BIOEKIVALENSI

Dr. Agus Siswanto, MSi, Apt.

 POKOK BAHASAN
• Pentingnya bioekivalensi produk obat
• Kriteria untuk uji bioekivalensi
• Desain dan pelaksanaan studi bioekivalensi
 PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI
BIOEKIVALENSI (BE)
Dua produk obat yang keduanya mempunyai
ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif
farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar
yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang
sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal
efikasi maupun keamanan

BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004

ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005
• Ekivalensi farmasetik
– Dua produk obat mempunyai ekivalensi
farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif
yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk
sediaan yang sama
• Alternatif farmasetik
– Dua produk obat merupakan alternatif farmasetik
jika keduanya mengandung zat aktif yang sama
tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester,
dsb.) atau bentuk sediaan atau kekuatan
MENGAPA PERLU BIOEKIVALENSI ??

1. Bahan, formula dan proses produksi

2. Jaminan efficacy, quality dan safety
3. Pemenuhan standar global
 TUJUAN UJI BIOEKIVALENSI
Tujuan Umum
• menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk
obat yang beredar
Tujuan Khusus
• menjamin produk obat “copy yang akan
mendapat izin edar → bioekivalen dengan
produk obat inovatornya
• menentukan bioavailabilitas absolut relatif suatu
zat kimia baru, serta bioekivalensi zat tersebut
dalam formulasi
1. Bahan, Formula dan Proses Produksi

PERBEDAAN FAKTOR LAIN

Bahan baku
Individual penderita
Formula Rute pemakaian
Proses produksi Bentuk sediaan

PERBEDAAN
Jumlah obat terabsorpsi
Mula kerja obat
Intensitas
Lama kerja

PERBEDAAN PEMILIHAN
Efficacy PRODUK
Quality
Safety
YANG EKIVALEN
2. Jaminan efficacy, quality dan safety

Guideline
WHO, FDA, ASEAN,
EMEA, BPOM

GMP Efficacy
Uji
BABE
Produk
obat Pemasaran Safety
Registrasi

Uji
Pre Klinik Quality
3. Pemenuhan standar global
A. ASEAN Leader agreed on new mechanisms and measures
to strengthen the implementation of its existing economic
initiatives
- ASEAN Free Trade Area (AFTA)
- ASEAN Framework Agreement on Services (AFAS)

B. ASEAN reached a new milestone in economic integration

with signing of Framework Agreement for the integration
of priority sectors 2010
- Agro-based
- Air travel - Healthcare
- Automotive products - Rubber-based product
- e-ASEAN - Textile and apparel
- Electronic - Tourism
- Fisheries - Wood-based product
 ASSESMENT OF BIOAVAILABILITY

 Pengukuran BA → Hsl akhir pelepasan obat,

stabilitas, permeabilitas, metabolisme presistemik
 Profil konsentrasi obat-Waktu
→Bioavalabilitas
→parameter farmakokinetik
 Jenis bioavailabilitas: relatif dan absolut
A typical blood plasma concentration-time curve obtained following
the preoral administration of single dose of a drug in a tablet
 Kurva Konsentrasi plasma - Waktu
• Zero time
konsentrasi obat nol
tablet masuk lambung/intestin → hancur →
terlarut → diabsorpsi
• Fase absorpsi: absorpsi >> distribusi, eliminasi
• Fase eliminasi: konsentrasi obat dlm tubuh
dikontrol eliminasi (metabolisme/ekskresi)
 Parameter – parameter
1. Konsentrasi plasma minimum efektif
Konsentrasi min obat yg hrs mencapai plasma sblm
efek farmakologi/terapi tercapai
Faktor : jenis obat, individu, penyakit
2. Konsentrasi aman max
Konsentrasi obat dlm plasma dibwh tjdnya efek
samping atau efek toksik
3. Jendela terapetik
Jarak konsentrasi obat dlm plasma yg memberikn
efek terapi namun tdk menimbulkan efek toksik
Relationship between the plasma concebtration-time curve obtained
following a single extravascular dose of a drug and parameters
associated with the therapeutic or pharmacological response
 Parameter – parameter
4. Onset
Waktu yg dibthkn utk mencapai konsentrsi efektif min dlm
plasma
5. Durasi
Periode selama dimana obat berada diatas konsentrasi
minimum efektif
6. Cp mak
Konsentrasi maksimum yg dicapai oleh obat
7. Tmak
Waktu yg dibthkn utk mencapai konsentrasi maksimum
8. AUC
Jumlah total obat yg diabsorpsi dlm sirkulasi sistemik
 Penggunaan kurva dlm studi BA

Plasma concebtration-time curves for three different formulation of the same

drug administrated in equel sigle doses by the same extravascular route
 Penggunaan kurva dlm studi BA
3 formula beda (A, B, C) = obat, individu, rute sama

Berbeda kecepatan dan/atau jml obat yg diabsorpsi

A; diabsorpsi cepat, onset cepat, toksik

B; diabsorpsi < A, onset < A, durasi lebih lama, tdk
toksik
C; AUC <<, absorpsi <<
 Kurva kumulatif obat yg diekskresi urin (1)

• Pengukuran obat dan/atau metabolit dlm

plasma → bioavailabilitas
• BA (urin) → obat dan/atau metabolit dlm urin
menunjukkan fungsi kec & jml obat yg
diabsorpsi
• Valid jika:
1. Metabolit dieksresi scr ekstensif lwt urin
2. Kec ekskresi lwt urin proporsional dg
konsentrasi obat dlm darah
Kec ekskresi lwt urin proporsional
dg konsentrasi obat dlm darah ??

◼ Obat dan/atau metabolit diekskresi dg

transport aktif dlm distal kydney tubule
◼ Obat dan/atau metabolit bersifat asam lemah
atau basa lemah (kec ekskresi tgt pH urin)
◼ Kec ekskresi tgt kec aliran urin
 Kurva kumulatif obat yg diekskresi urin(2)
◼ Parameter: (1) jumlah kumulatif obat
dan/atau metabolit yg diekskresi; (2) kec
ekskresi
◼ Sampel urin dikumpulkn hingga semua obat
dan/atau metabolit diekskresi (kurva pararel)
◼ Gb 18.11
◼ X-Y “fase absorpsi”
◼ Slope kec absorpsi obat dlm darah
◼ Z wkt yg menunjukkan semua obat telah
dieliminasi
Cumulative urinary excretion curves corresponding to the plasma concentration-time
curves shown 18.10 for three different formulations of the same drug administered in
equel sigle doses by the same extravascular route
 Penggunaan kurva (urin) dlm studi BA

3 formula beda (A, B, C) = obat, individu, rute sama

Berbeda kecepatan dan/atau jml obat yg diabsorpsi

Kec mencapai urin A>B>C(slope)

Kec absorpsi A > B > C
Jml obat yg diabsorpsi A=B
C ; diabsorpsi plg lambat, jml yg diabsorpsi plg sdkt
JENIS BIOAVAILABILITAS
◼ KETERSEDIAAN HAYATI RELATIF
◼ KETERSEDIAAN HAYATI ABSOLUT
 Absolut bioavailability (1)
◼ Fraksi atau persentase dari dosis yg diberikan
yg mencapai sirkulasi sistemik
◼ Dibandingkan dg pemberian intravena (tdk
ada absorpsi)
◼ Absolut bioavailability = (AUCT)abs/ (AUCT)iv

◼ Jika beda dosis

Absolut bioavailability = { (AUCT)abs/Dabs}

{ (AUCT)iv/Div}
 Absolut bioavailability (2)
◼ Data urin
◼ Ditentukn dg membandingkn jml total obat yg
tdk berubah yg diekskresi lwt urin
◼ Absolut bioavailability = (Xu)abs /(Xu)iv
◼ Jika beda dosis
◼ Absolut bioavailability =
{(Xu)abs/Dabs}/{(Xu)iv/Div}
 Relative bioavailability
• Jika obat tdk dpt diberikan secara intravena
• Dibandingkn dg produk lain
1. produk standar
2. bentuk larutan (peroral)→ obat diabsorpsi dg baik
• Diberikan dlm dosis, rute, subjek yg sama
Relatif Bioavailability = (AUCT)test/(AUCT)st
• Jika beda dosis
Relatif Bioavailability = {(AUCT)abs/Dtest}
{(AUCT)st/Dst}
 Relative bioavailability(2)
◼ Data urin
◼ Relatif Bioavailability = (Xu)test/(Xu)st
◼ Asumsi: jml total obat tdk berubah yg
diekskresi lwt urin menggambarkan total obat
yg masuk sirkulasi sistemik
◼ Frelatif utk membandingkn bioavailability
produk krn pengaruh bentuk sediaan &
formulasi
 Bioequivalence
• Perbandingan bioavailability dari 2 produk yg
berbeda
• Bioequivalence → tdk berbeda kec & jml obat
yg diabsorpsi; diberikn dlm dosis & kondisi
percobaan yg sama
• Tdk berbeda : Cmax, Tmax, AUC
• Data urin berbeda 50% bioinequivalent
• Berbeda <50%? Tgt toksisitas, indeks
terapetik, jendela terapetik (gb 18.14 & gb
18.15)
 Semua produk wajib uji BABE?
KRITERIA UNTUK EKIVALENSI
A. Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi
in vivo
B. Produk obat yang cukup dilakukan uji
ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
C. Produk obat yang tidak memerlukan uji
ekivalensi
 A. UJI EKIVALENSI IN VIVO
1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik

a. Obat untuk kondisi serius (critical use drugs)

- Antituberkulosis - Antiangina
- Antiretroviral - Obat gagal jantung
- Antimalaria - Antiepilepsi
- Antibakteri - Antiasma
- Antihipertensi
 A. UJI EKIVALENSI INVIVO
1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik
b. Batas keamanan/indeks terapi sempit
- Digoksin
- antiaritmia - Fenitoin
- antikoagulan - Siklosporin
- Obat - obat sitostatika - Sulfonilurea
- Litium - Teofilin
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas
- Absorpsi bervariasi (risedronat, tetrasiklin)
- Eleminasi presistemik tinggi (felodipin, verapamil, nitrat organik)
- Farmakokinetika non linear (difenilhidantoin)
- Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan
a. Tidak stabil (nifedipin)
b. Kelarutan rendah (steroid)
c. Permeabilitas rendah
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi
bioekivalensi
 A. UJI EKIVALENSI IN VIVO
2. Produk non-oral dan non-parenteral yang didesain
untuk bekerja sistemik
- Transdermal (hormon)
- Supositoria (teofilin)
- Gel testosteron
- Permen karet nikotin

3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja

secara sistemik (diklofenak SR, nifedipin oros)

4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja secara sistemik,

yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan
studi invivo (INH + pirazinamid+rifampisin)
 A. UJI EKIVALENSI IN VIVO

5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik

(oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal) dan
dimaksudkan untuk bekerja lokal
B. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in
vitro (uji disolusi terbanding)
a. Produk obat yang tidak memerlukan uji in vivo
b. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi
oleh pabrik yang sama ditempat produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk
kadar zat aktif yang rendah (< 5%), rasio antara zat-zat
tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu
kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan
keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.
UDT tidak berlaku
Uji disolusi terbanding
(obat oral lepas cepat)
 Parameter uji disolusi terbanding

• Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu

sampling dari produk pembanding (R = reference)
• Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu
sampling dari produk uji (T = test)
Nilai f2 ≥50 (50-100) → kemiripan profil disolusi ke 2 produk
 waktu Jumlah terdisolusi (%)
(menit) Rt Tt (Rt-Tt)^2
Contoh soal TFM
5 13,71
NEVOX (A)
7,42 39,61
15 12,96 12,52 0,19
30 15,11 17,18 4,27
45 20,48 21,33 0,72
60 23,87 25,58 2,92
90 29,11 32,09 8,88
120 34,37 36,31 3,75
180 54,88 44,61 105,46
240 47,13 52,82 32,33
300 61,99 59,06 8,59
360 71,06 67,60 11,93
420 76,69 70,69 35,95
480 88,60 75,71 166,33
540 85,13 79,76 28,90
600 86,46 83,62 8,05
Σ(Rt-Tt)^2 457,88
14,62
1,16
f2 58,25
 Kriteria uji disolusi terbanding
• Tablet lepas cepat→tidak perlu perbandingan profil
disolusi
– > 85 % melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media
dengan metode uji yang dianjurkan
• Kapsul berisi butir-butir lepas lambat → f2≥5
– kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang
mengandung zat aktif
• Tablet lepas lambat→f2≥50
– bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda hanya dalam
jumlah butir yang mengandung zat aktif dan inaktif yang
persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai
10 mg persatuan doses) zat inaktifnya sama banyak, dan
mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama
C. Produk obat yang tidak memerlukan uji
ekivalensi

Produk copy untuk…

1. Penggunaan intravena
2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular,
subkutan)
3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau
larutan bukan suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas (aerosol untuk lokal / sistemik ???)
6. Larutan untuk tetes mata / telinga
 Uji ekivalensi in vivo
A. Farmakokinetika
1. Metode langsung
Kadar obat dalam darah

2. Metode tidak langsung

Kadar obat dalam urine

Pemilihan metoda bergantung pada :

- Tujuan studi
- Distribusi atau ekskresi obat / metabolitnya
- Metode analisis kadar obat
- Sifat aktif senyawa induk atau metabolitnya
B. Farmakodinamik
- Efek farmakodinamik maksimum (Emax)
- Waktu untuk efek farmakodinamik maks
- AUC ~ Emax vs t
- Onset waktu untuk efek farmakodinamik

C. Clinical Trial
- ~ keamanan dan kemanjuran sediaan
- Digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada
yang akurat
 METODE PENILAIAN BA/BE

Body Pharmacokinetic Clinical/PD

Dosage Form Measurement Measurement
Performance Production Feedback

Dosage Drug in Site of Therapeutic

Gut Wall Blood
Form Solution Activity Effect

Dose ln Dose
 PENILAIAN BIOEKIVALENSI
a. Rasio rata-rata geometrik (AUC)t/(AUC)r = 1
dengan 90% CI (confidence interval) = 80-125%.
Untuk obat dengan indeks terapi sempit 90-111%

b. Rasio rata-rata geometrik (Cmax)t/(Cmax)r = 1

dengan 90% Cl = 80-125%. Untuk obat tertentu 75-
133% atau 70-143%

c. 90% Cl dari perbedaan tmax harus terletak dalam

interval yang relevan secara klinik
 Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER.

Contoh
• Product A is bioequivalent
125%
to the reference drug; its
90% confidence interval of
Reference Range
Pharmacokinetic

Product A
Bioequivalent
Product B the AUC falls within 80% to
Not Bioequivalent
100%
125% of the reference drug
• Product B is not
Reference
80% Drug
bioequivalent to the
reference drug; its 90%
confidence interval of the
AUC falls outside of 80% to
125% of the reference drug
 RANCANGAN UJI BIOEKIVALENSI
Pedoman Cara Uji klinik yang Baik (CUKB)
• Desain
• Subyek
• Produk obat uji ( Test product)
• Metode bionalitik
• Parameter bioavailabilitas
Desain Penelitian
↓ variasi subjek
↓ subjek uji
a. Cross Over Design Washout period (5xt1/2)

Treatment 1 Treatment 2
Washout
Acak Periode
Treatment 2 Treatment 1

b. Paralel Design
Treatment 1
Digunakan :
Acak 1. T1/2 obat panjang
Treatment 2 2. Jumlah subyek >>
Pemberian dosis ganda

• obat dengan kadar plasma untuk kecepatan

eliminasi intra – subyek yg sangat bervariasi
– tidak memungkinkan untuk menunjukkan
bioekivalensi dengan studi dosis tunggal
• obat yang metode penetapan kadarnya dalam
plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur
kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis
tunggal
– sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan
kadar yang lebih sensitif, misal loratadin
Pemberian dosis ganda

• Obat dengan kinetik yang non-linear

– eliminasinya bergantung pada dosis atau
mengalami kejenuhan pada dosis terapi
– misal: difenilhidantoin, fluoksetin, paroksetin
• Obat dengan kinetik yang bergantung pada
waktu pemberian obat (kronofarmakologi)
– misal: kortikosteroid, siklosporin, teofilin
• Beberapa bentuk sediaan lepas lambat/
terkendali
Kadar dalam darah

Css max

Css min

      Waktu
Dosis (jam)
 SUBJEK UJI
• Kriteria seleksi
– Sehat, pria & wanita, 18-55 tahun, BB normal,
tidak punya riwayat khusus terkait obat
• Jumlah subjek
– Minimal 12 orang, umumnya 12-24 subjek
• Standarisasi kondisi uji
– Lama puasa (10 jam), diet makanan & minuman
selama uji, posisi tubuh & aktifitas fisik
 JUMLAH SUBYEK
CV Intra subyek (%) Jumlah Subyek
15.0 12
17.5 16
20.0 20
22.5 24
25.0 28
27.5 32
30.0 40
Rancangan Uji : cross over design
 Produk obat pembanding
(referensi product)
• Produk obat inovator
• Produk obat inovator dari primary market (negara
dimana produsennya menganggap bahwa efikasi,
keamanan dan kualitas produknya
terdokumentasi paling baik)
• Produk market leader yang telah diberi izin
pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian
efikasi, keamanan dan mutu

Produk obat pembanding yang akan digunakan

harus disetujui oleh Badan POM
 Produk obat uji (1)
• Dibuat sesuai dengan CPOB
• Produk uji (untuk tujuan registrasi) harus identik
dengan produk obat yang akan dipasarkan
– komposisi dan sifat-sifatnya (termasuk stabilitas),
cara produksinya
• Diambil dari batch skala industri
– Jika ini tidak mungkin, batch produksi berskala kecil
atau pilot batch dapat digunakan asalkan tidak lebih
kecil dari 10 % batch skala industri atau 100.000 unit
(pilih yang besar), kecuali jika ada alasan khusus
 Produk obat uji (2)
• Sampel dari semua produk yang diteliti dalam
studi(dalam jumlah yang cukup) disimpan
selama
– 2 tahun setelah selesainya studi atau 1 tahun lebih
lama dari masa pakai (shelf-life) produk atau sampai
keluarnya izin edar (masa yang lebih lama)
– agar dapat dilakukan pemeriksaan ulang jika diminta
oleh Badan POM
CONTOH UJI BIOEKIVALENSI
Contoh
 The aim of the study
• to evaluate the bioavailability of the test
amlodipine tablet produced by PT Guardian
Pharmatama (Lopiten®) and the reference
amlodipine tablet (Norvask®) administered as
10 mg single oral dose.
 Study Design
• Design of this study were randomized, single-
blind (investigator blind), cross-over study,
and 2-sequence with twoweek washout period
• In this cross-over study, each subject is given the
test drug (T) and the reference drug (R), in the
different sequence (TR or RT)
• The test preparation was Lopiten® (10 mg
amlodipine tablets, batch number T061109,
manufacturer: PT Guardian Pharmatama, Jakarta,
Indonesia). The reference formulation (Norvask®)
was purchased from a local pharmacy
 Subject
Twelve healthy adult male and female
volunteers
Kriteria inklusi
• Kriteria ekslusi
The criteria for bioequivalence are that the 90% Cls of
the geometric mean ratios 0.80 – 1.25 for the AUC
and 0.75 –1.33 for the Cmax
 Conclusion
• Based on the results shown above, that the
90% confidence interval of the test/reference
AUC-ratios were within the acceptance range
for bioequivalence, it was concluded that the
amlodipine besylate tablet equivalent to 10
mg amlodipine tablet (Lopiten®) produced by
PT Guardian Pharmatama was
bioequivalent to that produced by the
innovator (Norvask®)
terimakasih