 ± 47,34 > 146,35 ±
44,78 nm). Tidak hanya itu, laju pelepasan yang rendah dari SLN juga
disebabkan oleh tingginya viskositas SLN (97,77 ± 2,97 cPs) yang

1
 2

menghambat mobilitas bahan aktif untuk terlepas dari pembawa (Rachmawati,

2019).
NLC yang merupakan jawaban atas kekurangan yang terdapat pada NE
dan SLN tersusun atas lipid padat dan lipid cair yang distabilkan dengan
surfaktan (Rochman et al.,2018). Selama penyimpanan, sistem cenderung
akan membentuk imperfect crystals (kristal tidak sempurna) karena adanya
kombinasi antara lipid padat (rantai panjang) dan lipid cair (rantai pendek)
yang menyebabkan terbentuknya padatan amorf dengan struktur dalam kristal
yang kurang teratur sehingga memiliki efisiensi penjebakan yang lebih besar
dari SLN (93,27 ± 0,44% > 90,67 ± 0,48%) (Iqbal et al., 2012; Khurana, Jain,
& Bedi, 2013; López-García & Ganem-Rondero, 2015; Üner, Karaman, &
Aydoǧmuş, 2014). Efisiensi penjebakan juga dipengaruhi oleh indeks
kristalinitas. Indeks kristalinitas NLC < SLN menyebabkan partikel NLC sulit
bergabung sehingga lebih banyak obat yang masuk kedalam sistem. Laju
pelepasan sistem NLC lebih tinggi dari SLN (0,2210 ± 0,008 > 0,1972 ±
0,0145 µg/cm2.menit), namun lebih rendah dari NE (0,4690 ± 0,0228
µg/cm2.menit) oleh karena ukuran partikel dan viskositas NE yang lebih
rendah (Rachmawati, 2019). Ukuran partikel yang semakin kecil
menyebabkan viskositas menurun sehingga mobilitas bahan aktif untuk
terlepas dari pembawa semakin meningkat. Kelebihan lain dari sistem NLC
adalah tingkat oklusifitasnya yang tinggi dibanding NE dan SLN (41,497 ±
4,00 > 20,302 ± 2,39 dan 33,519 ± 3.64 %) sehingga hidrasi kulit meningkat
menyebabkan laju pelepasan dan penetrasi zat-zat kedalam kulit juga
meningkat (Sakinah, 2018)
Telah disebutkan sebelumnya bahwa komponen NLC adalah lipid padat
dan lipid cair yang distabilkan oleh surfaktan. Pada beberapa penelitian, lipid
padat dapat dipilih dari kelompok semi-sintesis antara lain cetostearyl alkohol,
carnauba wax, setil palmitat, asam stearat, gliseril trilaurat, trikaprin, trilaurin,
rimyristin, tripalmitin, tristearin, coco-glyceride terhidrogenasi, witepsol,
gliseril monostearat, gliseril behenat, gliseril palmitostearat, asam dekanoat,
asam behenat dan campurannya dengan komposisi yang digunakan berkisar
antara (0,28-20)% (Kelidari et al.,2017). Selain itu dapat pula menggunakan
 3

lipid alam seperti beeswax, shea-butter dan oleum cacao. Lipid alam lebih
disukai karena memiliki toksisitas yang rendah dibandingkan lipid semi-
sintetis (Ribeiro et al., 2017). Lipid cair pada sistem NLC dapat dipilih dari
kelompok minyak jarak terhidrogenasi, asam oleat, Miglyol 812, minyak
Casserole, dan minyak alam lainnya dengan komposisi yang dianjurkan
berkisar antara (0,12-10)%.
Karakteristik NLC dipengaruhi oleh perbandingan lipid padat dan lipid
cair. Hendradi dkk (2017) melakukan penelitian mengenai perbandingan
komposisi lipid padat asam stearat dan lipid cair asam oleat (60:40 ; 70:30 ;
80:20) pada sistem NLC untuk penghantaran dietilamonium diklofenak.
Semakin besar konsentrasi asam oleat yang digunakan, maka ukuran partikel
semakin kecil sehingga kemungkinan terjadinya agregasi lebih besar jika tidak
ditambahkan surfaktan dengan konsentrasi yang cukup. Lipid kombinasi asam
stearat-asam oleat 60:40 menghasilkan ukuran partikel paling kecil
(351.9±34.8 nm), distribusi ukuran paling rendah (0.373±0.039) dan efisiensi
penjebakan paling tinggi (73.858 ± 0.840 %) (Hendradi, Rosita, &
Rahmadhanniar, 2017).
Terdapat beberapa kekurangan penggunaan lipid padat tunggal pada
sistem NLC meliputi ukuran partikel yang besar, efisiensi penjebakan rendah,
serta stabilitas selama penyimpanan. Oleh karena itu Erawati dkk (2019)
melakukan studi perbandingan komposisi lipid pada sistem NLC untuk
penghantaran Aleurites Moluccana Seed Oil (AMs oil). Dilakukan
pengamatan terhadap karakteristik dan stabilitas sistem NLC dengan lipid
tunggal (oleum cacao atau beeswax) dan lipid kombinasi (oleum cacao-
beeswax). Beeswax memiliki stabilitas fisik yang baik namun persentase
penjebakannya rendah karena memiliki struktur kristal yang lebih teratur
(Jenning & Gohla, 2000; Ribeiro et al., 2017). Struktur kristal yang teratur
menyebabkan ukuran partikel dan distribusi ukuran lebih stabil selama
penyimpanan. Disamping itu, oleum cacao memiliki bentuk polimorfis yang
dapat meningkatkan efisiensi penjebakan sehingga dilakukan kombinasi kedua
lipid tersebut (Ribeiro et al., 2017). Hasil penelitian menunjukkan bahwa
sistem NLC AMs oil dengan kombinasi lipid padat menghasilkan ukuran
 4

partikel lebih kecil dibandingkan penggunaan lipid padat tunggal.

Karakteristik dan stabilitas fisik paling baik ditunjukkan oleh kombinasi
beeswax-oleum cacao 25:75. Karakteristik yang diamati meliputi organoleptis
selama penyimpanan dan juga ukuran partikel (280.13 ± 5.06nm) (Erawati et
al., 2019). Sistem NLC dengan lipid padat kombinasi beeswax-oleum cacao
(25:75) dan lipid cair minyak zaitun perbandingan 60:40 menghasilkan
karakteristik paling baik meliputi ukuran partikel dan distribusi ukuran,
viskositas, dan efisiensi penjebakan (Iman, 2018). Selain itu, Erawati dkk
(2019) juga melakukan optimasi perbandingan lipid padat dan lipid cair untuk
penghantaran APMS. Lipid padat yang digunakan adalah kombinasi beeswax-
oleum cacao (25:75) dengan lipid cair Virgin Coconut Oil (VCO).
Perbandingan lipid padat dan lipid cair yang menunjukkan hasil paling baik
adalah 60:40 dilihat dari segi oklusivitas (41.50 ± 4.00%), ukuran partikel
(236.00 ± 17.15 nm) dan efisiensi penjebakan (Erawati, Hariyadi, Rosita, &
Purwanti, 2019).
Terdapat peneitian yang menggunakan lipid cair VCO untuk sistem
NLC. VCO merupakan minyak kelapa kualitas tinggi, diperoleh dari buah
kelapa dengan kandungan asam lemak terbanyak adalah asam laurat (32,41%),
asam miristat (24,15%), dan asam palmitat (15,58%). VCO dapat membentuk
partikel yang lebih kecil dibandingkan corn oil dan soybean oil (Noor et al.,
2016). Hal tersebut disebabkan karena VCO mengandung asam lemak dengan
atom C yang lebih pendek (asam laurat (C12), asam miristat (C14), asam
palmitat C16) (Erawati et al., 2019). Ukuran partikel yang lebih kecil akan
meningkatkan pelepasan obat dari sediaan dan penetrasi obat kedalam kulit
sehingga efektivitas sediaan semakin besar.
Selain lipid padat dan lipid cair, telah disebutkan bahwa komponen NLC
lainnya adalah surfaktan. Surfaktan menstabilkan sistem NLC dengan
mencegah penggabungan partikel selama penyimpanan (Pezeshki et al.,2014).
Ukuran partikel yang dikehendaki dalam sistem NLC berkisar antara 50-950
nm (Kelidari et al.,2017). Surfaktan yang digunakan dapat tunggal maupun
kombinasi dengan rentang penggunaan surfaktan hidrofilik berkisar antara
0,5%-20% dan surfaktan lipofilik 0,25% - 10%. Surfaktan golongan non-
 5

ionik. dipilih karena lebih aman dan tidak mengiritasi kulit dibandingkan
surfaktan jenis lain (Erawati, Hariyadi, et al., 2019). Contoh surfaktan yang
banyak digunakan peneliti dalam formulasi NLC meliputi tween 80,
setomakrogol 1000, PEG monostearat, eter oleil polioksietilen, lesitin kedelai,
lesitin telur, fosfatidilkolin, poloksamer (188,182, 407), poloksi, polisorbat
(20,60,80), Na-kolat, Na-glikolat, garam natrium asam taurokolat, butanol,
asam butirat, dioktil sodium sulfos luksinat, asam natrium monooktilfosforat
atau campurannya (Kelidari et al.,2017). Surfaktan yang sering
dikombinasikan adalah span 80 (lipofil) dan tween 80 (hidrofil). Kombinasi
surfaktan lipofilik dan hidrofilik bertujuan untuk mendapatkan NLC dengan
HLB sistem yang diinginkan. Selain itu, digunakan pula propilen glikol (PG)
sebagai ko-surfaktan yang berfungsi untuk meningkatkan kerja surfaktan.
NLC dengan PG menghasilkan ukuran partikel lebih kecil, presentasi hidrasi
kulit lebih besar, dan menurunkan Transepidermal Water Loss (TEWL)
dibandingkan NLC tanpa PG (Loo et al., 2013). Perbandingan surfaktan-ko-
surfaktan untuk mendapatkan sistem yang stabil adalah 6:1 (Erawati,
Hendradi, & Soeratri, 2014)
Meskipun telah digunakan surfaktan untuk menstabilkan sistem, uji
stabilitas tetap harus dilakukan sebagai evaluasi dan kontrol kualitas sediaaan.
Uji stabilitas fisik pada sistem NLC dilakukan secara real time stability
(jangka panjang) dan thermal cycling dengan parameter organoleptis. Sistem
NLC AMs yang memiliki stabilitas fisik paling baik adalah NLC yang
menggunakan kombinasi lipid padat beeswax-oleum cacao 25:75 (Erawati et
al., 2019). Pada penelitian yang dilakukan Rachmawati (2019), sistem NLC
memberikan stabilitas real time paling baik untuk penghantaran APMS, begitu
juga pada uji stabilitas thermal cycling dan sentrifugasi (Atmaja, 2019).
NLC biasa digunakan untuk sistem penghantaran bahan aktif yang
bersifat lipofil dan memiliki kemampuan penetrasi rendah ke dalam kulit,
sebagai contoh adalah Ubiquinon (Coenzym Co-Q10). Ubiquinon merupakan
antioksidan endogen yang terdapat pada kulit manusia. Apabila dilihat dari
strukturnya, Ubiquinon memiliki kelarutan yang sangat rendah dalam air
yaitu sebesar 0,0007 mol/L pada suhu 25°C, nilai log Kp (skin permeability)
 6

sebesar -2,735 serta koefisien partisi sebesar 17,85 (pkCSM predict). Hal ini
menunjukkan bahwa Ubiquinon memiliki kemampuan penetrasi ke dalam
kulit yang buruk (dikatakan memiliki partisi yang optimal apabila bahan
tersebut memiliki log P 2-3) sehingga masuk dalam Biopharmaceutical
Classification System (BCS) kelas 4. Oleh karena itu kedalam sistem NLC
ditambahkan Essential Oil (EO) sebagai enhancer untuk meningkatkan
pelepasan Ubiquinon.
EO berperan sebagai enhancer dengan memperkecil ukuran partikel dan
menurunkan indeks kristalinitas (Miranda, Cruz, Vitorino, & Cabral, 2019).
Ukuran yang semakin kecil menyebabkan viskositas menurun, sehingga
mobilitas Ubiquinon untuk terlepas dari pembawa semakin meningkat. Indeks
kristalinitas yang rendah menyebabkan partikel lipid tidak mudah bergabung
sehingga lebih banyak bahan aktif yang dapat masuk kedalam sistem.
Banyaknya Ubiquinon yang terjebak dalam matriks dan rendahnya viskositas
sediaan dapat meningkatkan kecepatan difusi Ubiquinon sehingga laju
pelepasan juga meningkat. EO yang digunakan adalah Rosemary Essential
Oil (REO) dengan konsentrasi 0; 1,0; 1,5; dan 2,0 % mengacu pada penelitian
Montenegro dkk (2017). REO Rosemary EO dapat meningkatkan elastisitas
kulit dengan cara hidrasi pada stratum korneum sehingga bioavailabilitas obat
meningkat (Montenegro et al., 2017). Pembuatan sistem NLC dilakukan
dengan metode High Shear Homogenization karena metode ini mudah, cepat,
dan dapat membentuk partikel berukuran nano.
Penelitian ini bertujuan untuk menentukan pengaruh REO terhadap
karakteristik (organoleptis (bentuk, warna, bau), pH, viskositas, ukuran
partikel dan distribusi ukuran, TEM, zeta potensial, indeks kristalinitas, dan
efisiensi penjebakan) sistem NLC Ubiquinon dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan perbandingan 60:40
dan span 80-tween 80 : PG sebagai surfaktan-kosurfaktan dengan
perbandingan 6:1. Uji stabilitas fisik yang akan dilakukan adalah real time
stability (jangka panjang) dan thermal cycling dengan parameter organoleptis.
Penelitian ini juga bertujuan untuk mengetahui pengaruh penambahan REO
terhadap pelepasan Ubiquinon dalam sistem NLC dibandingkan NLC-
 7

Ubiquinon tanpa REO oleh karena profil pelepasan obat merupakan suatu
parameter penting untuk desain dan evaluasi suatu sistem penghantaran obat
(Mühlen et al., 1997).
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0; 1,0;
1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat beeswax-
oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan perbandingan 60:40
terhadap karakteristik (organoleptis (bentuk, warna, bau), pH,
viskositas, ukuran partikel dan distribusi ukuran, TEM, zeta
potensial, indeks kristalinitas, dan efisiensi penjebakan) NLC-
Ubiquinon?
2. Bagaimana pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0; 1,0;
1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat beeswax-
oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan perbandingan 60:40
terhadap pelepasan Ubiquinon dengan metode difusi menggunakan
Franz Diffusion Cell?
3. Bagaimana pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0; 1,0;
1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat beeswax-
oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan perbandingan 60:40
terhadap stabilitas NLC-Ubiquinon dengan metode real time stability
(jangka panjang) dan thermal cycling?

1.3 Tujuan Penelitian

1. Menentukan pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0;
1,0; 1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan
perbandingan 60:40 terhadap karakteristik (organoleptis (bentuk,
warna, bau), pH, viskositas, ukuran partikel dan distribusi ukuran,
TEM, zeta potensial, indeks kristalinitas, dan efisiensi penjebakan)
NLC-Ubiquinon.
 8

2. Menentukan pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0;

1,0; 1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan
perbandingan 60:40 terhadap pelepasan Ubiquinon dengan metode
difusi menggunakan Franz Diffusion Cell.
3. Menentukan pengaruh penambahan berbagai konsentrasi REO (0;
1,0; 1,5; 2,0 %) pada sistem NLC dengan kombinasi lipid padat
beeswax-oleum cacao (25:75) dan lipid cair VCO dengan
perbandingan 60:40 terhadap stabilitas NLC-Ubiquinon dengan
metode real time stability (jangka panjang) dan thermal cycling

1.4 Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan ilmiah
dalam pengembangan formulasi Ubiquinon untuk penggunaan topikal
dalam sistem penghantaran Nanostructured lipid carrier (NLC).
 9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Lipid Nanopartikel

2.1.1 Definisi Lipid Nanopartikel
Lipid Nanopartikel merupakan sistem penghantaran obat berukuran
10-1000nm yang memiliki toksisitas rendah dibandingkan nanopartikel
polimerik (Lasoń, Sikora, & Ogonowski, 2013; Mukherjee, Ray, & Thakkur,
2009). Lipid nanopartikel tersusun atas fase lipid dan dan fase air yang
ditabilkan dengan surfaktan dan dapat digunakan baik secara oral, parenteral
maupun topikal.
2.1.2 Jenis Lipid Nanopartikel
Berdasarkan jenis lipid penyusunnya, terdapat tiga jenis lipid
nanopartikel antara lain Nanoemulsi (NE), Solid Lipid Nanoparticle (SLN),
dan Nanostructured Lipid Carrier (NLC).
1. Nanoemulsi (NE)
Nanoemulsi merupakan sistem dispersi koloid transparan dengan
droplet minyak berukuran 20 hingga 100 nm. Penyusun NE adalah lipid cair
yang distabilkan oleh surfaktan dengan konsentrasi 5-10% (Thakur, Garg,
Sharma, & Kumar, 2012). Surfaktan menstabilkan sistem NE dengan
mencegah sedimentasi maupun creaming selama penyimpanan (Yukuyama,
Ghisleni, Pinto, & Bou-Chacra, 2016). NE memiliki stabilitas yang buruk
selama penyimpanan ditunjukkan oleh meningkatnya ukuran droplet karena
terjadinya coalescence dan breaking. Hal ini dibuktikan dengan penelitian
yang menyatakan bahwa Nanoemulsi yang digunakan sebagai pembaha
APMS memiliki stabilitas tidak lebih dari dua bulan (Erawati et al., 2016).
2. Solid Lipid Nanoparticle (SLN)
SLN yang merupakan pengembangan dari NE adalah sistem
koloidal dengan ukuran partikel 10-1000 nm (Mukherjee et al., 2009). Pada
SLN, lipid cair diganti dengan lipid padat (termasuk trigliserida titik lebur
tinggi atau wax), sehingga konsistensi SLN sangat padat dibandingkan
dengan NE. Tingginya konsistensi menyebabkan SLN memiliki oklusifitas
yang tinggi sehingga kemampuan hidrasai kulit sangat baik (Wissing &
 10

Müller, 2003). Karena lipid penyusun hanya berasal dari lipid padat, SLN
memiliki efisiensi penjebakan dan kapasitas muatan obat yang rendah. Hal ini
disebabkan karena lipid padat akan membentuk matriks kristal yang sangat
teratur saat pendinginan sehingga dapat mendesak obat keluar dari sistem dan
menyebabkan kebocoran obat selama penyimpanan (Keck et al., 2008).
3. Nanostructured Lipid Carrier (NLC)
NLC merupakan sistem koloidal berukuran 50-950 nm yang
tersusun atas lipid padat dan lipid cair yang distabilkan dengan surfaktan
(Kelidariet al., 2017; Rochman et al., 2018). NLC tidak akan membentuk
susunan kristal yang sempurna oleh karena adanya kombinasi lipid padat
(rantai panjang) dan lipid cair (rantai pendek). Hal ini menyebabkan lebih
banyak obat yang terjebak dalam sistem sehingga dapat meningkatkan
efisiensi penjebakan. Selain itu, dengan adanya penambahan lipid cair pada
NLC menyebabkan indeks kristalinitas lebih kecil dan sistem tidak mudah
mengkristal kembali sehingga semakin obat yang masuk kedalamm sistem.
2.2 Nanostructured Lipid Carrier (NLC)
2.2.1 Tipe NLC
Berdasarkan bentuk morfologi yang dihasilkan, Nanostructured
Lipid Carriers (NLC) memiliki tiga macam tipe dengan struktur khusus untuk
meningkatkan efisiensi penjebakan. Tipe NLC dapat dilihat pada gambar 2.1
dibawah ini:

Gambar 2.1 Tipe Nanostrictured Lipid Carrier (NLC)

1. NLC Tipe I atau Imperfect Crystals

Tipe ini memiliki susunan kristal yang tidak teratur pada matriks padatnya
oleh karena pencampuran lipid yang berbeda panjang asam lemaknya (Uner,
2006). Hal ini meningkatkan jarak antar rantai asam lemak sehingga dapat
 11

meningkatkan kapasitas muatan obatnya. Tipe ini juga dapat dihasilkan dari
pencampuran sedikit lipid cair sehingga payload akan meningkat.
2. NLC Tipe II atau Tipe Amorf
Tipe ini merupakan matriks amorf yang dihasilkan dari campuran lipid
padat dan lipid cair tertentu seperti hidroksioktakosanil, hidroksistearat,
dan isopropilmiristat atau medium chain triglycerides. Lipid ini dapat
menghasilkan partikel padat dari struktur lipid amorf setelah pendinginan,
mencegah terjadinya kristalisasi, dan dapat meminimalkan drug expulsion
selama penyimpanan karena matriks tetap dipertahankan dalam α
polimorfik (Uner, 2006).
3. NLC Tipe III atau Multiple Type (O/F/W)
Pada tipe ini matriks padat pada lipid nanopartikel mengandung tetesan
kecil nanokompartemen minyak sehingga kapasitas muatan obat
meningkat oleh karena obat mudah larut pada lipid cair.
Nanokompartemen yang diliputi oleh matriks lipid padat mencegah
terjadinya drug expulsion selama penyimpanan (Uner, 2006). Selain itu
matriks padat dapat mencegah kerusakan bahan aktif. Tipe NLC ini dibuat
dengan mencampurkan lipid padat dan lipid cair dalam jumlah besar.

2.2.2 Bahan Penyusun NLC

NLC tersusun atas lipid padat dan lipid cair yang distabilkan dengan
setidaknya dua surfaktan dan ko-surfaktan (Kelidari et al., 2017).
a. Lipid Padat
Komposisi lipid padat yang digunakan berkisar antara 0,28-20 %. Lipid
padat semi-sintesis yang dapat digunakan dalam NLC adalah turunan alcohol
alifatik (14-30 atom karbon), wax, paraffin, ester sintesis, asam lemak (12-30
atom karbon), mono, di atau trigliserida dari asam lemak jenuh (10-30 atom
karbon), dan campurannya. Pada beberapa penelitian, lipid padat dapat dipilih
dari kelompok setostearil alcohol, carnauba wax, setil palmitat, asam stearat,
gliseril trilaurat, trikaprin, trilaurin, rimyristintripalmitin, tristearin, coco-
glyceride terhidrogenasi, witepsol, gliseril monostearat, gliseril behenat,
gliseril palmitostearat, asam dekanoat, asam behenat, dan campurannya.
 12

Adapun lipid padat berasal dari alam yang dapat digunakan seperti beeswax,
shea butter, dan oleum cacao. (Kelidari et al., 2017).
b. Lipid Cair
Lipid cair pada NLC berkisar antara 0,12-10 % yang dapat dipilih dari
kelompok minyak jarak terhidrogenasi, asam oleat, myglyol 812, minyak
casserole, dan minyak alam lainnya (Kelidari et al., 2017).
c. Surfaktan dan Ko-surfaktan
Surfaktan adalah zat yang berada diantara dua permukaan zat yang
berbeda yang berfungsi untuk menurunkan tegangan permukaan antara zat
tersebut. Surfaktan yang digunakan dalam sistem NLC dapat berupa surfaktan
tunggal maupun campuran. Rentang penggunaan surfaktan hidrofilik berkisar
antara 0,5-20 %, sedangikan lipofilik 0,25-10 % dengan nilai HLB sebesar 2-
18. Beberapa contoh surfaktan yang dapat digunakan polioksietilen sorbitan
asam lemak, eter alkil polioksietilen, ester asam lemak polioksietilen, ester
sorbitan, ester sukrosa, surfaktan silikon, betain, ester asam lemak poligliserol
atau campurannya. Beberapa surfaktan yang dapat digunakan peneliti adalah
tween 80, setomakrogol 1000, PEG monostearat, eter oleil polioksietilen,
lesitin kedelai, lesitin telur, fosfatidilkolin, poloksamer (188,182, 407),
poloksik, polisorbat (20,60, 80), natrium kolat, natrium glikolat, garam
natrium asam taurokolat, butanol, asam butirat, dioktil sodium sulfos luksinat,
asam natrium monooktilfosforat atau campurannya (Kelidari et al., 2017).
Surfaktan berfungsi untuk menstabilkan sistem NLC dengan cara mencegah
penggabungan partikel selama penyimpanan (Pezeshki et al., 2014).
Surfaktan dapat mempengaruhi struktur lipid nanopartikel karena adanya
interaksi antara molekul zat pengemulsi dan molekul lipid. Hal ini tergantung
pada HLB dari surfaktan. Sistem dengan HLB 14 membentuk emulsi yang
jernih dan cenderung lebih stabil oleh karena partikel emulsinya yang kecil
(Erawati et al., 2014). Kelidari dkk (2017) menyatakan bahwa penggunaan
konsentrasi surfaktan lebih dari 6% dapat menurunkan ukuran partikel yang
cukup signifikan (Kelidari et al., 2017). Penggunaan kombinasi surfaktan
hidrofilik dan lipofilik bertujuan untuk mendapatkan NLC dengan HLB
sistem yang diinginkan. Seringkali surfaktan tidak cukup untuk menurunkan
 13

tegangan permukaan sehingga dibutuhkan kosurfaktan untuk menurunkan

tegangan permukaan mendekati nol.

2.2.3 Cara Pembuatan NLC

Terdapat beberapa metode pembuatan sistem NLC antara lain
(Iqbal et al., 2012; Uner, 2006):
1. High Pressure Homogenization
Merupakan teknik yang banyak digunakan di industri karena prosesnya
mudah, sederhana, dan sangat cost effective. Terdapat dua pendekatan dalam
teknik ini, yaitu hot homogenization dan cold homogenization. Pada kedua
teknik, bahan aktif dilarutkan pada lipid yang dilelehkan dengan suhu 5-
10°C diatas titik lelehnya.
a. Hot Homogenization
Pada teknik ini obat dilarutkan pada lipid yang telah dilelehkan
kemudian didispersikan (masih pada suhu tinggi) pada surfaktan
sebagai fase air yang dipanaskan dengan suhu yang sama sambil
dilakukan pengadukan konstan menggunakan high shear device (misal
UltraTurrax) sehingga diperoleh pre-emulsi. Pre-emulsi kemudian
dihomogenkan (satu hingga tiga siklus) menggunakan homogenizer
bertekanan tinggi (misal APV Gaulin LAB 40) dengan tekanan 100
hingga 500 bar dan diperoleh nanoemulsi. Nanoemulsi kemudian
didinginkan pada suhu kamar sehingga terjadi kristalisasi dan
terbentuknya nanopartikel (biasanya berukuran <500 nm). Teknik ini
tidak cocok untuk obat yang bersifat hidrofilik sebab obat hidrofilik
akan berpartisi ke fase air selama proses homogenisasi sehingga
menurunkan efisiensi penjebakan.
b. Cold Homogenization
Teknik ini lebih cocok untuk obat yang bersifat hidrofilik dan
termolabil yang tidak dapat diproduksi menggunakan teknik
homogenisasi panas. Tahap pertama yang dilakukan adalah melarutkan
obat pada lipid padat yang telah dilelehkan kemudian segera
didinginkan menggunakan es kering atau nitrogen cair untuk
 14

meningkatkan kerapuhan lipid dan memudahkan penggilingan. Setelah

digiling, mikropartikel yang diperoleh (ukuran berkisar antara 50-100
µm) didispersikan pada larutan yang mengandung surfaktan dan
diperoleh pre-suspensi. Pre-suspensi yang terbentuk kemudian
diberikan tekanan yang tinggi pada suhu dibawah temperatur ruang
hingga partikel yang berukuran mikro membentuk nanopartikel.
Matriks yang padat ini mencegah partisi obat hidrofil ke fase air
sehingga efisiensi penjebakan meningkat. Teknik ini menghasilkan
ukuran partikel yang lebih besar apabila dibandingkan dengan teknok
homogenisasi panas.
2. Preparation via o/w Microemulsion
Teknik ini memungkinkan untuk digunakan pada skala industri.
Pembuatan lipid nanopartikel dengan mikroemulsi didasarkan pada
presipitasi droplet minyak dengan memecah mikroemulsi. Tahap pertama
adalah melelehkan lipid pada suhu tertentu dan mencampur fase air
mengandung surfaktan dan ko-surfaktan yang telah dipanaskan pada suhu
yang sama sambil dilakukan pengadukan Mikroemulsi tipe minyak dalam
air (m/a atau w/o) ini kemudian didispersikan pada air dingin (2-3 oC)
disertai pengadukan mekanik. Perbandingan mikroemulsi panas-air yang
digunakan berkisar antara 1:25 hingga 1:50. Asam lemak dengan titik leleh
rendah (50-70oC) seperti asam stearat dan Imwitor 900 sesuai digunakan
sebagai lipid padat. Namun kekurangan dari metode ini adalah kandungan
airnya yang tinggi sehingga sulit untuk menghilangkannya serta penggunaan
konsentrasi surfaktan dan ko-surfaktan yang cukup besar.
3. Preparation by Solvent Emulsification-Evaporation or Diffusion
Solvent Evaporation. Teknik ini sesuai untuk obat yang bersifat
termolabil. Pada teknik ini, lipid dilarutkan pada pelarut yang tidak
tercampurkan dengan air (missal sikloheksana dan kloroform) kemudian
diemulsikan kedalam fase air yang mengandung surfaktan pada temperature
panas dan dengan pengadukan mekanis hingga pelarut organik menguap.
Penguapan pelarut juga dapat dilakukan pada tekanan rendah. Selama
pelarut menguap, nanopartikel terbentuk melalui presipitasi material lipid
 15

pada fase air. Berdasarkan jenis lipid padat dan surfaktan yang digunakan,
ukuran partikel yang terbentuk menggunakan fase ini berkisar antara 30-100
nm.
Solvent Emulsification-Diffusion. Teknik ini hampir sama dengan
teknik Solvent Evaporation dimana lipid dilarutkan dalam pelarut yang
campur sebagian dengan air (misal benzil alcohol dan tetrahidrofuran).
Setelah itu, ditambahkan air kedalam emulsi tersebut sambil terus dilakukan
pengadukan untuk membentuk nanopartikel. Nanopartikel yang terbentuk
kemudian dipisahkan dengan cara sentrifugasi maupun filtrasi.
4. Water-in-oil-in-water double emulsion (w/o/w) Method
Metode ini didasarkan pada jumlah obat yang akan terperangkap dalam
fase internal emulsi ganda bersama dengan surfaktan yang mampu
mencegah hilangnya obat ke fase eksternal selama penguapan pelarut.
Larutan obat yang mengandung surfaktan diemulsikan dengan lipid yang
telah dilebur sambil dilakukan pengadukan dengan kecepatan tinggi (misal
UltraTurrax) pada temperature tinggi sehingga terbenuk nanoemulsi.
Nanoemulsi panas yang terbentuk kemudian didispersikan kedalam fase
eksternal (fase air yang mengandung surfaktan) pada suhu 2-3oC dibawah
sambil diaduk untuk membentuk nanopartikel. Nanopartikel yang telah
terbentuk kemudian dipisahkan dengan cara diafiltrasi.
5. High Shear Homogenization and/or Ultrasonication
Teknik ini merupakan teknik yang tidak memerlukan pelarut organik
dan penggunaan surfaktan-kosurfaktan yang tinggi. Teknik ini mudah
dilakukan dan biasanya untuk produksi skala laboratorium. Lipid yang telah
dilebur didispersikan pada fase air yang mengandung surfaktan sambil
dilakukan pengadukan kecepatan tinggi atau ultrasonikasi sehingga
diperoleh nanoemulsi. nanoemulsi kemudian didinginkan secara perlahan
hingga suhu ruang. Kerugian dari teknik ini adalah idak semua terbentuk
nanopartikel sebab ada yang mikroparikel. Kehadiran mikropartikel ini
menyebabkan ketidakstabilan fisik selama penyimpanan. Hal ini disebabkan
oleh penggunaan lipid yang rendah (<1%) dan surfaktan yang terlalu tinggi.
 16

2.2.4 Keuntungan NLC

Sebagai sistem penghantaran obat, NLC memiliki beberapa
keuntungan antara lain:
1. NLC memiliki oklusivitas paling tinggi dibandingkan sistem
penghantaran nanopartikel yang lain sehingga dapat meminimalkan
kehilangan air secara trans-epidermal (Trans Epidermal Water Loss/
TEWL) (Iqbal et al., 2012).
2. Tidak terjadi drug expulsion selama penyimpanan oleh karena
matriks kristal tidak berubah menjadi ẞ modifikasi (Iqbal et al., 2012).
3. Meningkatkan penetrasi bahan aktif yang masuk kedalam kulit
dibandingkan dengan sistem penghantaran emulsi konvensional (Iqbal et
al., 2012).
4. Memiliki kapasitas muatan obat dan efisiensi penjebakan yang
tingi oleh karena strukturnya yang terbentuk dari kombinasi lipid padat
dan lipid cair memungkinkan adanya ruang antar susunan kristal sehingga
lebih banyak obat yang dapat masuk kedalam sistem (Uner, 2006).
5. Memiliki stabilitas fisik yang baik ditunjukkan dengan nilai zeta
potensial dan tingginya efisiensi penjebakan(100%) (Uner, 2006).
6. Lipid yang digunakan umumnya bersifat tidak toksik dan tidak
mengiritasi serta biodegradable (Khurana et al., 2013).
2.2.5
2.3 Karakterisasi Nanostructured Lipid Carrier (NLC)
2.3.1 Organoleptis
2.3.2 pH
2.3.3 Viskositas
2.3.4 Ukuran Partikel dan Distribusi Ukuran
2.3.5 Zeta Potensial
2.3.6 Titik Lebur dan Indeks Kristalisasi
2.3.7 Efisiensi Penjebakan
2.3.8
2.4 Tinjauan Bahan Penyusun Sistem NLC
2.4.1 Ubiquinon (Co-Q10/Q10)
 17

2.4.2 Beeswax
2.4.3 Oleum Cacao
2.4.4 Virgin Coconut Oil (VCO)
2.4.5 Rosemary Essential Oil (REO)
2.4.6 Tween 80
2.4.7 Span 80
2.4.8 Propilen Glikol
2.4.9 Natrium Benzoat
2.4.10
2.5 Pelepasan Bahan Aktif
2.5.1 Pelepasan Bahan Aktif dari Sediaan
2.5.2 Pelepasan Bahan Aktif dari Sistem NLC
2.5.3 Ketidakstabilan Sistem
2.5.4
2.6 Uji Pelepasan
2.6.1 Metode Tabung Dialisis
2.6.2 Metode Membran
2.6.3
2.7 Uji Stabilitas
2.7.1 Uji Stabilitas Mikrobiologi
2.7.2 Uji Stabilitas Kimia
2.7.3 Uji Stabilitas Fisik
2.7.4
2.8 Uji Stabilitas Fisik
2.8.1 Uji Stabilitas Dipercepat
2.8.2 Uji Stabilitas Real Time
2.8.3 Uji Stabilitas Termodinamika
 18

Daftar Pustaka

Atmaja, T. C. J. (2019). STUDI PERBANDINGAN STABILITAS FISIK DAN

PENETRASI APMS DALAM SISTEM PENGHANTARAN NLC, SLN DAN
NANOEMULSI (Lipid padat kombinasi oleum cacao-beeswax dan lipid cair
minyak zaitun). Universitas Airlangga.

Erawati, T., Hariyadi, D. M., Rosita, N., & Purwanti, T. (2019). The Anti-
inflammatory Activity of p- methoxycinnamic acid ( PMCA ) in the
Nanostructured lipid carrier ( NLC ) system using combinations of solid lipid
, beeswax-oleum cacao and liquid lipid , Virgin Coconut oil ( VCO ).
Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(August), 3619–3625.
https://doi.org/10.5958/0974-360X.2019.00617.6

Erawati, T., Hendradi, E., & Soeratri, W. (2014). Praformulation study of P-

Methoxycinnamic Acid (PMCA) nanoemulsion using vegetable oils
(soybean oil, corn oil, VCO). International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, 6(2), 99–101.

Erawati, T., Martodihardjo, S., & Soeratri, W. (2016). Effect of Different Types
and Amount of Fatty Acid Content in Corn Oil and Virgin Coconut Oil
(VCO) on the Characteristic, Release Rate, Penetration and Effectiveness of
para methoxycinnamic acid (PMCA) in NAnoemulsion. Current Drug
Development International Converence, 4(31), 225–228.

Erawati, T., Putri, D. A., Maharani, A. S., Rosita, N., & Soeratri, W. (2019).
Characteristics and stability of nanostructured lipid carrier (Nlc) aleurites
moluccana seed oil (ams oil) using various combinations of beeswax and
oleum cacao. International Journal of Drug Delivery Technology, 9(1), 94–
97.

Hendradi, E., Rosita, N., & Rahmadhanniar, E. (2017). Effect of lipid ratio of
stearic acid and oleic acid on characteristics of nanostructure lipid carrier
(NLC) system of diethylammonium diclofenac. Indonesian Journal of
Pharmacy, 28(4), 198–204.
 19

Iman, S. N. (2018). PENGARUH PERBANDINGAN LIPID PADAT OLEUM

CACAO-BEESWAX DAN LIPID CAIR MINYAK ZAITUN TERHADAP
KARAKTERISTIK NLC-APMS (Oleum Cacao-Beeswax : Minyak Zaitun=
60:40; 70:30; 80:20). Universitas Airlangga.

Iqbal, M. A., Md, S., Sahni, J. K., Baboota, S., Dang, S., & Ali, J. (2012).
Nanostructured lipid carriers system: Recent advances in drug delivery.
Journal of Drug Targeting, 20(10), 813–830.
https://doi.org/10.3109/1061186X.2012.716845

Jenning, V., & Gohla, S. (2000). Comparison of wax and glyceride solid lipid
nanoparticles (SLN®). International Journal of Pharmaceutics, 196(2), 219–
222. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(99)00426-3

Keck, C. M., H., H. A., & H., M. R. (2008). Lipid Nanoparticles (SLN, NLC,
LDC) for the Enhancement of Oral Absorption. In R. M. J., H. J., Roberts
Michael S., & Lane Majella E. (Eds.), Modified-Release Drug Delivery
Technology, Second Edition (2nd ed., Vol. 1, p. 273). Berlin:
PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina.

Kelidari, Hamidreza Tehran (IR): Majid Saeedi, S. (IR). (2017). Patent

Application Publication: Topical Nanodrug Formulation. Patent Application
Publication, 1(19), 1–7.

Khurana, S., Jain, N. K., & Bedi, P. M. S. (2013). Development and

characterization of a novel controlled release drug delivery system based on
nanostructured lipid carriers gel for meloxicam. Life Sciences, 93(21), 763–
772. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2013.09.027

Lasoń, E., Sikora, E., & Ogonowski, J. (2013). Influence of process parameters on
properties of nanostructured lipid carriers (NLC) formulation. Acta
Biochimica Polonica, 60(4), 773–777.
https://doi.org/10.18388/abp.2013_2056

Loo, C. H., Basri, M., Ismail, R., Lau, H. L. N., Tejo, B. A., Kanthimathi, M. S.,
… Choo, Y. M. (2013). Effect of compositions in nanostructured lipid
 20

carriers (NLC) on skin hydration and occlusion. International Journal of

Nanomedicine, 8, 13–22. https://doi.org/10.2147/IJN.S35648

López-García, R., & Ganem-Rondero, A. (2015). Solid Lipid Nanoparticles

(SLN) and Nanostructured Lipid Carriers (NLC): Occlusive Effect and
Penetration Enhancement Ability. Journal of Cosmetics, Dermatological
Sciences and Applications, 05(02), 62–72.
https://doi.org/10.4236/jcdsa.2015.52008

Miranda, M., Cruz, M. T., Vitorino, C., & Cabral, C. (2019). Nanostructuring
lipid carriers using Ridolfia segetum (L.) Moris essential oil. Materials
Science and Engineering C, 103(May), 109804. Retrieved from
https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.109804

Montenegro, L., Pasquinucci, L., Zappalà, A., Chiechio, S., Turnaturi, R., &
Parenti, C. (2017). Rosemary essential oil-loaded lipid nanoparticles: In vivo
topical activity from gel vehicles. Pharmaceutics, 9(4), 1–12.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics9040048

Mukherjee, S., Ray, S., & Thakkur, R. S. (2009). Advantages and Problems of
SLNs and Other Nanoparticles. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,
71(4), 349–358. Retrieved from www.ijpsonline.com

Noor, N. M., Khan, A. A., Hasham, R., Talib, A., Sarmidi, M. R., Aziz, R., &
Abd, A. (2016). Empty nano and micro-structured lipid carriers of virgin
coconut oil for skin moisturisation. IET Nanobiotechnology, 10(4), 195–199.
https://doi.org/10.1049/iet-nbt.2015.0041

Pezeshki, A., Ghanbarzadeh, B., Mohammadi, M., Fathollahi, I., & Hamishehkar,
H. (2014). Encapsulation of Vitamin A Palmitate in Nanostructured Lipid
Carrier (NLC)-Effect of Surfactant Concentration on The Formulation
Properties. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 4(Suppl 2), 563–568.

Rachmawati, B. R. (2019). STUDI PERBANDINGAN PELEPASAN DAN

STABILITAS FISIK APMS DALAM SISTEM NANOSTRUCTURED LIPID
CARRIERS (NLC), SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN), DAN
 21

NANOEMULSI (NE) (Lipid Padat Kombinasi Oleum Cacao-Beeswax dan

Lipid Cair Minyak Zaitun). Universitas Airlangga.

Ribeiro, L. N. M., Breitkreitz, M. C., Guilherme, V. A., da Silva, G. H. R., Couto,

V. M., Castro, S. R., … de Paula, E. (2017). Natural lipids-based NLC
containing lidocaine: from pre-formulation to in vivo studies. European
Journal of Pharmaceutical Sciences, 106, 102–112. Retrieved from
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.060

Rochman, M. F., Isnaeni, & Hendradi, E. (2018). Design of Nanostructured Lipid

Carriers Ubiquinone-10 for Transdermal Treatment. International Journal of
Drug Delivery Technology, 8(3), 116–120.

Sakinah, A. (2018). UJI OKLUSIFITAS DAN AKTIVITAS ANTIINFLAMASI

TOPIKAL NLC APMS KOMBINASI OLEUM CACAO-BEESWAX DAN
MINYAK ZAITUN (60:40) (Pembanding: SLN APMS dan Nanoemulsi
APMS). Universitas Airlangga.

Thakur, N., Garg, G., Sharma, P. K., & Kumar, N. (2012). Nanoemulsions: A
Review on Various Pharmaceutical Application. Global Journal of
Pharmacology, 6(3), 222–225.

Uner, M. (2006). Preparation , Characterization and Physico-Chemical Properties

of Solid Lipid Nanoparticles ( SLN ) and Nanostructured Lipid Carriers
( NLC ): Their benefits as Colloidal Drug Carrier Systems, 61, 375–386.

Üner, M., Karaman, E. F., & Aydoǧmuş, Z. (2014). Solid lipid nanoparticles and
nanostructured lipid carriers of loratadine for topical application:
Physicochemical stability and drug penetration through rat skin. Tropical
Journal of Pharmaceutical Research, 13(5), 653–660.
https://doi.org/10.4314/tjpr.v13i5.1

Wissing, S. A., & Müller, R. H. (2003). Cosmetic applications for solid lipid
nanoparticles (SLN). International Journal of Pharmaceutics, 254(1), 65–68.

Yukuyama, M. N., Ghisleni, D. D. M., Pinto, T. J. A., & Bou-Chacra, N. A.

 22

(2016). Nanoemulsion: Process selection and application in cosmetics - A

review. International Journal of Cosmetic Science, 38(1), 13–24.

Atmaja, T. C. J. (2019). STUDI PERBANDINGAN STABILITAS FISIK DAN

PENETRASI APMS DALAM SISTEM PENGHANTARAN NLC, SLN DAN
NANOEMULSI (Lipid padat kombinasi oleum cacao-beeswax dan lipid cair
minyak zaitun). Universitas Airlangga.

Erawati, T., Hariyadi, D. M., Rosita, N., & Purwanti, T. (2019). The Anti-
inflammatory Activity of p- methoxycinnamic acid ( PMCA ) in the
Nanostructured lipid carrier ( NLC ) system using combinations of solid lipid
, beeswax-oleum cacao and liquid lipid , Virgin Coconut oil ( VCO ).
Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(August), 3619–3625.
https://doi.org/10.5958/0974-360X.2019.00617.6

Erawati, T., Hendradi, E., & Soeratri, W. (2014). Praformulation study of P-

Methoxycinnamic Acid (PMCA) nanoemulsion using vegetable oils
(soybean oil, corn oil, VCO). International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, 6(2), 99–101.

Erawati, T., Martodihardjo, S., & Soeratri, W. (2016). Effect of Different Types
and Amount of Fatty Acid Content in Corn Oil and Virgin Coconut Oil
(VCO) on the Characteristic, Release Rate, Penetration and Effectiveness of
para methoxycinnamic acid (PMCA) in NAnoemulsion. Current Drug
Development International Converence, 4(31), 225–228.

Erawati, T., Putri, D. A., Maharani, A. S., Rosita, N., & Soeratri, W. (2019).
Characteristics and stability of nanostructured lipid carrier (Nlc) aleurites
moluccana seed oil (ams oil) using various combinations of beeswax and
oleum cacao. International Journal of Drug Delivery Technology, 9(1), 94–
97.

Hendradi, E., Rosita, N., & Rahmadhanniar, E. (2017). Effect of lipid ratio of
stearic acid and oleic acid on characteristics of nanostructure lipid carrier
(NLC) system of diethylammonium diclofenac. Indonesian Journal of
 23

Pharmacy, 28(4), 198–204.

Iman, S. N. (2018). PENGARUH PERBANDINGAN LIPID PADAT OLEUM

CACAO-BEESWAX DAN LIPID CAIR MINYAK ZAITUN TERHADAP
KARAKTERISTIK NLC-APMS (Oleum Cacao-Beeswax : Minyak Zaitun=
60:40; 70:30; 80:20). Universitas Airlangga.

Iqbal, M. A., Md, S., Sahni, J. K., Baboota, S., Dang, S., & Ali, J. (2012).
Nanostructured lipid carriers system: Recent advances in drug delivery.
Journal of Drug Targeting, 20(10), 813–830.
https://doi.org/10.3109/1061186X.2012.716845

Jenning, V., & Gohla, S. (2000). Comparison of wax and glyceride solid lipid
nanoparticles (SLN®). International Journal of Pharmaceutics, 196(2), 219–
222. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(99)00426-3

Keck, C. M., H., H. A., & H., M. R. (2008). Lipid Nanoparticles (SLN, NLC,
LDC) for the Enhancement of Oral Absorption. In R. M. J., H. J., Roberts
Michael S., & Lane Majella E. (Eds.), Modified-Release Drug Delivery
Technology, Second Edition (2nd ed., Vol. 1, p. 273). Berlin:
PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina.

Kelidari, Hamidreza Tehran (IR): Majid Saeedi, S. (IR). (2017). Patent

Application Publication: Topical Nanodrug Formulation. Patent Application
Publication, 1(19), 1–7.

Khurana, S., Jain, N. K., & Bedi, P. M. S. (2013). Development and

characterization of a novel controlled release drug delivery system based on
nanostructured lipid carriers gel for meloxicam. Life Sciences, 93(21), 763–
772. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2013.09.027

Lasoń, E., Sikora, E., & Ogonowski, J. (2013). Influence of process parameters on
properties of nanostructured lipid carriers (NLC) formulation. Acta
Biochimica Polonica, 60(4), 773–777.
https://doi.org/10.18388/abp.2013_2056
 24

Loo, C. H., Basri, M., Ismail, R., Lau, H. L. N., Tejo, B. A., Kanthimathi, M. S.,
… Choo, Y. M. (2013). Effect of compositions in nanostructured lipid
carriers (NLC) on skin hydration and occlusion. International Journal of
Nanomedicine, 8, 13–22. https://doi.org/10.2147/IJN.S35648

López-García, R., & Ganem-Rondero, A. (2015). Solid Lipid Nanoparticles

(SLN) and Nanostructured Lipid Carriers (NLC): Occlusive Effect and
Penetration Enhancement Ability. Journal of Cosmetics, Dermatological
Sciences and Applications, 05(02), 62–72.
https://doi.org/10.4236/jcdsa.2015.52008

Miranda, M., Cruz, M. T., Vitorino, C., & Cabral, C. (2019). Nanostructuring
lipid carriers using Ridolfia segetum (L.) Moris essential oil. Materials
Science and Engineering C, 103(May), 109804. Retrieved from
https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.109804

Montenegro, L., Pasquinucci, L., Zappalà, A., Chiechio, S., Turnaturi, R., &
Parenti, C. (2017). Rosemary essential oil-loaded lipid nanoparticles: In vivo
topical activity from gel vehicles. Pharmaceutics, 9(4), 1–12.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics9040048

Mukherjee, S., Ray, S., & Thakkur, R. S. (2009). Advantages and Problems of
SLNs and Other Nanoparticles. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,
71(4), 349–358. Retrieved from www.ijpsonline.com

Noor, N. M., Khan, A. A., Hasham, R., Talib, A., Sarmidi, M. R., Aziz, R., &
Abd, A. (2016). Empty nano and micro-structured lipid carriers of virgin
coconut oil for skin moisturisation. IET Nanobiotechnology, 10(4), 195–199.
https://doi.org/10.1049/iet-nbt.2015.0041

Pezeshki, A., Ghanbarzadeh, B., Mohammadi, M., Fathollahi, I., & Hamishehkar,
H. (2014). Encapsulation of Vitamin A Palmitate in Nanostructured Lipid
Carrier (NLC)-Effect of Surfactant Concentration on The Formulation
Properties. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 4(Suppl 2), 563–568.

Rachmawati, B. R. (2019). STUDI PERBANDINGAN PELEPASAN DAN

 25

STABILITAS FISIK APMS DALAM SISTEM NANOSTRUCTURED LIPID

CARRIERS (NLC), SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN), DAN
NANOEMULSI (NE) (Lipid Padat Kombinasi Oleum Cacao-Beeswax dan
Lipid Cair Minyak Zaitun). Universitas Airlangga.

Ribeiro, L. N. M., Breitkreitz, M. C., Guilherme, V. A., da Silva, G. H. R., Couto,

V. M., Castro, S. R., … de Paula, E. (2017). Natural lipids-based NLC
containing lidocaine: from pre-formulation to in vivo studies. European
Journal of Pharmaceutical Sciences, 106, 102–112. Retrieved from
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.060

Rochman, M. F., Isnaeni, & Hendradi, E. (2018). Design of Nanostructured Lipid

Carriers Ubiquinone-10 for Transdermal Treatment. International Journal of
Drug Delivery Technology, 8(3), 116–120.

Sakinah, A. (2018). UJI OKLUSIFITAS DAN AKTIVITAS ANTIINFLAMASI

TOPIKAL NLC APMS KOMBINASI OLEUM CACAO-BEESWAX DAN
MINYAK ZAITUN (60:40) (Pembanding: SLN APMS dan Nanoemulsi
APMS). Universitas Airlangga.

Thakur, N., Garg, G., Sharma, P. K., & Kumar, N. (2012). Nanoemulsions: A
Review on Various Pharmaceutical Application. Global Journal of
Pharmacology, 6(3), 222–225.

Uner, M. (2006). Preparation , Characterization and Physico-Chemical Properties

of Solid Lipid Nanoparticles ( SLN ) and Nanostructured Lipid Carriers
( NLC ): Their benefits as Colloidal Drug Carrier Systems, 61, 375–386.

Üner, M., Karaman, E. F., & Aydoǧmuş, Z. (2014). Solid lipid nanoparticles and
nanostructured lipid carriers of loratadine for topical application:
Physicochemical stability and drug penetration through rat skin. Tropical
Journal of Pharmaceutical Research, 13(5), 653–660.
https://doi.org/10.4314/tjpr.v13i5.1

Wissing, S. A., & Müller, R. H. (2003). Cosmetic applications for solid lipid
nanoparticles (SLN). International Journal of Pharmaceutics, 254(1), 65–68.
 26

Yukuyama, M. N., Ghisleni, D. D. M., Pinto, T. J. A., & Bou-Chacra, N. A.

(2016). Nanoemulsion: Process selection and application in cosmetics - A
review. International Journal of Cosmetic Science, 38(1), 13–24.